專利名稱：口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服制劑。
背景技術(shù)：
作為含有藥物經(jīng)由口部服用的口服制劑，有例如固體形狀的固態(tài)制劑、果凍狀 (凝膠狀)的半固態(tài)制劑等。固態(tài)制劑(例如片劑、膠囊劑等)一般難以以其原狀服用，通常必須與大量的水一起服用。特別是對(duì)于老人或者幼兒來(lái)說(shuō)，服用固態(tài)制劑經(jīng)常是很困難的。而且會(huì)有誤使固態(tài)制劑堵塞氣管或者附著在食道上的危險(xiǎn)性。另外，由于半固態(tài)制劑是果凍狀，所以很容易咽下。因此即使是老人或者幼兒也可以容易地服用半固態(tài)的制劑。但是，由于半固態(tài)制劑含有大量的水分，所以在半固態(tài)制劑中所含的藥物具有容易分解和變質(zhì)的缺點(diǎn)。此外，在制造和保存半固態(tài)制劑時(shí)，由于有必要防止其被雜菌侵入，所以對(duì)其處置就十分繁雜。因此這樣的缺點(diǎn)妨礙了半固態(tài)制劑在市場(chǎng)上普及。因此，近年來(lái)一直在研發(fā)薄片狀(薄膜狀)的薄膜制劑(例如專利文獻(xiàn)1)。薄膜制劑在口腔內(nèi)會(huì)溶解于唾液或者吸水而成為凝膠狀，所以薄膜制劑比較容易咽下。而在薄膜制劑中無(wú)須含有水分，所以在制造和保存薄膜制劑時(shí)，對(duì)其的處置是很容易的。但是，因?yàn)楸∧ぶ苿┏时容^薄的薄片狀，在薄膜制劑中所含的藥物容易被唾液等體液帶出。因此，在使用這種薄膜制劑的情況下，在體內(nèi)的靶器官(例如腸、胃)中釋放藥物，使藥物在這些器官中被吸收就存在困難。而在薄膜制劑中所含的藥物隨唾液而流到口腔中的情況下，由于藥物本身所具有的味道(例如苦味、澀味)、由藥物造成口腔的感覺(jué)(麻木感)、藥物的氣味等有時(shí)會(huì)而使服用者感到不快。因此，會(huì)有難以遵守服藥規(guī)則的問(wèn)題。而在希望由腸道吸收可被胃酸分解的藥物的情況下，為了防止這樣的藥物被胃酸分解而不能發(fā)揮藥效，而采取將這樣的藥物制成片劑之后，用腸溶性材料涂布成為腸溶劑， 或者將這樣藥物的顆粒劑裝在腸溶膠囊中等手段。但是，這樣的腸溶劑等在沒(méi)有水時(shí)也難以咽下。專利文獻(xiàn)1 特開(kāi)平11-116469號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的是提供容易吞咽，而且能夠在體內(nèi)的靶子部位(特別是在腸內(nèi))釋放出藥物的口服制劑。用于解決該課題的手段通過(guò)如下(1) (12)的本發(fā)明而實(shí)現(xiàn)了此目的。(1) 口服制劑，其特征在于該制劑具有含有在腸內(nèi)釋放出的藥物的腸內(nèi)藥物含有層、在上述腸內(nèi)藥物含有層的兩面上，直接或經(jīng)由任意的層分別設(shè)置的，至少一部分在腸內(nèi)崩解的腸內(nèi)崩解控制層、在上述各腸內(nèi)崩解控制層的表面?zhèn)?，直接或?jīng)由任意的層設(shè)置的，通過(guò)吸收水分而溶脹形成凝膠的凝膠形成層；上述腸內(nèi)崩解控制層是由含有通過(guò)與上述腸內(nèi)體液接觸而溶解的腸溶性材料的材料構(gòu)成的。(2)如上述⑴中所述的口服制劑，其中上述腸內(nèi)藥物含有層被上述腸內(nèi)崩解控
制層完全覆蓋。(3)如上述(1)或O)中所述的口服制劑，其中上述腸溶性材料含有腸溶性高分子。(4)如上述(3)中所述的口服制劑，其中上述腸溶性高分子是腸溶性丙烯酸類共聚物或纖維素衍生物。(5)如上述(1)至(4)中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述凝膠形成層含有陰離子型高分子。(6)如上述(1)至(5)中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述凝膠形成層含有可促進(jìn)上述凝膠形成層吸收上述水分的吸水促進(jìn)劑。(7)如上述(6)中所述的口服制劑，其中在配制上述吸水促進(jìn)劑的5重量％水溶液時(shí)，上述水溶液在37°C的粘度為0. 3 5. OmPa · S。(8)如上述⑴至(7)中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述腸內(nèi)崩解控制層含有與上述腸內(nèi)藥物含有層中所含的藥物不同的藥物。(9)如上述(1)至⑶中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中在至少一層上述腸內(nèi)崩解控制層和上述凝膠形成層之間設(shè)有胃內(nèi)崩解控制層，上述胃內(nèi)崩解控制層由含有通過(guò)與胃液接觸而溶解的胃溶性材料的材料構(gòu)成。(10)如上述(9)中所述的口服制劑，其中在上述腸內(nèi)崩解控制層與上述胃內(nèi)崩解控制層之間設(shè)有含有在胃內(nèi)釋放的藥物的胃內(nèi)藥物含有層。(11)如上述(1)至(10)中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述口服制劑具有附著防止層作為構(gòu)成其表面的表面層，上述附著防止層可防止口服制劑由于溶解于水而附著在口腔的內(nèi)壁上。(12)如上述(1)至(11)中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中在上述凝膠形成層的表面上設(shè)有多個(gè)凸出部分。發(fā)明的效果按照本發(fā)明，可提供容易吞咽，而且能夠在體內(nèi)的靶子部位(特別是在腸內(nèi))釋放出藥物的口服制劑。


圖1是表示本發(fā)明口服制劑的第具體實(shí)施方式
的斷面圖；圖2是表示本發(fā)明口服制劑的第具體實(shí)施方式
的斷面圖；圖3是表示本發(fā)明口服制劑的第具體實(shí)施方式
的斷面圖；圖4是表示本發(fā)明口服制劑的第具體實(shí)施方式
的斷面圖；圖5是表示本發(fā)明口服制劑的第具體實(shí)施方式
的斷面符號(hào)的說(shuō)明la、lb、lc、Id、Ie .....11、Ila12a、12b、12c、12d .....13a、13b、13c、13d、13e、13f13114a、14b15a、15b、15c、15d、15e、15f16a、16b、16c
口服制劑
.·腸內(nèi)藥物含有層腸內(nèi)崩解控制層 ……凝膠形成層
胃內(nèi)崩解控制層 ··胃內(nèi)藥物含有層
凸出部分附著防止層
具體實(shí)施例方式下面基于適當(dāng)?shù)?b>具體實(shí)施方式
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的口服制劑可以是任何形狀的制劑，但以下說(shuō)明的是呈薄膜狀的薄膜狀制劑(薄片狀制劑)。以下基于

本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。[第一具體實(shí)施方式
]首先說(shuō)明本發(fā)明的口服制劑的第一具體實(shí)施方式
。圖1是涉及第一具體實(shí)施方式
的口服制劑的斷面圖。在以下的說(shuō)明中，在說(shuō)明位置關(guān)系時(shí)，以圖1中的上方作為“上”，而以圖1中的下方作為“下”。如在圖1中所示，將口服制劑Ia構(gòu)成為具有含有藥物的腸內(nèi)藥物含有層11、層壓在腸內(nèi)藥物含有層11上面的腸內(nèi)崩解控制層12a、層壓在腸內(nèi)藥物含有層11下面的腸內(nèi)崩解控制層12b、設(shè)置在腸內(nèi)崩解控制層1 上面的凝膠形成層13a以及設(shè)置在腸內(nèi)崩解控制層12b下面的凝膠形成層13b的層壓體。而腸內(nèi)藥物含有層11完全被腸內(nèi)崩解控制層 12a、12b 覆蓋?？诜苿㊣a是其整體形狀呈薄膜狀的薄膜狀制劑(薄片狀制劑)。由于口服制劑 Ia是薄膜狀制劑，所以能夠降低薄膜狀制劑中的水分含量。與含有大量水分的果凍狀制劑相比，能夠提高在腸內(nèi)藥物含有層11中所含藥物(特別是容易水解的藥物)的穩(wěn)定性。除了容易處置薄膜狀制劑以外，還能夠力圖降低薄膜狀制劑的包裝成本?？诜苿㊣a的凝膠形成層13a和13b，在患者的口腔內(nèi)被唾液等水分溶脹而凝膠化。由此，口服制劑la，變化為具有患者容易服用的大小、形狀、彈性、粘度的口服制劑。從而患者就能夠容易地服用口服制劑la。降低在服用口服制劑Ia時(shí)，該口服制劑Ia堵塞患者氣管的危險(xiǎn)性。從而即使在患者為老人或幼兒的情況下，也能夠安全地服用口服制劑la?？诜苿㊣a分別在凝膠形成層13a、1 和腸內(nèi)藥物含有層11之間具有腸內(nèi)崩解控制層12a、12b。本發(fā)明的特征就在于此口服制劑Ia具有此腸內(nèi)崩解控制層12a、12b。腸內(nèi)崩解控制層12a、12b含有通過(guò)與腸內(nèi)體液接觸而溶解的腸溶性材料。因此，腸內(nèi)崩解控制層12a、12b可在腸內(nèi)通過(guò)與腸內(nèi)體液接觸而崩解。結(jié)果腸內(nèi)藥物含有層11在腸內(nèi)可與體液接觸而溶解，向腸內(nèi)釋放出在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物。如在圖1中所示，本發(fā)明的口服制劑Ia的結(jié)構(gòu)優(yōu)選具有設(shè)置在凝膠形成層13a上面的附著防止層Ha和設(shè)置在凝膠形成層1 下面的附著防止層14b，以其作為口服制劑Ia的表面層。附著防止層14a、14b具有防止由于口腔內(nèi)的唾液等的水分致使口服制劑Ia 過(guò)快溶解而使其附著在口腔的內(nèi)壁上的功能。因此，口服制劑Ia的吞咽性能優(yōu)異，而且能夠在腸內(nèi)釋放出藥物。下面詳細(xì)說(shuō)明構(gòu)成口服制劑Ia的各層?！茨c內(nèi)藥物含有層〉腸內(nèi)藥物含有層11是含有應(yīng)該向體內(nèi)的靶子部位投入的藥物的層。在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物，是應(yīng)該向患者等體內(nèi)靶子部位給藥的藥物， 只要是能夠口服的藥物，就沒(méi)有特別的限定。