專利名稱：睡眠中呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒和打鼾的治療以及藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用一種用于減少或抑制受試者的鼻腔的金黃色葡萄球菌的定殖的藥劑用于預(yù)防或治療受試者體內(nèi)的睡眠相關(guān)性病癥的一種方法。
背景技術(shù)：
打鼾源于口咽軟組織的振動(dòng)并且在普通人群中是一種普遍的現(xiàn)象，其中一些報(bào)告提出至少20%的人打鼾。它最常見(jiàn)于中年男性，盡管更年期后的女性變得更傾向于打鼾。 打鼾還與不利的健康結(jié)果相關(guān)聯(lián)，包括疲勞以及高血壓、以及缺血性心臟病以及腦缺血這樣更嚴(yán)重的病癥。深入打鼾的研究表明它通常具有一種以上的原因并且已經(jīng)鑒定了多種風(fēng)險(xiǎn)因子， 包括吸煙、酒精、肥胖、多種生理學(xué)原因(例如，鼻中隔彎曲以及內(nèi)部鼻結(jié)構(gòu)的其他異常、慢性鼻充血、喉組織的充血、適合度以適能(fitness)及肌肉張力的缺乏、扁桃體和/或腺樣體的肥大、以及舌腫大)。藥物治療(例如，苯并二氮雜卓類(lèi)(benzodaz印ines)以及鎮(zhèn)靜劑類(lèi))還可能導(dǎo)致肌肉松弛，由此增加了打鼾的風(fēng)險(xiǎn)和/或傾向?？梢詫⒋蝼殖啥鄠€(gè)種類(lèi)， 范圍從輕度打鼾到重度打鼾，包括呼吸不足(在此期間人的呼吸可能變得異常地慢和淺) 以及窒息事件(在此期間呼吸停止)。這些情況中的后者是阻塞性睡眠呼吸暫停(OSP)的特征，涉及完全的氣路封閉氣道閉合。已經(jīng)報(bào)道夜間慢性鼻充血是習(xí)慣性打鼾(包括無(wú)frank睡眠呼吸暫停的打鼾)的一種風(fēng)險(xiǎn)因子(Young et al，2001)。發(fā)現(xiàn)了由于過(guò)敏反應(yīng)造成的充血并不是比其他原因 (例如，中隔彎曲)更強(qiáng)的打鼾的預(yù)測(cè)子?？梢垣@得多種用于打鼾的治療，范圍從使用減充血藥和粘鼻貼(這些粘鼻貼被粘性地固定到鼻梁以及鼻尖上從而開(kāi)放鼻道)至連接到氣泵上的面罩(這些氣泵起作用從而施加連續(xù)正氣壓以維持呼吸通道開(kāi)放)。然而，使用這些介入物(例如粘性鼻貼)可能是不舒服的并且可以引起皮膚過(guò)敏和刺激，而用于施加連續(xù)正氣壓以緩解打鼾的裝置是不方便的并且可能是笨重的并且費(fèi)用昂貴的。用于這類(lèi)設(shè)備中的氣泵還可能是相對(duì)噪音大的因此干擾在該泵的聽(tīng)覺(jué)范圍內(nèi)的睡眠伙伴以及其他人的睡眠。已經(jīng)報(bào)道攝入包含乳桿菌GG、嗜熱鏈球菌、嗜酸乳桿菌以及雙岐桿菌的益生菌乳飲料減少了潛在致病菌(PPB)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及溶血鏈球菌的鼻部定殖(GlUck and Gebbers, 2003) 0已經(jīng)表明多種抗菌方案對(duì)于以下各項(xiàng)的感染控制是潛在重要的在重癥監(jiān)護(hù)病房(或具有免疫受損)對(duì)于頭部、鼻竇、或肺的大手術(shù)或損傷后攜帶 PPB的患者，以及還可能地對(duì)于糖尿病患者以及接受血液透析的人員，并且開(kāi)展了這項(xiàng)研究以測(cè)試攝入益生菌對(duì)鼻子的菌群的可能的作用。發(fā)明概述金黃色葡萄球菌是一種通常發(fā)現(xiàn)于皮膚上和鼻腔中(例如，鼻孔)的細(xì)菌病原體， 并且可以引起成膿性感染，例如在皮膚中的丘疹、麥粒腫、癤、膿皰瘡以及膿腫連同在血液和關(guān)節(jié)中的嚴(yán)重感染，包括腦膜炎、肺炎、心內(nèi)膜炎(心臟瓣膜的感染)以及膿毒性靜脈炎 (如果它通過(guò)切口、擦傷或創(chuàng)傷進(jìn)入身體)。對(duì)于金黃色葡萄球菌的局部宿主應(yīng)答可以涉及組織的炎癥。幾種耐抗生素的金黃色葡萄球菌菌株(例如，耐甲氧西林)是已知的并且在醫(yī)院中引起重要感染問(wèn)題，其中病原體可以通過(guò)導(dǎo)管或例如在透析或外科手術(shù)期間進(jìn)入身體。在較寬的群落中，多種金黃色葡萄球菌菌株對(duì)于一定范圍的通常使用的抗生素經(jīng)常是敏感的。然而，患者、醫(yī)院工作者、以及普通公眾可以被病原體定殖并且起到病原體的傳輸貯主的作用。已經(jīng)表明的是，每10個(gè)人中高達(dá)2個(gè)人可以被病原體定殖。本發(fā)明源于以下認(rèn)識(shí)，即金黃色葡萄球菌感染或定殖鼻腔可以對(duì)睡眠期間的呼吸造成影響并且與打鼾相關(guān)聯(lián)。