專利名稱：低劑量的托吡酯/苯丁胺組合物及其使用方法
低劑量的托吡酯/苯丁胺組合物及其使用方法相關(guān)申請的交叉引用本申請是2008年6月9日提交的美國專利申請系列號12/135，953的部分繼續(xù)申 請案，該申請的公開內(nèi)容通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
在第一世界國家尤其是在美國以及在許多發(fā)展中國家如中國和印度中兒童和成 人的肥胖發(fā)病率正在上升。人們生活的許多方面受到肥胖的影響，從身體問題諸如膝蓋和 踝關(guān)節(jié)的衰退到由自尊問題與社會(huì)對肥重人的態(tài)度引起的情緒問題。肥胖導(dǎo)致的醫(yī)學(xué)問題 可以是嚴(yán)重的并常常危及到生命，包括糖尿病、氣短和其他的呼吸系統(tǒng)問題，諸如哮喘和肺 動(dòng)脈高血壓、膽囊疾病、血脂異常(例如，高膽固醇或高水平的甘油三酯)和血脂異常性高 血壓、骨關(guān)節(jié)炎和其他的骨科問題、反流性食管炎(胃灼熱)、打鼾、睡眠呼吸暫停、月經(jīng)不 調(diào)、不育、與妊娠有關(guān)的問題、痛風(fēng)、心血管問題諸如冠狀動(dòng)脈疾病和其他的心臟故障、肌營 養(yǎng)不良和代謝障礙諸如甲型脂蛋白低血癥、家族性混合高血脂癥和X綜合癥，包括胰島素 抵抗X綜合癥。另外，肥胖已經(jīng)與某些癌癥的發(fā)病率增加相關(guān)，尤其是結(jié)腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳腺癌、子宮癌和宮頸癌。肥胖大大增加了以下疾病導(dǎo)致的死亡的危險(xiǎn)高血壓、血脂異常、II型糖尿病、冠 心病、中風(fēng)、膽囊病、骨關(guān)節(jié)炎和子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結(jié)腸癌。更高的體重也與 各種原因的死亡的增加相關(guān)。當(dāng)患病的個(gè)體進(jìn)行永久性的顯著減肥后，許多的這些問題得 到緩解或改善。這些個(gè)體的減肥也會(huì)助于壽命的顯著增加。用于治療肥胖和相關(guān)障礙的策略包括限食、增加體力活動(dòng)、藥物學(xué)途徑和甚至手 術(shù)，選擇取決于至少部分取決于患者試圖取得的減肥程度以及受試者顯示的肥胖嚴(yán)重性。 例如，對只是輕度超重的個(gè)體治療諸如低熱量、低脂肪膳食和/或規(guī)律性的鍛煉是足夠的。 然而，通過膳食和行為改變來維持長期減肥的困難導(dǎo)致越來越多的關(guān)注其他治療途徑，尤 其是藥物治療。傳統(tǒng)的藥物干預(yù)通常誘導(dǎo)體重減少5-15千克；如果給藥停止，常常重新開始體重 增加。外科治療相當(dāng)成功，并且保留用于患有極端肥胖癥和/或嚴(yán)重醫(yī)學(xué)并發(fā)癥的患者。上述治療能夠通過控制使用不需處方就能買到的食欲抑制藥得到增強(qiáng)， 食欲抑制藥包括咖啡因、麻黃堿和苯丙醇胺(Acutrim ，Dexatrim )。而且，包 括苯異丙胺、安非拉酮(Tenuate )、馬吲哚(Mazanor , Sanorex )、苯丁胺 (Fastin ，Ionamin )、芬美曲秦(Preludin )、苯甲曲秦(Bontrol , Plegine , Adipost , Dital , Dyrexan , Melfiat , Prelu-2 , Rexigen Forte )、芐非他 明(Didrex )和氟西汀(Prozac )的處方藥常常被用于治療嚴(yán)重超重和/或肥胖的受試 者或患者。盡管在制藥領(lǐng)域社會(huì)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，但是肯定的是對于施用任何給定的 藥物制劑仍然存在施用缺陷。有時(shí)，不利或“副作用”如此嚴(yán)重，以至于阻止了施用治療有 效劑量的特定制劑。而且，相同治療種類的許多制劑顯示相似的副作用特性，意味著患者要么放棄治療要么忍受不同程度的與選擇的藥物相關(guān)的副作用。在Najarian的美國專利第7，056, 890號和Najarian的美國專利出版號 2006/0234950AUUS 2006/0234951A1 和 US 2006/0234952A1 中，所有這些都轉(zhuǎn)讓給 Vivus， Inc. (Mountain View, Califormia)，提供了用于治療肥胖和實(shí)現(xiàn)減肥的組合治療，其中在 活性制劑之間的增效作用能夠減少劑量和伴隨緩解通常與各活性劑相關(guān)的副作用?；钚詣?之一是抗驚厥藥，例如，托吡酯，另一種活性劑是擬交感神經(jīng)藥，通常是交感神經(jīng)興奮胺，諸 如苯丁胺。在美國專利申請系列號12/135,935中，也是共同轉(zhuǎn)讓，描述了單獨(dú)施用托吡酯 或與第二治療劑諸如苯丁胺組合施用的劑量逐漸上升的給藥方案，其中所述第二治療劑被 選擇使得直接或間接減少與施用的一種或兩種治療劑相關(guān)的副作用?！