作為能夠口服的藥物，可以舉出例如作用于中樞神經(jīng)的藥物，比如異戊巴比妥、艾司唑侖、三唑侖、硝基安定、戊基巴比妥等催眠藥；鹽酸阿米替林、鹽酸丙咪嗪、噁唑侖、利眠寧、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神向藥物； 安坦、左旋多巴等抗帕金森氏癥藥物；阿司匹林、異丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸鈉、撲濕痛、鏈激酶、鏈道酶、舍雷肽酶、鏈霉蛋白酶等鎮(zhèn)痛藥和消炎藥；ATP、長(zhǎng)春西汀等中樞神經(jīng)代謝賦活藥；作為作用于呼吸器官的藥物，比如羧甲半胱氨酸、鹽酸溴已新等祛痰藥；鹽酸氮卓)斯汀、奧沙米特、茶堿、硫酸特布他林、曲尼司特、鹽酸異丙喹喘寧、富馬酸甲哌噻庚酮等抗喘藥；作為作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物，比如氨茶堿、毛地黃毒苷、異羥基毛地黃毒苷等強(qiáng)心藥；阿嗎靈、達(dá)舒平、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸慢心利等抗心律不齊藥；亞硝酸戊酯、鹽酸心得舒、硝酸異山梨酯、尼可地爾、安蒙痛、潘生丁、鹽酸克冠(*卓)、鹽酸硫氮卓)酮、硝酸甘油、硝苯地平、鹽酸戊脈安等抗心絞痛藥；血管舒緩素等末梢血管擴(kuò)張藥；氨酰心安、巰甲丙脯酸、鹽酸氯壓定、酒石酸美托洛爾、安體舒通、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、 尼卡地平、鹽酸胼酞嗪、氫氯噻嗪、鹽酸哌唑嗪、速尿、鹽酸心得安、馬來(lái)酸依那普利、甲基多巴、鹽酸拉貝洛爾、利血平等抗高血壓藥物；安妥明、葡聚糖硫酸酯、煙酸環(huán)己醇酯、煙酸戊四醇酯等抗動(dòng)脈硬化藥物；作為血液和造血作用藥物，比如卡巴克洛磺酸鈉、止血環(huán)酸等止血藥；鹽酸噻氯匹定、華法林鉀等抗血栓藥；硫酸鐵等貧血治療藥；作為作用于消化器官的藥物，比如甘菊藍(lán)(7 O >)、尿囊素鋁、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮、 瑞巴派特等抗?jié)兯帲欢嗯肆⑼?、滅吐靈等止吐藥；番瀉葉苷等瀉藥、消化酶制劑；甘草酸、 肝臟提取物制劑等肝病治療藥；作為作用于代謝性疾病的藥物，比如優(yōu)降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥物；別嘌呤醇、秋水仙堿等抗痛風(fēng)藥；作為眼科領(lǐng)域的藥物，比如乙酰唑胺；作為耳鼻喉科領(lǐng)域的藥物，比如鹽酸地芬尼多、甲磺酸倍他司汀等抗眩暈藥；作為化療和抗生物藥物，比如異煙胼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸紅霉素、頭孢克洛、蘆氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸米諾環(huán)素、利福平、羅他霉素等；作為抗惡性腫瘤藥物，比如環(huán)磷酰胺、 喃氟啶等；作為免疫抑制藥，比如硫唑嘌呤等；作為激素類和內(nèi)分泌治療藥，比如黃體激素、唾液腺激素、他巴唑、強(qiáng)的松龍、倍他米松、碘塞羅寧、左旋甲狀腺素等；作為生體內(nèi)活性物質(zhì)(自體有效物)，比如鹽酸苯海拉明、富馬酸氯馬斯汀、D-馬來(lái)酸氯苯那敏等抗組織胺藥；阿法骨化醇、腺苷鈷胺、煙酸生育酚酯、甲鈷胺(J 二〃，S > )等維生素。根據(jù)對(duì)疾病治療或預(yù)防的目的不同，可以使用這些藥物中的一種或者兩種以上組合使用。特別是，在本發(fā)明中，口服制劑Ia可在腸內(nèi)釋放出藥物。因此，作為在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物，優(yōu)選使用通過(guò)腸道吸收而顯現(xiàn)出效果的藥物。在腸內(nèi)藥物含有層11中也可含有給藥量從微量到大量的各種藥物。在此，所謂給藥量為微量，意味著每次給藥量在Img以下，而所謂給藥量為大量，則意味著每次給藥量在300mg以上。在腸內(nèi)藥物含有層11中藥物的含量沒(méi)有特別的限定，可根據(jù)藥物的種類和腸內(nèi)藥物含有層11的體積適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)，但優(yōu)選為0.01 70重量％，更優(yōu)選為0.01 40重量％，特別優(yōu)選為0. 01 35重量％。如此使口服制劑Ia的物理強(qiáng)度優(yōu)異，同時(shí)能夠在口服制劑Ia中含有足夠量的藥物。即使在口服制劑Ia在腸內(nèi)藥物含有層11中含有如上所述比較多量藥物的情況下，或者在含有大量對(duì)容易降低腸內(nèi)藥物含有層11物理強(qiáng)度的水分呈不溶性的藥物情況下，都具有足夠的物理強(qiáng)度。這可認(rèn)為是由于口服制劑Ia在腸內(nèi)藥物含有層11的上面具有腸內(nèi)崩解控制層12a，在其下面具有腸內(nèi)崩解控制層12b，這樣的腸內(nèi)崩解控制層12a、12b 賦予了口服制劑Ia以足夠的物理強(qiáng)度。腸內(nèi)藥物含有層11也可含有主劑(腸內(nèi)藥物含有層用主劑)。主劑(腸內(nèi)藥物含有層用主劑)的功能是將應(yīng)該向體內(nèi)靶子部位給藥的藥物，以所需的狀態(tài)保持在腸內(nèi)藥物含有層11中，并調(diào)節(jié)腸內(nèi)藥物含有層11的形狀、物理強(qiáng)度等。作為可在腸內(nèi)藥物含有層 11中使用的主劑，沒(méi)有特別的限定，但可以舉出例如結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素等纖維素及其衍生物或其可藥用鹽(例如鈉鹽)、α -淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、 糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普魯蘭多糖、黃原膠、環(huán)糊精、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖類、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯_(甲基)丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸_(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、 (甲基)丙烯酸乙酯_(甲基)丙烯酸三甲基氯化銨共聚物、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯-(甲基)丙烯酸氯甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸-丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物、 蟲(chóng)膠、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠等天然膠類、殼多糖、脫乙酰殼多糖等聚葡糖胺類、明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質(zhì)、氧化鈦、磷酸氫鈣、碳酸鈣、滑石粉、硬脂酸鹽、偏硅鋁酸鎂、硅酸鎂、硅酸酐等。根據(jù)在腸內(nèi)藥物含有層11中所含主劑目的不同， 也可以將這些當(dāng)中的一種或兩種以上組合使用。在腸內(nèi)藥物含有層11中主劑的含量沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為30 99. 9重量％，更優(yōu)選為60 99. 9重量％，還更優(yōu)選為65 99. 9重量％。如此，在腸內(nèi)藥物含有層11中含有足夠量藥物的同時(shí)，也特別能夠使腸內(nèi)藥物含有層11的物理強(qiáng)度足夠大。腸內(nèi)藥物含有層11的厚度，可在能夠口服該口服制劑Ia的范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)節(jié)。腸內(nèi)藥物含有層11的厚度沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為例如0. 5 5000 μ m，更優(yōu)選為10 3000 μ m，特別優(yōu)選為50 1000 μ m。如此，可使腸內(nèi)藥物含有層11，在腸內(nèi)藥物含有層11 各部位的藥物含量和厚度的偏差特別小。可使作為口服制劑Ia整體的柔軟性足夠大，使口服制劑Ia特別容易服用?！茨c內(nèi)崩解控制層〉腸內(nèi)崩解控制層12a，設(shè)在腸內(nèi)藥物含有層11和凝膠形成層13a之間。而腸內(nèi)崩解控制層12b，則設(shè)在腸內(nèi)藥物含有層11和凝膠形成層1 之間。腸內(nèi)崩解控制層1 和腸內(nèi)崩解控制層12b彼此互相連接覆蓋著腸內(nèi)藥物含有層11。因此，腸內(nèi)藥物含有層11，其周圍被腸內(nèi)崩解控制層12a、12b覆蓋。由此，可防止腸內(nèi)藥物含有層11與體液意外地接觸使其中所含藥物意外溶出、變質(zhì)。腸內(nèi)崩解控制層12a、12b，是能夠通過(guò)在腸內(nèi)與腸內(nèi)的體液接觸而崩解或溶解的層。由此，在腸內(nèi)當(dāng)腸內(nèi)崩解控制層1 和腸內(nèi)崩解控制層12b崩解時(shí)，腸內(nèi)藥物含有層11 就能夠與體液接觸而溶解。結(jié)果將藥物釋放到腸內(nèi)。口服制劑Ia的腸內(nèi)崩解控制層1 和12b，還有防止腸內(nèi)藥物含有層11與唾液、 胃液等體液接觸的功能。從而防止在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物在口腔內(nèi)溶解，可遮蓋藥物的味道(例如苦味、澀味)、由藥物給口腔的感覺(jué)(麻木感)和藥物的氣味等。還能夠防止藥物在胃中意外釋放。下面，對(duì)于腸內(nèi)崩解控制層1 和腸內(nèi)崩解控制層12b，由于其構(gòu)成是一樣的，所以只代表性地說(shuō)明腸內(nèi)崩解控制層12a。腸內(nèi)崩解控制層1 含有通過(guò)與腸內(nèi)的體液接觸而溶解的腸溶性材料。由此，腸內(nèi)崩解控制層1 能夠適當(dāng)?shù)卦谀c內(nèi)崩解。由于含有這樣的腸溶性材料，腸內(nèi)崩解控制層 12a將通過(guò)與腸內(nèi)的體液接觸而崩解或溶解。作為腸溶性材料，可以使用例如與在日本藥典第15次修訂的條件下“幾乎不溶于”水的材料相當(dāng)，而且可溶于堿性溶液的材料。更具體地說(shuō)，作為腸溶性材料，可以使用例如腸溶性高分子等。腸溶性高分子，是在儲(chǔ)存口服制劑Ia時(shí)，賦予保持腸內(nèi)崩解控制層1 形狀，而在腸內(nèi)，通過(guò)與體液適當(dāng)接觸而能夠溶解的成分。作為可以在腸內(nèi)崩解控制層12a中使用的腸溶性高分子，沒(méi)有特別的限定，但可以舉出例如腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸類共聚物、腸溶性馬來(lái)酸類共聚物、腸溶性聚乙烯基衍生物、蟲(chóng)膠等?？梢詫⑦@些化合物中的一種或兩種以上組合使用。作為這樣的腸溶性纖維素衍生物的具體例子，可以舉出琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、馬來(lái)酸醋酸羥丙基甲基酯(t K α V Π
f〒一卜7 —卜)、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、琥