雖然，打鼾具有有害的影響，例如患者的疲勞或困倦，不是所有的發(fā)作性上氣道阻力都引起打鼾(打鼾本質(zhì)上可以是多因素的)，但是盡管如此，可以導(dǎo)致從睡眠中短暫覺(jué)醒。這個(gè)現(xiàn)象被稱為“呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒”，它可以導(dǎo)致更嚴(yán)重的睡眠障礙和/或睡眠相關(guān)呼吸障礙，并且還可以引起疲勞和困倦。廣義地講，本發(fā)明涉及施用一種用于減少或抑制受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖的藥劑，從而緩解睡眠期間呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒和/或改善受試者的睡眠質(zhì)量。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種用于預(yù)防或治療受試者的睡眠期間呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒的方法，該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的用于減少或抑制該受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖的藥劑。這些呼吸相關(guān)睡眠覺(jué)醒可能或可能不與打鼾相關(guān)聯(lián)。盡管如此，本發(fā)明的實(shí)施方案對(duì)于預(yù)防或治療打鼾具有具體的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種用于預(yù)防或治療受試者打鼾的方法，該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的用于減少或抑制受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖的藥劑。典型地，該藥劑將抑制金黃色葡萄球菌感染或定殖鼻道的鼻孔。該藥劑可以是能夠直接或間接減少鼻道中金黃色葡萄球菌感染或定殖或?qū)е缕湟种频娜魏我环N治療劑，例如選自下組，該組由抗生素和免疫刺激劑組成。術(shù)語(yǔ)“免疫刺激劑”是指一種藥劑，該藥劑在受試者體內(nèi)激發(fā)了一種抗金黃色葡萄球菌的特異性或非特異性免疫應(yīng)答并且包括益生菌。該益生菌可以是用于激發(fā)抗金黃色葡萄球菌的免疫系統(tǒng)的全(有生存能力的/活的或滅活的)細(xì)胞或其一部分。典型地，該益生菌在受試者體內(nèi)將激發(fā)受試者的普通免疫系統(tǒng)并且激發(fā)Thl免疫應(yīng)答和/或抑制Th2免疫應(yīng)答。此外，在至少一些實(shí)施方案中，該免疫刺激劑可以是一種金黃色葡萄球菌抗原制劑，用于產(chǎn)生抗鼻腔被病原體感染或定殖的特異性免疫應(yīng)答。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種用于提高受試者的睡眠質(zhì)量的方法，該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的藥劑來(lái)減少或抑制該受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了使用一種用于減少或抑制受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖的藥劑來(lái)預(yù)防或治療該受試者在睡眠過(guò)程的呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種用于減少或抑制受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖的藥劑來(lái)改善受試者的睡眠質(zhì)量的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種用于減少或抑制受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖的藥劑來(lái)預(yù)防或治療受試者打鼾的用途。該受試者可以是用于打鼾的任何哺乳動(dòng)物模型或一個(gè)人。典型地，該受試者將是一個(gè)人。在本說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物都通過(guò)引用結(jié)合在此。