伴g接”減少副作用表 示第一藥劑使得以更低的劑量施用第二藥劑，而不會(huì)削弱治療功效。由此，減少了劑量依賴 的非期望效應(yīng)。托吡酯(2，3，4，5_雙-0-(1-甲基亞乙基)-i3-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)是FDA和 許多其它國家的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的光譜神經(jīng)治療劑，用于治療某些癲癇發(fā)作病癥和預(yù)防偏頭 痛。E.Faught 等人(1996) Neurology 46 1684-90 ;Karim 等人(1995) Epilepsia 36 (S4) 33 ;S. K.Sachdeo 等人(1995)Epilepsia 36(S4) :33 ;Τ· A. Glauser (1999)Epilepsia 40 (S5) :S71-80 ；R. C. Sachdeo (1998) Clin. Pharmacokinet. 34 :335-346)。也有證據(jù)表明托 吡酯有效地治療糖尿病(U. S.專利號7，109，174和6，362，220)、神經(jīng)功能障礙(U. S.專利 號6，908，902)、抑郁癥(U. S.專利號6，627，653)、精神病(U. S.專利號6，620，819)、頭痛 (U. S專利號6，319，903)和高血壓(U. S.專利號6，201，010)。然而，在人上施用托吡酯也 有不良作用，諸如認(rèn)知遲鈍和換詞困難，這阻礙了許多肥胖患者服用該藥。苯丁胺在1959年被FDA批準(zhǔn)為食欲抑制藥，并且鹽酸苯丁胺自20世紀(jì)70年代 以來已經(jīng)被用作減肥藥，例如其商標(biāo)名稱為Adipex-P 、Fastin 、Zantril 等。雖然FDA 警告結(jié)合苯丁胺與第二活性劑報(bào)道了與“Fen-Phen”產(chǎn)品相關(guān)的心臟問題和肺問題(其 中苯丁胺與芬氟拉明結(jié)合，并且后來與相關(guān)的藥物右芬氟拉明結(jié)合)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)安全和有 效的減肥治療通過結(jié)合苯丁胺和減輕苯丁胺副作用并能施用比“Fen-Phen”(含有30mg 或37. 5mg鹽酸苯丁胺)更低劑量的苯丁胺的活性劑提供。見Najarian的美國專利號 7，056，890 和 Najarian 的美國專利公布號 US 2006/0234950A1、US 2006/0234951A1 和 US 2006/0234952A1，如上引用?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)顯著更低的劑量組合產(chǎn)品有效地實(shí)現(xiàn)減肥、治療肥胖和治療與肥胖 和過重有關(guān)的病癥。本發(fā)明涉及該產(chǎn)品和使用該產(chǎn)品的方法。與現(xiàn)有的減肥治療相比，本 發(fā)明提供了 一些重要的優(yōu)點(diǎn)，本文將要詳細(xì)論述。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對受試者實(shí)現(xiàn)減肥的方法，所述方法通過連 續(xù)施用2mg到8mg范圍的日劑量的苯丁胺和每日一定量的托吡酯，托吡酯被選擇用于防止 損失只有苯丁胺時(shí)的有效性。一般地，口服這些活性劑的組合?；钚詣┰诿刻斓牟煌瑫r(shí)間 施用，其中苯丁胺在一天的前段時(shí)間施用，托吡酯在當(dāng)天的后段時(shí)間在下午或晚上施用。然 而，通常這兩種藥劑使用提供苯丁胺速釋和托吡酯控釋的一種或多種劑型被同時(shí)施用。在 一個(gè)示例性實(shí)施方案中，苯丁胺和托吡酯在提供苯丁胺速釋和托吡酯延釋和緩釋的單個(gè)劑型中施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對通過連續(xù)施用一段有效時(shí)間的日劑量為3. 75mg 的苯丁胺和與其組合的日劑量為23mg托吡酯實(shí)現(xiàn)受試者減肥的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明針對通過連續(xù)施用一段有效時(shí)間的日劑量為7. 5mg 的苯丁胺和與其組合的日劑量為46mg托吡酯實(shí)現(xiàn)受試者減肥的方法。在這些方法中，也可以施用日劑量的托吡酯和苯丁胺來治療與超重或肥胖相關(guān)的 一種或多種病癥。這些病癥包括但不限于糖尿病、呼吸系統(tǒng)障礙、膽囊疾病、血脂異常、骨科 問題、反流性食管炎、打鼾、睡眠呼吸暫停、月經(jīng)不調(diào)、不育、妊娠并發(fā)癥、痛風(fēng)、心血管問題、 肌營養(yǎng)不良、代謝障礙與某些癌癥。