珀酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素(七>口一77七〒一卜卜丨J ^丨J〒一卜)、馬來(lái)酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸苯甲酸纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、 鄰苯二甲酸乙基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素鄰苯二甲酸乙酯(t K 口 * ^ f >七義口一7工子>7夕>一卜)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素等。作為腸溶性丙烯酸類共聚物，可以舉出甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。作為腸溶性馬來(lái)酸類共聚物，可以舉出醋酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸酯共聚物、甲基乙烯基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物、丁基乙烯基醚-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-馬來(lái)酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來(lái)酸酐共聚物等。作為腸溶性聚乙烯基衍生物，可以舉出聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯鄰
苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯醇鄰苯二甲酸酯等。在上述化合物中，腸溶性材料優(yōu)選是腸溶性丙烯酸類共聚物或腸溶性纖維素衍生物。由此在適當(dāng)?shù)胤乐鼓c內(nèi)崩解控制層1 在口腔或胃內(nèi)崩解的同時(shí)，還能夠使腸內(nèi)崩解控制層1 在腸內(nèi)通過(guò)與體液接觸而迅速溶解。在上述化合物中，作為腸溶性材料無(wú)論在使用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素中任何一種的情況下，都能夠更明顯地得到如上所述的效果。腸溶性高分子的重均分子量沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為5000 500000，更優(yōu)選為 10000 300000。如此，能夠使腸內(nèi)崩解控制層12a的形狀穩(wěn)定。還能夠使腸內(nèi)崩解控制層1 在腸內(nèi)與體液接觸而更加迅速地溶解。也能夠使其與腸內(nèi)崩解控制層1 相鄰的層 (腸內(nèi)藥物含有層11、凝膠形成層13a)的密合性更加優(yōu)異。腸溶性材料在腸內(nèi)崩解控制層12a中的含量，優(yōu)選為60 99重量％，更優(yōu)選為 75 95重量％。如此，在適當(dāng)?shù)胤乐鼓c內(nèi)崩解控制層12a在口腔或胃內(nèi)崩解的同時(shí)，還能夠使腸內(nèi)崩解控制層1 能夠在腸內(nèi)通過(guò)與體液接觸而更加迅速地溶解。腸內(nèi)崩解控制層1 優(yōu)選含有一定量的增塑劑。由此在防止腸內(nèi)崩解控制層1 龜裂的同時(shí)，還能夠提高與凝膠形成層13a和與腸內(nèi)藥物含有層11的密合性。在吞咽口服制劑Ia時(shí)，能夠可靠地防止在凝膠形成層13a與腸內(nèi)崩解控制層1 之間或者在腸內(nèi)藥物含有層11與腸內(nèi)崩解控制層1 之間發(fā)生剝離。作為可以用作腸內(nèi)崩解控制層1 的增塑劑的材料沒(méi)有特別的限定，可以舉出例
如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸等，可以使用其中的一種或者兩種以上組合使用。在腸內(nèi)崩解控制層12a中含有增塑劑的情況下，其含量?jī)?yōu)選為腸內(nèi)崩解控制層 12a的1 40重量％，特別優(yōu)選為其5 25重量％。腸內(nèi)崩解控制層1 還可以含有如上所述腸溶性材料以外的主劑(腸內(nèi)崩解控制層用主劑)。作為可作為腸內(nèi)崩解控制層12a的主劑使用的材料，沒(méi)有特別的限定，可以舉出例如α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普魯蘭多糖、黃原膠、環(huán)糊精、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖類、蟲(chóng)膠、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠等天然膠類、殼多糖、脫乙酰殼多糖等聚葡糖胺類、明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質(zhì)、氧化鈦、磷酸氫鈣、碳酸鈣、滑石粉、硬脂酸鹽、偏硅鋁酸鎂、硅酸鎂、硅酸酐等，根據(jù)目的的不同可以使用其中的一種或者兩種以上組合使用。在腸內(nèi)崩解控制層12a中含有主劑的情況下，其含量?jī)?yōu)選為1 25重量％。腸內(nèi)崩解控制層1 也可以含有與腸內(nèi)藥物含有層11中所含藥物不同的藥物。由于采用了腸內(nèi)崩解控制層12a與腸內(nèi)藥物含有層11中所含藥物不同，所以口服制劑Ia就能夠在不同的時(shí)間或者在不同的部位釋放出不同的藥物。腸內(nèi)崩解控制層1 也可以含有如上所述材料以外的成分。例如腸內(nèi)崩解控制層 1 可以含有羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀顏料著色劑等著色劑、 甜味料等掩蔽劑等。它們的含量只要在腸內(nèi)崩解控制層12a的5重量％以下即可。腸內(nèi)崩解控制層1 優(yōu)選在腸道以外的體腔中難以崩解。更具體地說(shuō)，腸內(nèi)崩解控制層1 優(yōu)選在口腔、胃內(nèi)都難以崩解。由此，就能夠可靠地防止由于腸內(nèi)崩解控制層1 在腸道以外的體腔中崩解而將腸內(nèi)藥物含有層11中的藥物釋放到體腔內(nèi)。結(jié)果，口服制劑Ia就能夠更可靠地將藥物釋放到腸道內(nèi)。更具體地說(shuō)，腸內(nèi)崩解控制層1 優(yōu)選對(duì)37°C的人工唾液(在精制水中添加 NaCl 0. 08 重量％ ；KCl :0. 12 重量％ ；MgCl2 :0. 01 重量％ ；CaCl2 :0. 01 重量％ ；K2HPO4 :0. 03 重量％;CMC-Na :0. 10重量％形成的液體)在3分鐘以內(nèi)不會(huì)崩解，更優(yōu)選在5分鐘內(nèi)不會(huì)崩解，特別優(yōu)選在10分鐘以內(nèi)不會(huì)崩解。更具體地說(shuō)，腸內(nèi)崩解控制層12a，對(duì)于在日本藥典中規(guī)定的崩解測(cè)試法的37°C 的第一測(cè)試溶液(PH值1. 2)，必須在120分鐘以內(nèi)的時(shí)間內(nèi)不會(huì)崩解。更具體地說(shuō)，腸內(nèi)崩解控制層12a，對(duì)于在日本藥典中規(guī)定的崩解測(cè)試法的37°C 的第二測(cè)試溶液(pH值6. 8)，優(yōu)選在20分鐘以內(nèi)崩解，更優(yōu)選在10分鐘以內(nèi)崩解，特別優(yōu)選在3分鐘以內(nèi)崩解。由于腸內(nèi)崩解控制層1 具有如上所述的性質(zhì)，所以可靠地防止了在口腔內(nèi)和在胃內(nèi)由于唾液和胃液而使腸內(nèi)崩解控制層1 崩解。因此，就可靠地防止腸內(nèi)藥物含有層 11中所含的藥物在口腔內(nèi)和在胃內(nèi)溶解而釋放出。而在腸內(nèi)，腸內(nèi)崩解控制層1 適當(dāng)?shù)乇澜?，適當(dāng)?shù)貙⒛c內(nèi)藥物含有層11中的藥物釋放到腸道中。腸內(nèi)崩解控制層12a的厚度沒(méi)有特別的限定，可根據(jù)藥物在腸內(nèi)釋放的部位而適當(dāng)調(diào)節(jié)，但優(yōu)選為1 200 μ m，更優(yōu)選為5 100 μ m。如此，口服制劑Ia就能夠更可靠地將藥物釋放到腸道中。<凝膠形成層>凝膠形成層13a設(shè)置在腸內(nèi)崩解控制層12a的上面。而凝膠形成層1 則設(shè)置在腸內(nèi)崩解控制層12b的下面。由于凝膠形成層13a和凝膠形成層13b的結(jié)構(gòu)大體是一樣的，所以下面代表性地說(shuō)明凝膠形成層13a。凝膠形成層13a是能夠通過(guò)吸收水分而溶脹形成凝膠的層。如此，凝膠形成層13a 迅速地吸收存在于在口腔內(nèi)的唾液中的水分而形成凝膠，所以在口腔內(nèi)迅速地賦予口服制劑Ia柔軟性，使口服制劑Ia變得容易咽下。凝膠形成層13a含有通過(guò)吸收水分而溶脹形成凝膠的凝膠形成劑。由于含有這樣的凝膠形成劑，所以凝膠形成層13a能夠容易而迅速地吸收存在于凝膠形成層13a周圍的水分而形成凝膠。而凝膠形成劑能夠調(diào)節(jié)與腸內(nèi)崩解控制層1 接觸的水分的量、性質(zhì)(PH 值等)，使腸內(nèi)崩解控制層1 可靠地在靶子體腔內(nèi)的部位崩解。作為凝膠形成劑沒(méi)有特別的限定，但可以舉出例如陰離子型高分子、淀粉及其衍生物、瓊脂、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡聚糖等?？梢允褂眠@些中的一種或兩種以上組合使用。其中，凝膠形成劑優(yōu)選含有陰離子型高分子。所謂陰離子型高分子，是具有陰離子型基團(tuán)的高分子或其鹽。在上述陰離子型基團(tuán)中，包括羧基、磺酸基、磷酸基等。上述陰離子型基團(tuán)優(yōu)選是羧基。這樣的陰離子基團(tuán)也可以含有被成鹽陽(yáng)離子中和形成的中和鹽基。 具體可以舉出聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚衣康酸、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、海藻酸、肝素、透明質(zhì)酸、角叉菜膠、果膠酸等含有羧基的高分子或其鹽、 聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚乙烯基硫酸酯(《'J ^ 二 >硫酸)等含有磺酸基的高分子或其鹽等。作為上述成鹽陽(yáng)離子，可以舉出例如鈉、鉀、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨等。 這些可以單獨(dú)使用或者兩種以上組合使用。陰離子型高分子能夠特別迅速地吸收水分，可快速形成凝膠。陰離子型高分子在形成凝膠之后是比較難以溶解的成分。因此，凝膠形成層13a，在口腔內(nèi)更可靠地維持形成凝膠之后的形狀。即使在陰離子型高分子中，在使用含有羧基的高分子的情況下，也更加顯示出上述的效果。在此情況下，陰離子型高分子，其0. 2重量％水溶液在20°C下的粘度，優(yōu)選為 1500 50，OOOmPa · S。更優(yōu)選為10，000 20，OOOmPa · S。如此，凝膠形成層13a能夠特別迅速地吸收水分，快速形成凝膠。而凝膠形成層13a更加適當(dāng)?shù)鼐S持形成凝膠之后的形狀。