已經(jīng)被包括在本說(shuō)明書(shū)中的文件、法案、材料、裝置、物品等的任何討論僅僅是用于提供用于本發(fā)明的背景的目的。當(dāng)本申請(qǐng)?jiān)趦?yōu)先權(quán)日期之前存在于澳大利亞或其他管轄區(qū)域時(shí)，不應(yīng)該被認(rèn)為是承認(rèn)這些事物的任何一個(gè)或全體形成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通常識(shí)。從隨后的其實(shí)施方案的詳細(xì)描述與附圖一起，本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)將變得更清林疋。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示了在將單劑量的莫匹羅星軟膏施用于受試者的鼻孔區(qū)域之后，在金黃色葡萄球菌的男性慢性攜帶者中關(guān)于打鼾和睡眠障礙相關(guān)因子的變化。對(duì)每個(gè)記錄的參數(shù)存在一個(gè)初始顯著效應(yīng)，該效應(yīng)持續(xù)約3天。然后癥狀開(kāi)始返回但是在2個(gè)星期之后沒(méi)有返回到基線水平；以及圖2顯示了在每日用益生菌(嗜酸乳桿菌/動(dòng)物雙歧桿菌)進(jìn)行治療期間該金黃色葡萄球菌(與打鼾相關(guān)并且與睡眠障礙因子相關(guān)聯(lián))的男性慢性攜帶者在鼻阻塞方面的變化。對(duì)于每個(gè)記錄的參數(shù)存在一個(gè)初始顯著效應(yīng)，該效應(yīng)持續(xù)約3天，并且然后在治療期間穩(wěn)定下來(lái)。在第8天的峰值是與該受試者所報(bào)告的特別緊張情況相關(guān)聯(lián)的。本發(fā)明的實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明擴(kuò)展至抗生素以及免疫刺激劑(例如，益生菌以及金黃色葡萄球菌抗原制劑)減少或抑制金黃色葡萄球菌的鼻道定殖用于預(yù)防或治療打鼾的用途?？梢詫⒁粋€(gè)范圍的抗生素的任何一種用于本發(fā)明所實(shí)施的方法中。目前許多金黃色葡萄球菌菌株是耐青霉素的，主要是因?yàn)樵摷?xì)菌生產(chǎn)了內(nèi)酰胺酶，該酶降解了青霉素，破壞了其抗菌活性。雖然仍然可以使用青霉素來(lái)治療對(duì)其有反應(yīng)的金黃色葡萄球菌菌株，通?？梢允褂闷渌目股?，包括但不限于甲氧西林、氟氯西林、莫匹羅星(例如， Bactroban 鼻用)、紅霉素、環(huán)丙沙星(例如，Ciproxin )、萬(wàn)古霉素以及替考拉寧(例如， Targocid )。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株被稱為MRSA。仍然可以用莫匹羅星或例如萬(wàn)古霉素或替考拉寧來(lái)對(duì)付MRSA?？梢詫⑦x擇的抗生素口服、靜脈內(nèi)施用，或施用到鼻腔粘膜上。在至少一些實(shí)施方案中，將在局部可接受的載體(例如，像乳膏或軟膏)中的抗生素局部地涂敷于受試者的鼻孔。局部涂敷抗生素是優(yōu)選的，因?yàn)殚L(zhǎng)期口服使用抗生素可以對(duì)腸道菌群造成影響并且具有不想要的副作用(包括腹瀉)。術(shù)語(yǔ)“益生菌”包括細(xì)菌和酵母，以及它們的多個(gè)部分(例如，該益生菌的一個(gè)或多個(gè)部分或特異性細(xì)胞表面組分)，這些部分起作用從而減少或抑制鼻孔被金黃色葡萄球菌感染或定殖。益生菌可以是滅活的或有生存能力的(活的)全細(xì)胞。典型地，益生菌是有生存能力的全細(xì)胞。具體地說(shuō)，適合的細(xì)菌益生菌包括乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、短桿菌屬、丙酸桿菌屬以及分枝桿菌屬的菌株。可以用于本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中的酵母益生菌包括酵母菌屬 (例如布拉酵母菌)的菌株。細(xì)菌益生菌的實(shí)例包括嗜酸乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、干酪乳桿菌、 植物乳桿菌以反鼠李糖乳桿菌、母牛分支桿菌、短雙歧桿菌、詹氏丙酸桿菌?？梢詫⒁嫔鳛槭澄?該食物可以是發(fā)酵的或未發(fā)酵的食物)或作為益生菌補(bǔ)充制劑(例如濃縮的益生菌飲料或以膠囊的形式或以片劑的形式)而采用。膠囊形式的益生菌是可以廣泛地商購(gòu)的并且特別適合用于在此所說(shuō)明的方法中。