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上列舉的 方法，其進(jìn)一步涉及同時(shí)治療受試者的與超重或肥胖相關(guān)的病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于向受試者施用以實(shí)現(xiàn)減肥的組合物，其中所述 組合物含有ang到5mg苯丁胺和17mg到23mg托吡酯。示例性的這樣的組合物含有3. 75mg 苯丁胺和23mg托吡酯。通常這樣的組合物是可口服施用的單位劑型，含有這兩種活性劑。 本發(fā)明的一些劑型提供速釋苯丁胺和控釋托吡酯。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了包裝的藥物制劑，其含有在密封容器中的本發(fā)明 的組合物和施用所述組合物的說明，通常是自身給藥。一般而言，包裝的制劑含有多個(gè)可口 服的單位劑型，優(yōu)選地各單位劑型在分開密封的殼體中，例如吸塑包裝中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療癲癇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療沖動(dòng)控制障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療精神障礙，例如抑郁、恐慌綜合癥、廣泛性焦慮綜合癥、恐懼綜合癥、躁狂癥、躁狂 抑郁癥、輕度躁狂、單相抑郁癥、包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(“PTSD”)的應(yīng)激障礙、身體癥狀性病 癥、人格障礙、精神病和精神分裂癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療青少年肥胖。


圖1提供了在正常肥胖受試者中本發(fā)明的控釋托吡酯對托吡酯(Topamax )的血 漿濃度的匯總；圖2描述了受試者中隨時(shí)間的平均血漿苯丁胺濃度，所述受試者被施用苯丁胺和 控釋的托吡酯組合，和苯丁胺和速釋托吡酯(Topamax )的組合物。
具體實(shí)施例方式定義和命名必須注意在本說明書和所附權(quán)利要求中，單數(shù)形式“一”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代 對象，除非語境清楚地指明為其他。因此，“一種活性劑"不但指單個(gè)活性劑，也指兩種或 更多種不同的活性劑的組合，“一種劑型"指劑型的組合以及單種劑型，等等。
除非另外定義，本文所用的所有科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所 理解的含義。對本發(fā)明特別重要的具體術(shù)語定義如下。當(dāng)提及活性劑時(shí)，申請人意旨術(shù)語“活性劑”不但包括指定的分子實(shí)體，也包括其 可藥用、藥學(xué)上活性的類似物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、偶聯(lián)物、活性代謝物和其他 這樣的衍生物、類似物和相關(guān)的化合物，如以下討論。因此，“苯丁胺”不但包括苯丁胺本身， 也包括其他的苯丁胺的鹽和其他色衍生物，例如鹽酸苯丁胺。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)指定苯丁胺的量 或劑量時(shí)，所述量或劑量指苯丁胺本身的量或劑量，不是苯丁胺鹽或類似物的量或劑量。例 如，當(dāng)指出苯丁胺的劑量或量是3. 75mg時(shí)，其對應(yīng)于4. 92mg鹽酸苯丁胺而不是3. 75mg鹽 酸苯丁胺。本文所用的術(shù)語“治療”指癥狀嚴(yán)重性和/或和/或癥狀頻率的降低、癥狀和/或 根本原因的消除以及損害的改善或緩解。在一些方面，本文所用的術(shù)語“治療”指預(yù)防癥狀 的發(fā)生。在其他方面，本文所用的術(shù)語“治療”指預(yù)防與肥胖、超重和/或相關(guān)病癥相關(guān)的 根本原因。短語“施用至受試者”指經(jīng)本領(lǐng)域認(rèn)可的導(dǎo)入手段將本發(fā)明的組合物或劑型導(dǎo) 入受試者(例如，人或其他哺乳動(dòng)物受試者)。本發(fā)明的制劑、化合物、藥物、組合物或組合的術(shù)語“有效量”和“治療有效量”是
無毒的并在施用至受試者或患者(例如，人受試者或患者)后有效地產(chǎn)生一些期望的治療 效應(yīng)。術(shù)語“劑型”表示藥物組合物的任何形式，所述藥物組合物含有單次施用就足以取 得治療效果的一定量的活性劑。當(dāng)制劑是藥片或膠囊時(shí)，劑型通常是這樣的一種藥片或膠 囊。以有效的方式提供最有效的結(jié)果且不會(huì)過量給藥的施用頻率會(huì)隨著特定的活性劑的特 性而變化，包括其藥學(xué)特性和其物理特性，諸如親水性。術(shù)語“控制釋放(控釋)”含有藥物的制劑或其部分，其中所述藥物的釋放不是快 速的，即，對于“控釋”制劑，施用不導(dǎo)致藥物速釋至吸收池。該術(shù)語與Remington所定義的