在使用陰離子型高分子作為凝膠形成劑的情況下，也可以使用交聯(lián)劑對(duì)陰離子型高分子進(jìn)行交聯(lián)。由此，更加可靠地防止形成凝膠的凝膠形成層13a在口腔內(nèi)溶解?？筛鶕?jù)被交聯(lián)的分子種類不同由不同的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)。在使用陰離子型高分子作為凝膠形成劑的情況下，可以使用例如多價(jià)金屬化合物作為使陰離子型高分子交聯(lián)的交聯(lián)劑。多價(jià)金屬化合物按照如下方式使陰離子型高分子交聯(lián)。在凝膠形成層13a中所含的凝膠形成劑，即陰離子型高分子，在患者的口腔中被唾液等的水分溶脹而凝膠化，此時(shí)多價(jià)金屬化合物離解生成多價(jià)金屬離子。然后，由此多價(jià)金屬離子使在凝膠形成層13a中所含的陰離子型高分子交聯(lián)。從而，即使在凝膠形成層13a中不預(yù)先含有充分交聯(lián)的凝膠形成劑，在凝膠形成層13a中也會(huì)形成強(qiáng)度足夠大的凝膠。另外，在胃內(nèi)，多價(jià)金屬離子從凝膠形成層13a中很容易被溶解到胃液中，凝膠形成層13a就能夠適當(dāng)?shù)乇澜狻＝Y(jié)果，從胃繼續(xù)到腸內(nèi)時(shí)，腸內(nèi)崩解控制層1 就適當(dāng)?shù)嘏c腸內(nèi)的體液接觸而變得容易崩解，將在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物適當(dāng)?shù)蒯尫诺侥c內(nèi)。作為多價(jià)金屬化合物的具體例子沒(méi)有特別的限定，但可以舉出氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬、氯化鐵明礬、銨明礬、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、 氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等?？梢允褂眠@些化合物中的一種或者兩種以上組合使用。 在這些化合物當(dāng)中，當(dāng)使用三價(jià)的金屬化合物時(shí)，能夠提高陰離子型高分子的交聯(lián)度，使凝膠形成層13a的物理強(qiáng)度更加優(yōu)異。能夠可靠地防止陰離子型高分子在口腔內(nèi)溶解。凝膠形成劑在凝膠形成層13a中的含量，可根據(jù)凝膠形成劑的種類等進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)，但優(yōu)選為5 90重量％，更優(yōu)選為15 70重量％。如此，凝膠形成層13a在能夠更加迅速地吸收水分的同時(shí)，在凝膠形成劑形成凝膠之后，還能夠更加可靠地防止凝膠形成劑在口腔中溶解。在凝膠形成層13a中含有交聯(lián)劑的情況下，在凝膠形成層13a中交聯(lián)劑的含量，優(yōu)選為0. 1 2. 5重量％，更優(yōu)選為0. 5 1. 2重量％。如此，能夠更可靠地防止凝膠形成層 13a在口腔中溶解，而且還能夠更容易保持凝膠形成層13a在凝膠化以后的形狀。而在如下所述制造口服制劑Ia時(shí)，能夠使作為凝膠形成層13a原料的涂布液的粘度變得比較低，能夠以更高的效率形成凝膠形成層13a。凝膠形成層13a還可以含有主劑(凝膠形成層用主劑)。主劑(凝膠形成層用主劑)是使凝膠形成層13a的形狀穩(wěn)定化的成分。這就是說(shuō)，在凝膠形成劑吸水而溶脹前，主劑賦予凝膠形成層13a以適度的可撓性，由此能夠防止口服制劑Ia受到外力等而開(kāi)裂破損。而在凝膠形成層13a吸收水分以后，主劑具有更加可靠地保持所形成凝膠形狀的功能， 具有防止凝膠由凝膠形成層13a急劇地脫落到口腔中的功能。作為能夠在凝膠形成層13a中使用的主劑沒(méi)有特別的限定，但可以舉出例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(# 'J酢酸Ε 二 > 7夕 >一卜)、羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如甲基纖維素、乙基纖維素)、(甲基)丙烯酸酯等，可以使用這些化合物中的一種或者兩種以上組合使用。在凝膠形成層13a中含有主劑的情況下，凝膠形成層13a中主劑的含量?jī)?yōu)選為 20 85重量％，更優(yōu)選為30 80重量％。凝膠形成層13a中所含的主劑優(yōu)選是水溶性的，當(dāng)主劑是水溶性時(shí)，水分容易浸入到凝膠形成層13a中。結(jié)果，在口腔中的凝膠形成層13a就迅速地被溶脹，由此能夠迅速地形成凝膠。作為水溶性的主劑，可以舉出例如聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素等羥基烷基纖維素；甲基纖維素等烷基纖維素等。特別是在凝膠形成層13a中含有的主劑含有聚乙烯醇的情況下，聚乙烯醇能夠抑制在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物的味道、氣味等釋放到口腔中。這就是說(shuō)，聚乙烯醇也能夠具有作為如下所述掩蔽劑的功能。凝膠形成層13a還可以含有能夠促進(jìn)凝膠形成層13a吸收水分的吸水促進(jìn)劑。由于凝膠形成層13a含有吸水促進(jìn)劑，使得凝膠形成層13a在口腔內(nèi)吸水的速度十分快。因此使得口服制劑Ia的吞咽特性特別優(yōu)異。作為吸水促進(jìn)劑，可以使用例如在水中溶解性比較高的成分。由于在水中溶解性比較高的成分可溶解于水，能夠向凝膠形成層13a中輸送水，結(jié)果使得凝膠形成層13a能夠迅速地吸收水分。當(dāng)配制吸水促進(jìn)劑的5重量％水溶液時(shí)，其水溶液在37°C的粘度優(yōu)選為0. 3 5. OmPa · s，更優(yōu)選為0. 5 3. 5mPa · s，特別優(yōu)選為0. 6 1. 8mPa · s。作為吸水促進(jìn)劑在水中溶解性的指標(biāo)，可以使用例如溶解了吸水促進(jìn)劑的水溶液的粘度。水溶液的粘度越低， 可以認(rèn)為吸水促進(jìn)劑在水中的溶解性就越低。這就是說(shuō)，通過(guò)使吸水促進(jìn)劑5重量％水溶液的粘度在如上所述的范圍內(nèi)，適度提高吸水促進(jìn)劑在口腔中在水中的溶解性，就能夠適度提高凝膠形成層13a的吸水速度。能夠可靠地防止吸水促進(jìn)劑急劇地溶解而在唾液中擴(kuò)散。作為吸水促進(jìn)劑沒(méi)有特別的限定，但可以舉出例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、 聚乙二醇硬脂酸酯(7〒7 U >酸￥ V t ^ -y >)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油等二醇類、甘油、赤蘚糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖類等，可以使用這些化合物當(dāng)中的一種或者兩種以上組合使用。在如上所述的化合物中，吸水促進(jìn)劑優(yōu)選都含有甘油。甘油是在其促進(jìn)凝膠形成層13a吸水的功能優(yōu)異的同時(shí)，能夠賦予凝膠形成層13a以柔軟性的功能也優(yōu)異的成分。因此，在將口服制劑Ia給予患者之前，口服制劑Ia具有適度的可撓性，就難以由于外力而斷裂或破損。由于甘油具有上述功能，所以在向患者給予口服制劑Ia以后的口腔中，凝膠形成層13a在維持形狀的同時(shí)還變得更加柔軟。因此，口服制劑Ia就更容易吞咽。而由于甘油具有甜味，所以是能夠抑制藥物含有層U中所含藥物的苦味、氣味等在口腔中引起的不快感的成分。在上述吸水促進(jìn)劑中甘油的含量，優(yōu)選為35 95重量％，更優(yōu)選為40 90重量％。如此，能夠使凝膠形成層13a的吸水速度變得更高。使口服制劑Ia變得更加柔軟， 更容易吞咽。吸水促進(jìn)劑優(yōu)選含有在25°C和Iatm氣氛下為固體狀的化合物。吸水促進(jìn)劑是比較容易溶解于水的成分，由于含有在此氣氛下呈固體狀的化合物，使得口服制劑Ia在保存時(shí)能夠防止口服制劑Ia吸濕。由此就能夠可靠地防止口服制劑Ia在保存時(shí)變質(zhì)、使凝膠形成層13a意外凝膠化。特別是在吸水促進(jìn)劑中含有甘油的情況下，由此固體狀化合物能夠防止口服制劑Ia在保存時(shí)甘油析出(滲出)。作為這樣的固體狀化合物，可以舉出如上所述的二醇類、甘油以外的糖類等。在吸水促進(jìn)劑含有糖類的情況下，得到了如下所述的效果。這就是說(shuō)，糖類除了促進(jìn)凝膠形成層13a吸水的功能特別優(yōu)異的同時(shí)，由于其具有甜味，所以能夠具有如下所述掩蔽劑的功能。而由于使患者在口腔內(nèi)有糖類甜味的感覺(jué)，所以促進(jìn)了唾液的分泌。結(jié)果使口服制劑Ia具有特別優(yōu)異的吞咽性能。由于糖類與甘油的化學(xué)結(jié)構(gòu)近似，其親和性極高。因此，在吸水促進(jìn)劑含有糖類和甘油的情況下，使得在保存口服制劑Ia時(shí)，糖類能夠?qū)⒏视涂煽康乇３衷谀z形成層13a中，能夠更加可靠地防止甘油從口服制劑Ia中析出(滲出)。在上述化合物中，在吸水促進(jìn)劑含有二醇類的情況下，得到如下所述的效果。二醇類由于與水的親和性優(yōu)異的同時(shí)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是鏈狀的，所以是容易與二醇類分子自身或者在凝膠形成層13a中所含的二醇類以外的其他分子纏繞的成分。因此，凝膠形成層13a 中的二醇類與其他分子纏繞起來(lái)，就保持了凝膠形成層13a的形狀。因此，凝膠形成層13a 可在保持其層的形狀的同時(shí)還特別容易凝膠化。結(jié)果口服制劑Ia的吞咽特性就特別優(yōu)異。在凝膠形成層13a中所述吸水促進(jìn)劑的含量，優(yōu)選為1 20重量％，更優(yōu)選為3 17重量％。由此，在口腔中適當(dāng)維持凝膠形成層13a的凝膠的形狀的同時(shí)，還能夠使凝膠形成層13a的吸水速度特別優(yōu)異。凝膠形成層13a也可以含有增塑劑。凝膠形成層13a通過(guò)含有增塑劑而被賦予適度的柔軟性。作為增塑劑可以舉出例如甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、 月桂酸等?？梢允褂闷渲械囊环N或者兩種以上組合使用。凝膠形成層13a也可以含有掩蔽劑，其能夠抑制在腸內(nèi)藥物含有層11中所含藥物的味道、氣味等引起的不快感覺(jué)。由于凝膠形成層13a含有掩蔽劑，而能夠提高由凝膠形成層13a抑制由藥物味道、氣味引起的不快感覺(jué)的效果(即遮味效果)。作為掩蔽劑可以舉出例如檸檬酸、酒石酸、富馬酸等給予酸味的物質(zhì)、糖精、甘草酸等甜味劑、薄荷醇、薄荷油、胡椒薄荷、綠薄荷等清涼味劑、天然或合成的香料等，可以使用其中的一種或者兩種以上組合使用。作為上述吸水促進(jìn)劑的糖類，具有甜味，所以可以發(fā)揮作為掩蔽劑的功能。凝膠形成層13a還可以含有如上所述以外的成分。