同樣地，可以口服攝取包含滅活的全益生菌細(xì)胞(例如，熱滅活的)或其部分的片劑可以將報(bào)有腸溶衣的膠囊和片劑用于使該益生菌通過(guò)胃的酸性環(huán)境并且在小腸中進(jìn)行釋放。膠囊或片劑還可以包含益生元以及益生菌。例如， 益生元可以選自下組碳水化合物、單糖以及低聚糖，盡管不排除非碳水化合物益生元。可以使用的益生元單糖和低聚糖的實(shí)例包括低聚果糖(FOS)、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖、低聚半乳糖(GOS)以及單糖塔格糖。<0}口服施用的益生菌可以被在小腸中的稱為派伊爾集合淋巴結(jié)的淋巴結(jié)所吸收，在小腸中將這些益生菌進(jìn)行處理并且將益生菌抗原提呈(例如，由樹(shù)突細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞) 給免疫效應(yīng)細(xì)胞。這些效應(yīng)細(xì)胞通過(guò)輸出淋巴遷移到遠(yuǎn)距離的粘膜位點(diǎn)，這些粘膜位點(diǎn)包括呼吸器官和鼻腔的粘膜表面，在這些粘膜表面上它們可以產(chǎn)生非特異性細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，提供了抗金黃色葡萄球菌感染或定殖的粘膜保護(hù)。因此，通過(guò)口服途徑來(lái)施用一種或多種益生菌可以在遠(yuǎn)距離的粘膜表面處激發(fā)一種免疫應(yīng)答，這個(gè)系統(tǒng)被稱為“共同粘膜系統(tǒng)”(參見(jiàn)例如國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/AU0I/00726)。效應(yīng)T淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)適應(yīng)性免疫的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答并且可以被大概地分類(lèi)成三組，即細(xì)胞毒性T細(xì)胞、Thl細(xì)胞以及Th2 T-細(xì)胞。Thl細(xì)胞激發(fā)吞噬細(xì)胞(例如嗜中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞)的抗菌機(jī)制，并且釋放出多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子將吞噬細(xì)胞吸引到感染/定殖的位點(diǎn)上。Th2細(xì)胞在激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗細(xì)菌以及其他抗原的抗體方面起一定作用。本發(fā)明的方法中所使用的一種或多種益生菌或它們的一種或多種元件可以典型地產(chǎn)生一種Thl免疫應(yīng)答和/或下調(diào)/抑制Th2應(yīng)答。類(lèi)似地，典型地也將選擇加入到免疫刺激劑中的任何一種或多種佐劑來(lái)產(chǎn)生一種Thl免疫應(yīng)答。典型地由Thl細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子包括Y-干擾素(Y-IFN)、IL_12以及TNF-β。 Y-IFN是主要的吞噬細(xì)胞激活細(xì)胞因子。TNF-β是對(duì)于一些細(xì)胞直接地具有細(xì)胞毒性的。 相比之下，Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TGF-β以及其他細(xì)胞因子。雖然，Thl 和Th2細(xì)胞兩者都分泌IL-3、GM-CSF以及例如TNF-α，每種類(lèi)型的細(xì)胞的總體細(xì)胞因子譜是不同的。因此，通過(guò)細(xì)胞因子或結(jié)合以Thl免疫應(yīng)答為特征的細(xì)胞因子(例如γ-IFN和 /或IL-U)的上調(diào)分泌可以檢測(cè)出Thl應(yīng)答。類(lèi)似地，可以通過(guò)細(xì)胞因子或結(jié)合以Th2應(yīng)答為特征的的細(xì)胞因子(例如IL-4或IL-10)的上調(diào)表達(dá)來(lái)表征Th2免疫應(yīng)答。可以用于本發(fā)明所實(shí)施的方法中的免疫刺激劑包括金黃色葡萄球菌抗原(例如， 減毒的、全滅活或顆粒性抗原)的制劑，該金黃色葡萄球菌抗原可以產(chǎn)生抗該病原體的特異性和/或系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。