例如，凝膠形成層13a還可以含有羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀顏料著色劑等著色劑等。凝膠形成層13a的厚度，可在口服制劑Ia能夠口服的范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)節(jié)，優(yōu)選為10 1000 μ m,更優(yōu)選為15 500 μ m。〈附著防止層〉附著防止層14a，根據(jù)需要層壓在凝膠形成層13a的上面，設(shè)為構(gòu)成口服制劑Ia表面的表面層。而附著防止層14b，則根據(jù)需要層壓在凝膠形成層13b的下面，設(shè)為構(gòu)成口服制劑Ia表面的表面層。附著防止層14a、14b，具有防止由于口腔內(nèi)唾液等水分而使口服制劑Ia迅速溶解而附著在口腔內(nèi)壁上的作用。這就是說(shuō)，在將口服制劑Ia放入口腔內(nèi)時(shí)，通過(guò)附著防止層 14a、14b的表面部分被唾液迅速溶解，在附著防止層14a、14b與口腔內(nèi)壁之間迅速地形成液體膜，使得口服制劑Ia相對(duì)于內(nèi)壁容易滑動(dòng)。由此，就防止口服制劑Ia與口腔內(nèi)壁(特別是上顎)接觸，就不容易附著在口腔內(nèi)壁上。即使在一部分口服制劑Ia附著在內(nèi)壁上的情況下，口服制劑Ia也容易被從內(nèi)壁上剝離下來(lái)。由此，在能夠防止口服制劑Ia附著在口腔內(nèi)壁上而引起不快的感覺(jué)，同時(shí)使口服制劑Ia容易咽下。能夠可靠地將在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物運(yùn)送到體內(nèi)的靶子部位。特別是，口服制劑Ia具有凝膠形成層13a和凝膠形成層13b。因此，口服制劑Ia 在口腔中就很柔軟。由此，即使在口服制劑Ia有一部分附著在口腔內(nèi)壁上的情況下，由于很小的力就可使口服制劑Ia變形，可特別容易從內(nèi)壁上剝離。由于附著防止層1 和附著防止層14b的結(jié)構(gòu)大體是一樣的，所以下面代表性地說(shuō)明附著防止層14a。附著防止層14a主要由附著防止劑構(gòu)成，該附著防止劑在口腔中能夠迅速溶解于唾液等的水分中，在口服制劑Ia的周圍形成水溶液的膜。如上所述的附著防止劑，優(yōu)選由使該附著防止劑的5重量％水溶液在37°C的粘度在50mPa .s以下的成分構(gòu)成，更優(yōu)選由使該附著防止劑的5重量％水溶液在37°C的粘度在 40mPa · s以下的成分構(gòu)成。作為附著防止層14a對(duì)口腔內(nèi)壁附著性的指標(biāo)，可以使用溶解了構(gòu)成附著防止層14a的成分(附著防止劑)的水溶液的粘度。這就是說(shuō)，水溶液的粘度越低，構(gòu)成附著防止層14a的成分越能夠迅速地在口腔內(nèi)溶解于水，越容易在口服制劑Ia 的周圍形成低粘度水溶液的膜。在附著防止層14a中，所謂主要由附著防止劑構(gòu)成，表示在附著防止層14a中含有 50重量％以上的附著防止劑。在附著防止層14a中，優(yōu)選含有50重量％以上，更優(yōu)選含有 70重量％以上的附著防止劑。由此，就能夠更顯著地得到如上所述的效果。作為附著防止劑，只要其如上所述的粘度特性，即附著防止劑的5重量％水溶液在37°C的粘度具有如上所述的值，就沒(méi)有特別的限定，但可以舉出例如羥基烷基纖維素、 聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、阿拉伯樹(shù)膠、明膠等水溶性高分子材料、赤蘚糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖類、丙二醇、甘油等，可以使用其中的一種或者兩種以上組合使用。作為羥基烷基纖維素，可以舉出羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。在上述附著防止劑中，附著防止層1 優(yōu)選含有水溶性高分子材料作為附著防止劑。水溶性高分子材料，能夠適當(dāng)?shù)厝芙庥谒种校瑫r(shí)在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有適當(dāng)長(zhǎng)度的分子鏈。因此，水溶性高分子材料本身的分子鏈能夠互相纏繞。在附著防止層Ha含有多種溶解性不同的水溶性高分子材料的情況下，水溶性高分子材料中溶解性不同的水溶性高分子的分子鏈能夠彼此適度纏繞。從而在水溶性高分子材料從附著防止層14a中溶出時(shí)，水溶性高分子材料就能夠更加可靠地以水溶液的狀態(tài)側(cè)重地分布在口服制劑Ia的周圍。由此可在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)可靠地防止口服制劑Ia附著在口腔內(nèi)壁上。如上所述的水溶性高分子材料也可以發(fā)揮作為附著防止層Ha主劑的作用，可使很容易地制造口服制劑la。在保存制造的口服制劑Ia時(shí)，可使口服制劑Ia的耐久性更為優(yōu)異。特別是在上述水溶性高分子材料中使用聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙基纖維素中的任何一種時(shí)，能夠更顯著地得到如上所述的效果。上述水溶性高分子材料，其重均分子量?jī)?yōu)選為5000 150000，更優(yōu)選為10000 100000。如此，水溶性高分子材料在水中的溶解性足夠高。因此，在水溶性高分子材料溶解之后，能夠使水溶性高分子材料以水溶液的狀態(tài)更可靠地側(cè)重地分布在口服制劑Ia的周圍。因此，在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)更可靠地防止口服制劑Ia附著在口腔內(nèi)壁上。在上述附著防止劑中，附著防止層14a也可以含有糖類作為附著防止劑。糖類能夠發(fā)揮遮蓋藥物的味道或氣味的掩蔽劑的作用。而且糖類是在口腔內(nèi)促進(jìn)唾液分泌的成分。由于糖類在水中的溶解性特別優(yōu)異，所以不僅有作為附著防止劑的功能，還有作為使凝膠形成層13a與水接觸的媒介的功能。附著防止層14a也可用含有如上所述以外的成分。例如，附著防止層14a也可用含有如上所述的增塑劑、掩蔽劑、防腐劑、著色劑等。附著防止層14a，其單位面積的質(zhì)量?jī)?yōu)選為3 20g/m2，更優(yōu)選為5 18g/m2。如此，可使口服制劑Ia(附著防止層14a)的厚度足夠薄，而且在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，能夠在口服制劑Ia的周圍側(cè)重地分布著由從附著防止層Ha溶出的成分形成的水溶液。如上所述的口服制劑la，在例如第一具體實(shí)施方式
的制造凝膠形成層工序之前， 在保持基材上形成附著防止層，此后能夠以與第一具體實(shí)施方式
的口服制劑Ia制造方法同樣的方法來(lái)制造。附著防止層能夠按照如下所述的方法形成。首先，準(zhǔn)備含有附著防止層構(gòu)成材料的涂布液(附著防止層用涂布液)。附著防止層用涂布液可以通過(guò)將如上所述的構(gòu)成附著防止層14a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液體介質(zhì)來(lái)配制。然后，將附著防止層用涂布液涂布或噴霧在保持基材上，隨后進(jìn)行干燥。如此形成附著防止層。具有附著防止層的口服制劑Ia可以按照例如以下的制造方法來(lái)制造。(附著防止層制造工序)首先準(zhǔn)備含有附著防止層14a構(gòu)成材料的涂布液(附著防止層用涂布液)。附著防止層用涂布液可以通過(guò)將如上所述的構(gòu)成附著防止層14a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液體介質(zhì)來(lái)配制。然后，將附著防止層用涂布液涂布或噴霧在保持基材上，然后干燥。由此在保護(hù)基材上形成了成為附著防止層14a的附著防止層。成為附著防止層14b的附著防止層用與成為附著防止層14a的附著防止層同樣的方法來(lái)形成。作為保持基材沒(méi)有特別的限定，但可以使用例如玻璃板、塑料薄膜、剝離片等。(凝膠形成層制造工序)
然后準(zhǔn)備含有凝膠形成層13a構(gòu)成材料的涂布液(凝膠形成層用涂布液)。凝膠形成層用涂布液可通過(guò)將如上所述構(gòu)成凝膠形成層13a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液體介質(zhì)來(lái)配制。然后在保持基材的附著防止層上涂布或噴霧凝膠形成層用涂布液，隨后進(jìn)行干燥。由此就在附著防止層上形成了成為凝膠形成層13a的凝膠形成層。成為凝膠形成層 13b的凝膠形成層用與成為凝膠形成層13a的凝膠形成層同樣的方法來(lái)形成。(腸內(nèi)崩解控制層制造工序)首先準(zhǔn)備含有腸內(nèi)崩解控制層1 構(gòu)成材料的涂布液(腸內(nèi)崩解控制層用涂布液)。腸內(nèi)崩解控制層用涂布液可通過(guò)將如上所述構(gòu)成腸內(nèi)崩解控制層12a的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液體介質(zhì)來(lái)配制。然后，在保持基材的附著防止層上形成的凝膠形成層上涂布或噴霧腸內(nèi)崩解控制層用涂布液，隨后進(jìn)行干燥。由此形成成為腸內(nèi)崩解控制層12a的腸內(nèi)崩解控制層。而成為腸內(nèi)崩解控制層1 的腸內(nèi)崩解控制層用與成為腸內(nèi)崩解控制層1 的腸內(nèi)崩解控制層同樣的方法形成。(中間體制造工序)然后準(zhǔn)備含有腸內(nèi)藥物含有層構(gòu)成材料的涂布液(腸內(nèi)藥物含有層用涂布液)。藥物含有層用涂布液可通過(guò)將如上所述構(gòu)成腸內(nèi)藥物含有層11的成分分散或溶解于精制水、乙醇等液體介質(zhì)來(lái)配制。然后，在腸內(nèi)崩解控制層上涂布或噴霧腸內(nèi)藥物含有層用涂布液，隨后進(jìn)行干燥。 由此在腸內(nèi)崩解控制層上形成腸內(nèi)藥物含有層的前體(腸內(nèi)藥物含有層前體)。換句話說(shuō)， 形成由腸內(nèi)藥物含有層前體、腸內(nèi)崩解控制層、凝膠形成層和附著防止層構(gòu)成的口服制劑中間體(簡(jiǎn)稱為“中間體”)。腸內(nèi)藥物含有層用涂布液，只涂布在腸內(nèi)崩解控制層上設(shè)有腸內(nèi)藥物含有層的部分，而在腸內(nèi)崩解控制層上的其余部分，不涂布腸內(nèi)藥物含有層用涂布液。用與上述同樣的方法形成另一個(gè)中間體。(熱壓合工序)然后，對(duì)兩個(gè)在上述中間體制造工序中形成的中間體，施加壓力進(jìn)行熱熔接(熱融著)，使各中間體的腸內(nèi)藥物含有層的前體互相接合。由此，兩層腸內(nèi)藥物含有層的前體就融合為一層腸內(nèi)藥物含有層11。而腸內(nèi)藥物含有層11被腸內(nèi)崩解控制層12a、12b覆蓋。 通過(guò)以上的方法，就得到由兩層附著防止層14a、14b、兩層凝膠形成層13a、13b、兩層腸內(nèi)崩解控制層12a、12b以及腸內(nèi)藥物含有層11組成的層壓體構(gòu)成的口服制劑la。這樣的層壓體可以原封不動(dòng)地作為口服制劑1使用，也可以由沖壓等方法將層壓體加工成圓形、橢圓形、多邊形等任意形狀而得到口服制劑la?？诜苿㊣a也可以例如沒(méi)有附著防止層，在此情況下，不進(jìn)行如上所述的附著防止層制造工序，可以只通過(guò)進(jìn)行凝膠形成層制造工序以后的工序來(lái)制造?？诜苿﹍a，也可以例如通過(guò)反復(fù)涂布或干燥上述附著防止層用涂布液、凝膠形成層用涂布液、腸內(nèi)崩解控制層用涂布液和藥物含有層用涂布液來(lái)形成。[第二具體實(shí)施方式