雖然所希望的是對(duì)于金黃色葡萄球菌免疫應(yīng)答是特異性的， 這不是必要的，并且也可以使用來(lái)自其他細(xì)菌或來(lái)源的抗原，這些來(lái)自其他細(xì)菌或來(lái)源的抗原產(chǎn)生非特異性免疫應(yīng)答，該非特異性免疫應(yīng)答減少或抑制了金黃色葡萄球菌感染或定殖鼻腔。免疫刺激劑可以包括一種佐劑，例如該佐劑可以選自例如，霍亂毒素B亞基以及常規(guī)已知的礬佐劑。特別適合的免疫刺激劑包括金黃色葡萄球菌凝集因子B(ClfB)，已經(jīng)顯示在鼠模型中該因子減少了金黃色葡萄球菌的鼻定殖(Schaffer et al.，2006)。在這項(xiàng)研究中，缺乏凝集因子A(ClfA)、膠原結(jié)合蛋白、纖連蛋白結(jié)合蛋白A和B、 多糖細(xì)胞內(nèi)粘附、或附屬基因調(diào)節(jié)子的金黃色葡萄球菌突變體與該病原體的野生型菌株一樣發(fā)生定殖。然而，ClfB或分選酶A的缺陷型突變體顯示了定殖的減少。此外，與用抗ClfB的單克隆抗體(MAb)進(jìn)行被動(dòng)免疫的小鼠相同，據(jù)發(fā)現(xiàn)用由ClfB的結(jié)構(gòu)域A組成的重組疫苗進(jìn)行全身或鼻內(nèi)免疫的小鼠展示出金黃色葡萄球菌鼻定殖的減少。當(dāng)處于莢膜不存在的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)，ClfB被大量地表達(dá)，但是當(dāng)處于莢膜存在的靜止期時(shí)，ClfB沒(méi)有被大量地表達(dá)。因此，當(dāng)處于表達(dá)ClfB的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)，可以收獲表達(dá)ClfB的金黃色葡萄球菌，該 ClfB用作如在此所說(shuō)明的抗原。已知小鼠的鼻子包含等效于人體內(nèi)的派伊爾集合淋巴結(jié)的高密度免疫結(jié)。這樣的結(jié)也發(fā)現(xiàn)于人類(lèi)的鼻道中，并且如上所述鼻內(nèi)(例如，通過(guò)噴霧)或口服施用金黃色葡萄球菌抗原提供了用于激發(fā)抗該病原體的免疫應(yīng)答的機(jī)制。還可以在本發(fā)明實(shí)施的多種方法中采用益生菌和金黃色葡萄球菌的細(xì)胞部分。該部分可以通過(guò)以下步驟來(lái)制備使滅活的或有生存能力的一個(gè)或多個(gè)微生物破裂，并且將得到的產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾從而獲得在離散尺寸范圍內(nèi)的細(xì)胞物質(zhì)?？梢允褂脤?shí)現(xiàn)適當(dāng)水平的細(xì)胞破裂的任何適合的方法，包括使用適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┮约皵嚢鑱?lái)溶解細(xì)胞?？傮w上，該一個(gè)或多個(gè)微生物將經(jīng)受超聲處理。不受理論的限制，益生菌細(xì)胞碎片可以包括一種或多種天然佐劑，該佐劑幫助激發(fā)抗金黃色葡萄球菌的粘膜免疫應(yīng)答。例如，該一種或多種天然佐劑可以包括脂多糖以及CpG寡聚脫氧核苷酸?？梢詫⒊暡襟E重復(fù)多次以獲得所希望程度的微生物的破裂并且釋放或產(chǎn)生適當(dāng)大小的可溶性抗原/細(xì)胞物質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)使用每次不同數(shù)量的循環(huán)將該過(guò)程重復(fù)多次來(lái)確定循環(huán)的數(shù)量以及每個(gè)循環(huán)的長(zhǎng)度?？商娲?，或并且，微生物的超聲處理的時(shí)間長(zhǎng)度是可以改變的。然后對(duì)所收集的部分就產(chǎn)生抗金黃色葡萄球菌的免疫應(yīng)答的能力進(jìn)行測(cè)試。如在此所說(shuō)明的免疫刺激劑可以包括足夠的抗原，這樣使得可以將有效劑量遞送到受試者體內(nèi)用于產(chǎn)生免疫應(yīng)答(考慮了可以使用免疫領(lǐng)域中所普遍接受的原理確定推薦的遞送模式以及加入的一種或多種佐劑(如果有的話))。典型地，包含金黃色葡萄球菌抗原的免疫刺激劑的劑量可以典型地在約IO9至約IO12個(gè)有生存能力的或滅活的細(xì)菌的范圍內(nèi)，并且更通常地在從約101°至約IO11個(gè)有生存能力的或滅活的細(xì)菌的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^(guò)在隨后用金黃色葡萄球菌鼻內(nèi)感染各組中的動(dòng)物之前將不同的劑量施用于不同組的試驗(yàn)動(dòng)物，并且確定為了實(shí)現(xiàn)令人滿意的病原體清除或感染/定殖的抑制所要求的劑量水平來(lái)確定抗原的最佳劑量。此外，可以根據(jù)適合用于產(chǎn)生抗金黃色葡萄球菌感染或定殖鼻腔的有效免疫應(yīng)答的任何方案來(lái)施用免疫刺激劑。例如，可以施用一個(gè)單一劑量的免疫刺激劑。也可以按數(shù)星期或數(shù)月的間隔施用一個(gè)或多個(gè)“加強(qiáng)”劑量。如普通從業(yè)者應(yīng)所理解的，可以使用任何適合的配制品、制劑、遞送形式、和/或適合用于遞送、消費(fèi)或施用用于減少或抑制金黃色葡萄球菌在鼻腔中的感染或定殖的藥劑的組合物。例如，如上所述，益生菌可以采用濃縮的膠囊形式或片劑的形式。典型地，受試者將在每日基礎(chǔ)上口服攝取范圍從約hio9至3x10"個(gè)細(xì)胞的全活性益生菌持續(xù)約1天至2個(gè)星期，從而激發(fā)抗金黃色葡萄球菌的非特異性粘膜免疫應(yīng)答。然后，可以將IxlO9至 IxlO11個(gè)益生菌細(xì)胞的隨后每日維持劑量施用于該受試者?？商娲?，益生菌還可以作為發(fā)酵的或未發(fā)酵的食物來(lái)進(jìn)行消費(fèi)，該經(jīng)過(guò)足夠長(zhǎng)的期間(例如，數(shù)星期)被消費(fèi)的食物用于產(chǎn)生非特異性粘膜免疫應(yīng)答，從而減少或抑制金黃色葡萄球菌在鼻腔中的感染或定殖。 發(fā)酵的益生菌食物包含活的益生菌微生物，這些微生物已經(jīng)在食物中生長(zhǎng)并且產(chǎn)生了一種發(fā)酵的產(chǎn)物。非發(fā)酵的益生菌食物包含益生菌微生物或已經(jīng)被加入到該食物中的它們的組分。發(fā)酵的益生菌食物包括益生菌的乳制品，例如酸奶，包括飲用酸奶以及發(fā)酵奶。本發(fā)明還擴(kuò)展至兩種或更多種益生菌生物的混合培養(yǎng)物的使用，并且包括乳桿菌屬與雙歧桿菌屬、短桿菌屬、和/或丙酸桿菌屬菌株的一種或多種的培養(yǎng)物。如在此所說(shuō)明的益生菌以及免疫刺激劑制品還可以包含一種或多種防結(jié)塊劑以及適合用于推薦的施用模式的防腐劑(例如，硫柳汞)、穩(wěn)定劑(例如氨基酸和/或糖部分)、甜味劑(例如，蔗糖、乳糖或糖精)、表面活性劑、PH緩沖劑以及pH調(diào)節(jié)劑(例如，磷酸二氫鈉和/或磷酸氫二鈉)、一種藥學(xué)上可接受的載體(例如，生理鹽水)、溶劑、以及分散劑。在藥物制劑中這些成分以及介質(zhì)的用途是本領(lǐng)域熟知的。除了在任何常規(guī)的介質(zhì)或藥劑與一種或多種金黃色葡萄球菌分離物或抗原、或推薦的施用方式不相容的情況下， 它們的使用被特定地包括在內(nèi)。本發(fā)明中有用的配制品以及適合的藥學(xué)上(包括局部地) 可接受的載體可以在本領(lǐng)域從業(yè)者熟知的手冊(cè)以及文件中找到(例如“Remington =The Science and Practice of Pharmacy (Mack Publishing Co.，1995) ”)，其內(nèi)容通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。下面通過(guò)多個(gè)非限制性實(shí)例的方式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。為了治療個(gè)體的目的， 使用了活的益生菌細(xì)菌(除非另外指明)。
實(shí)施例實(shí)例1 抗生素軟膏對(duì)打鼾以及睡眠質(zhì)量的影響進(jìn)行了一項(xiàng)研究來(lái)對(duì)莫匹羅星軟膏對(duì)具有打鼾以及睡眠障礙史的男性受試者的打鼾以及睡眠模式的影響進(jìn)行評(píng)估。在該項(xiàng)研究開(kāi)始之前該受試者已經(jīng)被鑒定為具有鼻孔的金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)的慢性定殖。在這項(xiàng)研究的開(kāi)始的晚間的就寢時(shí)間，將莫匹羅星軟膏(Bactroban ， GlaxoSmithKline)應(yīng)用到該受試者的每個(gè)鼻孔的基底上以及正好在其鼻孔的內(nèi)部。該晚該受試者的睡眠伙伴(妻子，年齡46歲)不愿意不使用耳塞。在隨后16天的期間內(nèi)對(duì)后續(xù)觀察進(jìn)行記錄，并且對(duì)該受試者的鼻阻塞和打鼾的程度以及他和他的妻子的早晨的精神飽滿度進(jìn)行評(píng)估。在該16天觀察期期間沒(méi)有將莫匹羅星軟膏施用于該受試者。1.受試者的人口統(tǒng)計(jì)詳細(xì)內(nèi)容包括病史在內(nèi)的受試者的詳細(xì)情況示于以下表1-3中。表1 受試者的個(gè)人詳細(xì)資料