]下面說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第二具體實(shí)施方式
。
圖2是涉及第二具體實(shí)施方式
的口服制劑的斷面圖。下面參照?qǐng)D2說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第二具體實(shí)施方式
，但只以與上述具體實(shí)施方式
不同之處為中心進(jìn)行說(shuō)明，同樣的事項(xiàng)，就省略了對(duì)其的說(shuō)明。如在圖2中所示，本具體實(shí)施方式
的口服制劑Ib在形成口服制劑Ib外表面的凝膠形成層13c、13d的面上具有多個(gè)凸出部分131，以及不具有附著防止層14a、14b這兩點(diǎn)上與第一具體實(shí)施方式
不同。如此作為口服制劑Ib最外層的凝膠形成層13c、13d，在其外表面上具有凸出部分 131，使得減小了口服制劑Ib與口腔內(nèi)壁的接觸面積。結(jié)果，能夠可靠地防止口服制劑Ib附著在口腔的內(nèi)壁上。由此，使得藥物很容易到達(dá)體內(nèi)的靶子部位。由于如此在凝膠形成層 13c、13d的外表面上具有凸出部分131，所以使得凝膠形成層13c、13d在口腔內(nèi)從唾液中吸收水的速度特別大。這就是說(shuō)，可以認(rèn)為由于設(shè)置了凸出部分131，增大了凝膠形成層13c、 13d與唾液的接觸面積，結(jié)果使得凝膠形成層13c、13d的吸水速度特別大。由于上述原因， 這樣的口服制劑lb，其吞咽性能特別優(yōu)異。這樣的凝膠形成層13c、13d的相鄰?fù)钩霾糠?31，其間隔(C 7 f )P沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為100 1，000 μ m，更優(yōu)選為250 750 μ m。如此，就能夠可靠地防止口服制劑Ib附著在口腔的內(nèi)壁上，使得吸水速度特別大。凝膠形成層13c、13d的凸出部分131，其寬度W沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為20 300 μ m,更優(yōu)選為50 250 μ m。如此，能夠可靠地防止口服制劑Ib附著在口腔的內(nèi)壁上， 使其吸水速度特別大。凝膠形成層13c、13d的凸出部分131，其高度d沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為10 5000 μ m，更優(yōu)選為20 1，000μπι。如此，能夠可靠地防止口服制劑Ib附著在口腔的內(nèi)壁上，使其吸水速度特別大。具有如上所述凸出部分131的凝膠形成層13c、13d，可以在例如制造凝膠形成層 13c、13d時(shí)，在保持基材上設(shè)置與將要形成的凸出部分131花樣相反的凹入部分，在其上面涂布含有凝膠形成層13c、13d構(gòu)成材料的涂布液，然后進(jìn)行干燥而形成。也可以例如先制造沒(méi)有凸出部分131的口服制劑lb，然后，將具有與將要形成的凸出部分花樣相反的凹入部分的基材等在凝膠形成層上壓合，如此形成具有凸出部分的凝膠形成層13c、13d。[第三具體實(shí)施方式
]下面說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第三具體實(shí)施方式
。圖3是涉及第三具體實(shí)施方式
的口服制劑的斷面圖。下面參照?qǐng)D3說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第三具體實(shí)施方式
，但只以與上述具體實(shí)施方式
不同之處為中心進(jìn)行說(shuō)明，同樣的事項(xiàng)，就省略了對(duì)其的說(shuō)明。如在圖3中所示，本具體實(shí)施方式
的口服制劑lc，在具有于胃內(nèi)能夠崩解的胃內(nèi)崩解控制層1如、1恥這一點(diǎn)上與第二具體實(shí)施方式
不同。胃內(nèi)崩解控制層1 設(shè)在腸內(nèi)崩解控制層1 與凝膠形成層13a之間。胃內(nèi)崩解控制層1 設(shè)在腸內(nèi)崩解控制層12b和凝膠形成層1 之間。胃內(nèi)崩解控制層15a、15b，是能夠通過(guò)與胃液接觸而崩解的層。由于分別在腸內(nèi)崩解控制層12a、12b的上面、下面具有這樣的胃內(nèi)崩解控制層15a、15b，所以在口服制劑Ic 從口腔到胃的過(guò)程中，其防止腸內(nèi)崩解控制層12a、12b與唾液等體液接觸。而在胃內(nèi)，胃內(nèi)崩解控制層15a、1 崩解，在口服制劑Ic的表面露出腸內(nèi)崩解控制層12a、12b。因此，在與胃接續(xù)的腸道內(nèi)時(shí)，腸內(nèi)崩解控制層lh、12b崩解，釋放出在腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物。如此，在口服制劑Ic從口腔到腸道的過(guò)程中，通過(guò)胃內(nèi)崩解控制層15a、Kb保護(hù)腸內(nèi)崩解控制層12a、12b，使得口服制劑Ic更加可靠地將藥物送到腸內(nèi)，能夠更加可靠地將藥物釋放到腸內(nèi)。由于胃內(nèi)崩解控制層15a與胃內(nèi)崩解控制層15b的構(gòu)成是一樣的，所以只代表性地說(shuō)明胃內(nèi)崩解控制層15a。胃內(nèi)崩解控制層1 含有與胃液接觸而溶解的胃溶性材料。由于含有這樣的胃溶性材料，使胃內(nèi)崩解控制層15a在胃內(nèi)與胃液接觸而崩解。作為可在胃內(nèi)崩解控制層15a中使用的胃溶性材料，并沒(méi)有特別的限定，可以使用例如在日本藥典修訂第15版中規(guī)定的條件下“幾乎不溶于”水，而又溶解于酸性溶液的材料。更具體地說(shuō)可以使用碳酸鈣、碳酸氫鈉等各種無(wú)機(jī)化合物或各種胃溶性高分子等，可以使用其中的一種或者兩種以上組合使用。作為胃溶性高分子，可以舉出聚乙烯基氨基縮醛(^J Ii 二 > 7 S 7 7七夕一 >)、聚乙烯基縮醛二乙基氨基醋酸酯等胃溶性聚乙烯基衍生物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等胃溶性丙烯酸類共聚物等。在如上所述當(dāng)中，胃溶性高分子優(yōu)選是胃溶性丙烯酸類共聚物，更優(yōu)選是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物。由此，可使胃內(nèi)崩解控制層15a的形狀穩(wěn)定，同時(shí)在胃內(nèi)與胃液接觸而使胃溶性高分子更加迅速地溶解?？梢允古c胃內(nèi)崩解控制層15a的相鄰層(凝膠形成層13a、腸內(nèi)崩解控制層12a)之間的密合性特別優(yōu)異。胃溶性高分子的重均分子量沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為10000 500000，更優(yōu)選為30000 300000。由此，可使胃內(nèi)崩解控制層1 的形狀穩(wěn)定，同時(shí)在胃內(nèi)與胃液接觸而使胃溶性高分子更加迅速地溶解?？梢允古c胃內(nèi)崩解控制層1 的相鄰層之間的密合性特別優(yōu)異。在胃內(nèi)崩解控制層15a中胃溶性材料的含量，優(yōu)選為60 100重量％，更優(yōu)選為 75 100重量％。如此，使得各層之間的密合性十分優(yōu)異，同時(shí)在胃內(nèi)可使胃內(nèi)崩解控制層 15a可靠地崩解。胃內(nèi)崩解控制層1 也可以含有主劑(胃內(nèi)崩解控制層用主劑)?？梢宰鳛槲竷?nèi)崩解控制層15a的主劑使用的材料并沒(méi)有特別的限定，可以使用與例如如上所述腸內(nèi)崩解控制層12a的主劑同樣的材料。胃內(nèi)崩解控制層1 也可含有藥物。在此情況下，由于在例如胃內(nèi)崩解控制層1 中含有在胃內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，能夠?qū)⑦@樣的藥物在胃內(nèi)釋放出。在與胃接續(xù)的腸道內(nèi)時(shí)， 可以從腸內(nèi)藥物含有層11中釋放出藥物。這就是說(shuō)，在一次服用口服制劑Ic時(shí)，能夠在體內(nèi)多個(gè)部位釋放出各種不同的藥物。胃內(nèi)崩解控制層15a也可以含有如上所述材料以外的成分。胃內(nèi)崩解控制層15a優(yōu)選在胃以外的體腔內(nèi)不容易崩解。更具體地說(shuō)，胃內(nèi)崩解控制層1 優(yōu)選在口腔中不容易崩解。
更具體地說(shuō)，胃內(nèi)崩解控制層1 對(duì)37°C的人工唾液(在精制水中添加NaCl 0. 08 重量 ％ ；KCl 0. 12 重量 ％ ；MgCl2 :0. 01 重量 ％ ；CaCl2 :0. 01 重量 ％ ；K2HPO4 :0. 03 重量％;CMC-Na :0. 10重量％形成的液體)，優(yōu)選在3分鐘以內(nèi)不會(huì)崩解，更優(yōu)選在5分鐘以內(nèi)不會(huì)崩解，特別優(yōu)選在10分鐘以內(nèi)不會(huì)崩解。更具體地說(shuō)，胃內(nèi)崩解控制層15a，對(duì)在日本藥典中規(guī)定的崩解測(cè)試法的37°C第一測(cè)試液(PH值1. 2)，優(yōu)選在不到20分鐘內(nèi)崩解，更優(yōu)選在不到10分鐘內(nèi)崩解，特別優(yōu)選在不到3分鐘內(nèi)崩解。由此，在胃內(nèi)可以由胃液(鹽酸水溶液)而使胃內(nèi)崩解控制層15a 崩解。因此，更適合在腸內(nèi)使腸內(nèi)藥物含有層11中所含的藥物溶解而釋放出。胃內(nèi)崩解控制層1 的厚度沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為1 200 μ m,更優(yōu)選為5 100 μ m0口服制劑Ic與例如上述第二具體實(shí)施方式
同樣制造。這就是說(shuō)，口服制劑Ic可通過(guò)配制含有構(gòu)成各層材料的涂布液、反復(fù)在具有凹入部分的保持基材上按照預(yù)定的順序涂布和干燥形成中間體，再將中間體彼此熱壓合的方法制造。[第四具體實(shí)施方式
]下面說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第四具體實(shí)施方式
。圖4是涉及第四具體實(shí)施方式
的口服制劑的斷面圖。下面參照?qǐng)D4說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第四具體實(shí)施方式
，但只以與上述具體實(shí)施方式
不同之處為中心進(jìn)行說(shuō)明，同樣的事項(xiàng)，就省略了對(duì)其的說(shuō)明。如在圖4中所示，本具體實(shí)施方式
的口服制劑ld，在具有于胃內(nèi)能夠釋放出藥物的胃內(nèi)藥物含有層16a、16b這一點(diǎn)上與第三具體實(shí)施方式
不同。胃內(nèi)藥物含有層16a設(shè)在腸內(nèi)崩解控制層1 的上面且在胃內(nèi)崩解控制層15c的下面。腸內(nèi)崩解控制層1 和胃內(nèi)崩解控制層15c，在沒(méi)有胃內(nèi)藥物含有層16a的部分接合，將胃內(nèi)藥物含有層16a密封。換句話說(shuō)，胃內(nèi)藥物含有層16a設(shè)在腸內(nèi)崩解控制層1 的上面上，被胃內(nèi)崩解控制層15c覆蓋。胃內(nèi)藥物含有層16b設(shè)在腸內(nèi)崩解控制層12b的下面且在胃內(nèi)崩解控制層15d的上面。腸內(nèi)崩解控制層12b與胃內(nèi)崩解控制層15d，在沒(méi)有胃內(nèi)藥物含有層16b的部分接合，將胃內(nèi)藥物含有層16b密封。換句話說(shuō)，胃內(nèi)藥物含有層16b設(shè)在腸內(nèi)崩解控制層12b 的下面上，而被胃內(nèi)崩解控制層15d覆蓋。由于以上的結(jié)構(gòu)，胃內(nèi)藥物含有層16a、16b能夠通過(guò)在胃內(nèi)使胃內(nèi)崩解控制層 15c、15d崩解而釋放出藥物。在與胃接續(xù)的腸道內(nèi)時(shí)，可由腸內(nèi)藥物含有層11釋放出藥物。 這就是說(shuō)，一次服用口服制劑ld，就能夠在體內(nèi)多個(gè)部位釋放出各種不同的藥物。由于胃內(nèi)藥物含有層16a和胃內(nèi)藥物含有層16b有同樣的構(gòu)成，所以下面代表性地說(shuō)明胃內(nèi)藥物含有層16a。胃內(nèi)藥物含有層16a是含有在胃內(nèi)釋放出的藥物的層。作為在胃內(nèi)藥物含有層16a中所含的藥物并沒(méi)有特別的限定，可以使用例如如上所述可以在腸內(nèi)藥物含有層11中使用的藥物，但優(yōu)選使用在胃內(nèi)被吸收顯示出更大效果的藥物。胃內(nèi)藥物含有層16a中藥物的含量沒(méi)有特別的限定，可根據(jù)藥物的種類、胃內(nèi)藥物含有層16a的體積適當(dāng)調(diào)節(jié)，但優(yōu)選為0. 01 70重量％，更優(yōu)選為0. 01 40重量％，還更優(yōu)選為0.01 35重量％。胃內(nèi)藥物含有層16a也可以含有主劑(胃內(nèi)藥物含有層用主劑)。作為這樣的主劑，可以使用與如上所述腸內(nèi)藥物含有層用主劑同樣的主劑。胃內(nèi)藥物含有層16a的厚度沒(méi)有特別的限定，但優(yōu)選為例如0. 5 1000 μ m,更優(yōu)選為10 500 μ m。口服制劑Id與例如上述第二具體實(shí)施方式
同樣制造。這就是說(shuō)，口服制劑Id可通過(guò)配制含有構(gòu)成各層材料的涂布液、反復(fù)在具有凹入部分的保持基材上按照預(yù)定順序進(jìn)行涂布、干燥形成中間體，再將中間體彼此熱壓合來(lái)制造。[第五具體實(shí)施方式
] 下面說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第五具體實(shí)施方式
。圖5是涉及第五具體實(shí)施方式
的口服制劑的斷面圖。下面參照?qǐng)D5說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的第五具體實(shí)施方式
，但只以與上述具體實(shí)施方式
不同之處為中心進(jìn)行說(shuō)明，同樣的事項(xiàng)，就省略了對(duì)其的說(shuō)明。如在圖5中所示，腸內(nèi)藥物含有層Ila被腸內(nèi)崩解控制層12c、12d所夾持和密封。 胃內(nèi)藥物含有層16c被胃內(nèi)崩解控制層Be、15f所夾持和密封。而腸內(nèi)崩解控制層12c的上面與胃內(nèi)崩解控制層15f的下面互相接合。因此，在胃內(nèi)崩解控制層1 的上面設(shè)有凝膠形成層13e，形成口服制劑Ie的最表層。而在腸內(nèi)崩解控制層12d的下面設(shè)有凝膠形成層13f，形成口服制劑Ie的最表層。按照以上的結(jié)構(gòu)，口服制劑Ie能夠在體內(nèi)的各個(gè)靶子部位釋放出各自的目的藥物。這就是說(shuō)，在胃內(nèi)，胃內(nèi)崩解控制層Ke、15f崩解，釋放出在胃內(nèi)藥物含有層16c中所含的藥物。在腸內(nèi)，腸內(nèi)崩解控制層12c、12d崩解，釋放出在腸內(nèi)藥物含有層Ila中所含的藥物。口服制劑Ie可與例如上述第二具體實(shí)施方式
同樣制造。這就是說(shuō)，口服制劑Ie 可通過(guò)配制含有構(gòu)成各層材料的涂布液、反復(fù)在具有凹入部分的保持基材上按照預(yù)定順序進(jìn)行涂布、干燥形成中間體，再將中間體彼此熱壓合來(lái)制造。以上說(shuō)明了圖示本發(fā)明的各具體實(shí)施方式
，但本發(fā)明并不限于這些。例如，本發(fā)明的口服制劑，在各層之間也可以具有任意的層。例如，藥物含有層的形態(tài)也可以是粉末、液體、壓縮的片劑等。例如，藥物含有層也可以從口服制劑的端部露出。即使在這樣的情況下，藥物含有層的大部分，被在其兩面存在的腸內(nèi)崩解控制層覆蓋，可防止藥物意外地析出。例如，也可以在口服制劑的最外層設(shè)有附著防止層，在此附著防止層上形成凸出部分。實(shí)施例下面說(shuō)明本發(fā)明口服制劑的具體實(shí)施例。1. 口服制劑的制造(實(shí)施例1)(a)附著防止層制造工序首先配制含有附著防止層構(gòu)成成分的涂布液A。在精制水中一邊攪拌一邊緩慢地添加作為附著防止劑的聚乙烯醇(一七)一
20^ EG05,日本化成化學(xué)制造)得到混合液A。將此混合液A在70°C加熱攪拌1小時(shí)，得到涂布液A。然后，將涂布液A充分脫泡。此后，使用涂布機(jī)(7 1J *—夕一)，對(duì)作為保持基材的經(jīng)剝離處理的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜(SP-PET3811，1J > r 夕制造)和涂布機(jī)的刀片之間的間隙進(jìn)行調(diào)節(jié)，在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜與剝離處理面相反的面上延展涂布涂布液A，使涂布的涂布液A在干燥后的涂布量為15g/m2。此后，將涂布的涂布液A在 85 0C下干燥5分鐘，得到附著防止層。(b)凝膠形成層制造工序首先配制含有凝膠形成層構(gòu)成成分的涂布液B。在1015重量份的精制水中添加1.5重量份的氯化鈣(日本藥典，氯化鈣，富田制藥制造)充分?jǐn)嚢枋怪芙?。由此得到氯化鈣水溶液。然后，邊攪拌邊向氯化鈣水溶液中緩慢添加56. 5重量份聚丙烯酸(力一# #一> 974P，0.2重量％水溶液的粘度為 12100mPa · s, CBC公司制造)，得到混合液B。添加聚丙烯酸以后攪拌混合液B大約1小時(shí)。然后，邊攪拌混合液B邊向混合液B中緩慢添加33.9重量份聚乙烯醇(一力7 EG05，日本化成化學(xué)制造)得到混合液C。在添加聚乙烯醇以后，在70°C下加熱添加了各種材料的混合液C，攪拌大約1小時(shí)。然后，在混合液C中添加8. 1重量份作為吸水促進(jìn)劑的甘油(日本藥典，濃甘油，旭電化工業(yè)制造)攪拌大約10分鐘得到涂布液B。然后將涂布液B充分脫泡。使用涂布機(jī)，調(diào)節(jié)附著防止層和刀片之間的間隙，在
(a)中得到的附著防止層上延展涂布涂布液B，使得涂布的涂布液B在干燥后的涂布量為 50g/m2。此后將涂布的涂布液B在80°C下干燥6分鐘得到凝膠形成層。(c)腸內(nèi)崩解控制層制造工序首先配制含有腸內(nèi)崩解控制層構(gòu)成成分的涂布液C。在233重量份的乙醇中添加80重量份的作為腸溶性材料的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(>一 7 7 — 7公司制造，重均分子量25萬(wàn))，使用均化器使之充分分散。由此得到混合液D。此后邊攪拌混合液D邊向混合液D中緩慢添加20重量份的聚乙二醇(PEG1500，三洋化成公司制造)得到混合液E。在添加聚乙二醇后攪拌混合液E大約10 分鐘，得到涂布液C。然后將涂布液C充分脫泡。使用涂布機(jī)，調(diào)節(jié)凝膠形成層和刀片之間的間隙，在
(b)中制造的凝膠形成層上延展涂布涂布液C，使涂布的涂布液C干燥后的涂布量為50g/ m2。此后將涂布的涂布液C在90°C下干燥5分鐘得到腸內(nèi)崩解控制層。(d)中間體制造工序首先配制含有腸內(nèi)藥物含有層構(gòu)成成分的涂布液D。在53. 7重量份精制水中添加2. 5重量份藍(lán)色色素(藍(lán)色2號(hào)；夕‘S —藥物)和 0.6重量份氧化鈦(夕4《一々CR-50，石原產(chǎn)業(yè)制造)，使用均化器使之充分分散得到分散液。此后，邊攪拌分散液邊向分散液中緩慢添加13. 8重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90, τ ^ ^八 >制造)，得到混合液F。在添加聚乙烯基吡咯烷酮之后攪拌混合液F大約30分鐘。然后在混合液F中添加4.0重量份的甘油(日本藥典，濃甘油，旭電化工業(yè)制造)，攪拌大約5分鐘，得到涂布液D。然后將涂布液D充分脫泡。以后，用絲網(wǎng)印刷在(C)中制造的腸內(nèi)崩解控制層上涂布涂布液D。在腸內(nèi)崩解控制層的多個(gè)部位上涂布涂布液D，使腸內(nèi)藥物含有層前體成為直徑IOmm的圓形，使得涂布的涂布液D在干燥后的涂布量為50g/m2，此后將涂布的涂布液 D在80°C下干燥5分鐘，由此得到腸內(nèi)藥物含有層前體。由此得到由腸內(nèi)藥物含有層前體 /腸內(nèi)崩解控制層/凝膠形成層/附著防止層構(gòu)成的層壓體(中間體)。按照與上述(a) (d)工序同樣的工序制造另一個(gè)中間體。(e)熱壓合工序在溫度100°C，壓力lkgf/cm2，時(shí)間1秒的條件下將在(d)中制造的兩片層壓體進(jìn)行熱熔接，使腸內(nèi)藥物含有層前體互相接合。然后從附著防止層上剝離聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜，形成以附著防止層/凝膠形成層/腸內(nèi)崩解控制層/腸內(nèi)藥物含有層/腸內(nèi)崩解控制層/凝膠形成層/附著防止層的順序?qū)訅旱膶訅后w。沖壓此層壓體，成為以各腸內(nèi)藥物含有層的中心部分為中心，直徑15mm的圓形薄膜。由此就得到如在圖1中所示的口服制劑。此外，該口服制劑的兩層腸內(nèi)崩解控制層相接合。由此，腸內(nèi)藥物含有層被兩層腸內(nèi)崩解控制層夾持和密封(覆蓋)。(實(shí)施例2 6)在實(shí)施例2 6中，除了將凝膠形成層、腸內(nèi)崩解控制層、附著防止層的各個(gè)構(gòu)成材料的種類、含量變更為如在表1、表2中所示以外，都與上述實(shí)施例1同樣得到口服制劑。