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療受試者的睡眠期間呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒的方法，該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的藥劑來(lái)減少或抑制該受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒是與打鼾相關(guān)聯(lián)的。
3.一種用于預(yù)防或治療受試者打鼾的方法，該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的藥劑來(lái)減少或抑制該受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中該藥劑抑制金黃色葡萄球菌感染或定殖鼻道的鼻孔。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的方法，其中該藥劑是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成抗生素以及免疫刺激劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中該藥劑是一種抗生素。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，包括將一種免疫刺激劑施用于該受試者。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中該免疫刺激劑激發(fā)了一種抗金黃色葡萄球菌的特異性免疫應(yīng)答。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中該免疫刺激劑包括用于激發(fā)該免疫應(yīng)答的金黃色葡萄球菌抗原。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中該免疫刺激劑激發(fā)了一種抗金黃色葡萄球菌的非特異性粘膜免疫應(yīng)答。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中該免疫刺激劑是一種益生菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中該益生菌由選自下組的細(xì)菌的一個(gè)或多個(gè)菌株組成，該組由以下各項(xiàng)組成乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、短桿菌屬、丙酸桿菌屬、分枝桿菌屬、以及前述的免疫活性部分或佐劑部分的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中該益生菌是由有生存能力的全細(xì)胞或滅活的細(xì)胞組成的。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中該益生菌在該受試者體內(nèi)激發(fā)了一種Thl 免疫應(yīng)答和/或抑制了一種Th2免疫應(yīng)答。
15.一種用于提高受試者的睡眠質(zhì)量的方法，該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的藥劑來(lái)減少或抑制該受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)所述的方法，其中該受試者是一個(gè)人。
全文摘要
在此提供了一種用于預(yù)防或治療在受試者的睡眠期間呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒的方法。該方法包括向該受試者施用一個(gè)有效量的藥劑來(lái)減少或抑制該受試者的鼻腔被金黃色葡萄球菌感染或定殖。典型地，該呼吸努力相關(guān)覺(jué)醒是與打鼾相關(guān)聯(lián)的。該藥劑可以選自下組，該組是由以下各項(xiàng)組成的抗生素、免疫刺激劑、益生菌、以及前述的混合物。在此還提供了一種用于預(yù)防或治療打鼾的方法，該方法包括將該藥劑施用于該受試者。
文檔編號(hào)A61K39/04GK102281894SQ200980154438
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日
發(fā)明者菲利普.科曼斯 申請(qǐng)人:菲利普.科曼斯