(實(shí)施例7)除了不實(shí)施(a)附著防止層制造工序，涂布液B的涂布條件(凝膠形成層的制作條件)變更為如下所述以外，都與上述實(shí)施例1同樣得到圖2中所示的口服制劑。將涂布液B充分脫泡。然后使用涂布機(jī)，調(diào)節(jié)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜和刀片之間的間隙，在凹入部分(凹入部分的開(kāi)口尺寸450 X 450 μ m,深度30 μ m,凹入部分底部尺寸184μπιΧ184μπι)以550 μ m的間隔形成棋盤(pán)狀的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜上延展涂布涂布液B，使涂布的涂布液B在干燥后的涂布量為20g/m2。此后，通過(guò)將涂布的涂布液 B在80°C下干燥5分鐘，得到凝膠形成層。形成的凝膠形成層具有由前述的凹入部分的形狀翻印的凸出部分，其高度為大約30 μ m,寬度為大約450 μ m,間隔為大約550 μ m。(實(shí)施例8 9)在各實(shí)施例8、9中，除了凝膠形成層、腸內(nèi)崩解控制層的各構(gòu)成材料種類和含量變更為如在表1中所示以外，都與上述實(shí)施例7同樣得到口服制劑。(實(shí)施例10)除了在(b)凝膠形成層制造工序以后，在(C)腸內(nèi)崩解控制層制造工序之前，按照如下所述的方法實(shí)施胃內(nèi)崩解控制層制造工序以外，與上述實(shí)施例7同樣形成口服制劑， 得到如圖3中所示的口服制劑。(f)胃內(nèi)崩解控制層制造工序首先配制含有胃內(nèi)崩解控制層構(gòu)成成分的涂布液E。在233重量份的乙醇中，添加80重量份的作為胃溶性材料的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(>一A · ^ 7 — 7公司制造，分子量 15萬(wàn))，攪拌使之溶解。由此得到混合液G。然后在混合液G中添加20重量份檸檬酸三乙酯。添加檸檬酸三乙酯之后攪拌大約10分鐘，得到涂布液E。然后將涂布液E充分脫泡。使用涂布機(jī)，調(diào)節(jié)凝膠形成層與刀片之間的間隙，在(b)中制造的凝膠形成層上延展涂布涂布液E，使涂布的涂布液E在干燥之后的涂布量為 50g/m2。此后，通過(guò)將涂布的涂布液E在90°C下干燥5分鐘，得到胃內(nèi)崩解控制層。(實(shí)施例11)除了在(f)胃內(nèi)崩解控制層制造工序后，(C)腸內(nèi)崩解控制層制造工序之前，按照如下所述的方式實(shí)施(g)胃內(nèi)藥物含有層制造工序以外，與上述實(shí)施例10同樣形成口服制劑，得到如在圖4中所示的口服制劑。(g)胃內(nèi)藥物含有層制造工序首先配制含有胃內(nèi)藥物含有層構(gòu)成成分的涂布液F。在53. 7重量份精制水中添加2. 5重量份紅色色素(紅色2號(hào)，夕'^ 一藥物)和 0.6重量份氧化鈦(夕4《一々CR-50，石原產(chǎn)業(yè)制造)，使用均化器使之充分分散。由此得到混合液H。此后邊攪拌混合液H邊向混合液H中緩慢添加13. 8重量份聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP K-90, 了 ^工義if 一夕~ /、= >制造)。在添加聚乙烯基吡咯烷酮以后，將混合液H攪拌約30分鐘。然后在混合液H中添加4. 0重量份甘油(日本藥典，濃甘油，旭電化工業(yè)制造)，攪拌大約5分鐘得到涂布液F。然后將涂布液F充分脫泡。通過(guò)絲網(wǎng)印刷在(f)中制造的胃內(nèi)崩解控制層上涂布涂布液F。在胃內(nèi)崩解控制層上多個(gè)部位涂布涂布液F，成為直徑IOmm圓形的胃內(nèi)藥物含有層前體，使涂布的涂布液F在干燥后的涂布量為50g/m2。此后，將涂布的涂布液F在80°C 下干燥5分鐘。胃內(nèi)藥物含有層和腸內(nèi)藥物含有層以同樣的形狀在同樣的位置進(jìn)行涂布。(實(shí)施例12)首先與實(shí)施例7、10、11同樣配制涂布液B F。然后使用這些涂布液B F，形成依凝膠形成層/腸內(nèi)崩解控制層/腸內(nèi)藥物含有層/腸內(nèi)崩解控制層的順序?qū)訅旱闹虚g體A和依凝膠形成層/胃內(nèi)崩解控制層/胃內(nèi)藥物含有層/胃內(nèi)崩解控制層的順序?qū)訅旱闹虚g體B。這些中間體是在凹入部分(凹入部分的開(kāi)口尺寸為450 X 450 μ m，深度為30 μ m，凹入部分底部尺寸為184μπιΧ184μπι)以550 μ m 的間隔呈棋盤(pán)狀設(shè)置的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，對(duì)應(yīng)各層依次涂布涂布液B F，通過(guò)干燥而形成各層。各層形成的條件與實(shí)施例7、10、11是一樣的。然后在溫度100°C，壓力lkgf/cm2，時(shí)間1秒的條件下進(jìn)行中間體A和中間體B的熱熔接，使腸內(nèi)崩解控制層與胃內(nèi)崩解控制層接合。由此得到如在圖5中所示的口服制劑。(對(duì)比例1)除了沒(méi)有附著防止層和凝膠形成層以外，與上述實(shí)施例1同樣得到口服制劑。(對(duì)比例2)除了沒(méi)有凝膠形成層和腸內(nèi)崩解控制層以外，與上述實(shí)施例1同樣得到口服制劑。在表1、表2中表示在各實(shí)施例和各對(duì)比例中得到的口服制劑的腸內(nèi)崩解控制層、 凝膠形成層、附著防止層的構(gòu)成材料及其含量。在表1、表2中，“MM”表示甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(重均分子量25萬(wàn))；“HPMCP”表示鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 (重均分子量45000) ；“HPMCS”表示琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(重均分子量20000)； “PEG”表示聚乙二醇(PEG1500，三洋化成公司制造)；“PAA”表示聚丙烯酸(力一一義 974P，CBC公司制造)；“EG05”表示聚乙烯醇(一七)一> EG05,日本化成化學(xué)制造)；“EG40”表示聚乙烯醇(一七y-瓜EG40，日本化成化學(xué)制造)；“G”表示甘油(日本藥典， 濃甘油，旭電化工業(yè)制造)；“Man”表示甘露糖醇；“Xyl”表示木糖醇；“PEP”表示聚氧乙烯 (105)聚氧丙烯(5) 二醇(PEP-101, 7 a 4 > l· 產(chǎn)業(yè)制造，HLB :20，分子量:4000 5500)； “HPC”表示羥丙基纖維素(HPC(L)，日本曹達(dá)制造，重均分子量60000)。表1中的吸水促進(jìn)劑，表2中的附著防止劑的粘度分別是吸水促進(jìn)劑、附著防止劑的5重量％水溶液在37°C 時(shí)的粘度。此粘度是使用E型粘度計(jì)(卜* 々制造)測(cè)定的。但是在表1中的吸水促進(jìn)劑一欄中，實(shí)施例1 3、7、10 12的吸水促進(jìn)劑的粘度表示甘油的5重量％水溶液的粘度，而其它實(shí)施例的吸水促進(jìn)劑的粘度表示甘油以外的吸水促進(jìn)劑5重量％水溶液的粘度。[表1]
權(quán)利要求
1.一種口服制劑，其特征在于該制劑具有含有在腸內(nèi)釋放出的藥物的腸內(nèi)藥物含有層、在上述腸內(nèi)藥物含有層的兩面上，直接或經(jīng)由任意的層分別設(shè)置的，至少一部分在腸內(nèi)崩解的腸內(nèi)崩解控制層、在上述各腸內(nèi)崩解控制層的表面?zhèn)?，直接或?jīng)由任意的層設(shè)置的，通過(guò)吸收水分而溶脹形成凝膠的凝膠形成層；上述腸內(nèi)崩解控制層是由含有通過(guò)與上述腸內(nèi)體液接觸而溶解的腸溶性材料的材料構(gòu)成的。
2.如權(quán)利要求1中所述的口服制劑，其中上述腸內(nèi)藥物含有層被上述腸內(nèi)崩解控制層完全覆蓋。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的口服制劑，其中上述腸溶性材料含有腸溶性高分子。
4.如權(quán)利要求3中所述的口服制劑，其中上述腸溶性高分子是腸溶性丙烯酸類共聚物或纖維素衍生物。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述凝膠形成層含有陰離子型高分子。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述凝膠形成層含有可促進(jìn)上述凝膠形成層吸收上述水分的吸水促進(jìn)劑。
7.如權(quán)利要求6中所述的口服制劑，其中在配制上述吸水促進(jìn)劑的5重量％水溶液時(shí)， 上述水溶液在37°C的粘度為0. 3 5. OmPa · S。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述腸內(nèi)崩解控制層含有與上述腸內(nèi)藥物含有層中所含的藥物不同的藥物。
9.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中在至少一層上述腸內(nèi)崩解控制層和上述凝膠形成層之間設(shè)有胃內(nèi)崩解控制層，上述胃內(nèi)崩解控制層由含有通過(guò)與胃液接觸而溶解的胃溶性材料的材料構(gòu)成。
10.如權(quán)利要求9中所述的口服制劑，其中在上述腸內(nèi)崩解控制層與上述胃內(nèi)崩解控制層之間設(shè)有含有在胃內(nèi)釋放的藥物的胃內(nèi)藥物含有層。
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中上述口服制劑具有附著防止層作為構(gòu)成其表面的表面層，上述附著防止層可防止口服制劑由于溶解于水而附著在口腔的內(nèi)壁上。
12.如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中在上述凝膠形成層的表面上設(shè)有多個(gè)凸出部分。
全文摘要
本發(fā)明的口服制劑，具有含有在腸內(nèi)釋放出的藥物的腸內(nèi)藥物含有層、在腸內(nèi)藥物含有層的兩面上，直接或經(jīng)由任意的層分別設(shè)置的至少一部分在腸內(nèi)崩解的腸內(nèi)崩解控制層、以及在各腸內(nèi)崩解控制層上，直接或經(jīng)由任意的層設(shè)置的通過(guò)吸收水分而溶脹形成凝膠的凝膠形成層。腸內(nèi)崩解控制層含有通過(guò)與腸內(nèi)體液接觸而溶解的腸溶性材料。本發(fā)明的口服制劑容易吞咽，能夠在生體的靶子部位(特別是在腸內(nèi))釋放出藥物。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102164586SQ200980138528
公開(kāi)日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者加太章生, 廣永麻貴, 杉浦裕作, 鈴木榮次, 高橋瑛 申請(qǐng)人:琳得科株式會(huì)社