速釋，，可互換使用:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA =Mack Publishing Company，1995)。通常，本文所用的術(shù)語〃控釋〃包括緩釋、改進(jìn)的釋 放和延釋制劑。術(shù)語“緩釋”(與“持續(xù)釋放”同義)以其常規(guī)含義施用，指在一段持續(xù)的時(shí)間提供 藥物的逐漸釋放；并且優(yōu)選地，但未必地，在一段持續(xù)的時(shí)間產(chǎn)生基本上恒定的藥物血液水 平。術(shù)語“延釋”也以常規(guī)的含義使用，指藥物制劑在施用至患者后在藥物從制劑釋放到患 者身體前具有一段可測量的時(shí)間延遲?！八幱玫摹敝高@樣的材料其不是生物學(xué)上或在其他方面不期望的材料，即所述 材料可以摻入到施用至患者的藥物組合物中，不導(dǎo)致任何不期望的生物學(xué)效應(yīng)或以有害 的方式與含有其的組合物中的任何其他組分相互作用。當(dāng)術(shù)語“藥用的”被用來指藥物 載體或賦形劑時(shí)，其隱含了所述載體或賦形劑符合毒理學(xué)和生產(chǎn)測試所要求的標(biāo)準(zhǔn)，或其 包括在U. SJood and Drug administration(美國食品和藥物管理局)規(guī)定的hactive Ingredient Guide (非活性成分指南)中?！八帉W(xué)活性的”(或僅僅“活性的”)，如在“藥學(xué) 活性”(或“活性的”)衍生物或類似物中，指與母體化合物具有相同類型的藥學(xué)活性且在程 度上大約相當(dāng)。術(shù)語“藥用鹽”包括酸加成鹽，其用無機(jī)酸諸如鹽酸和磷酸或有機(jī)酸諸如乙 酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。形成的含有游離羧基的鹽也能從無機(jī)堿諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵和有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等得 到。如本文所用，“受試者”或“個(gè)體”需要治療的任何受試者，通常指根據(jù)本發(fā)明實(shí)施 的治療的接受者。受試者可以是任何脊椎動(dòng)物，但通常是哺乳動(dòng)物。如果是哺乳動(dòng)物，在許 多實(shí)施方案中，受試者是人但也可以是家畜、實(shí)驗(yàn)受試者或?qū)櫸飫?dòng)物。除非另外定義，本文所用的所有科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理 解的相同意思。雖然現(xiàn)在描述了優(yōu)選的方法和材料，但是與本文所述相似或相同的任何方 法和材料也能夠用于實(shí)施或測試本發(fā)明。本發(fā)明的方法和制劑本發(fā)明提供了實(shí)現(xiàn)減肥和治療肥胖、與超重或肥胖有關(guān)的病癥、糖尿病(無論與 肥胖是否相關(guān))和下文所述的其他病癥和障礙的新方法和組合物。根據(jù)美國疾病控制中 心，超重(該術(shù)語與術(shù)語“過重”是同義使用的)的臨床定義是具有25. 0到29. 9kg/m的體 重指數(shù)(BMI) ；BMI是通過將個(gè)體的重量(千克)乘以高度(米)計(jì)算。CDC將肥胖定義為 具有30或更高的BMI。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了實(shí)現(xiàn)減肥和治療超重、肥胖、與過 重、肥胖有關(guān)的病癥的方法；所述方法涉及施用擬交感神經(jīng)藥苯丁胺和抗驚厥藥托吡酯的 組合。托吡酯是抗驚厥藥氨基磺酸酯化合物，其在美國用商品名Topamax (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.，Rari tan, N.J.，U. S. Α)出售。托吡酯已經(jīng)被批準(zhǔn)用作抗癲癇藥劑 來輔助治療患有部分發(fā)作性癲癇或原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣癲癇發(fā)作和預(yù)防偏頭痛。見， Physician' s Desk Reference, 56th ed. (2002)；也可以見 Maryanoff 等人的美國專利號 4，513，006 和 Almarssoo 等人的美國專利號 7，351，695?！巴羞刘ァ?一般指氨基磺酸酯取代的單糖，具有化學(xué)名稱2，3，4，5-雙_0_ (1_甲基 亞乙基)-i3-D-吡喃果糖氨基磺酸酯和分子式C12H21N08S。該化合物的結(jié)構(gòu)通過式(I)表
示⑴ 如本文所用，術(shù)語“托吡酯”包括2，3，4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β -D-吡喃果 糖氨基磺酸酯以及其個(gè)體對映體、非對映異構(gòu)體或它們的混合物。本文所用的術(shù)語“托吡 酯”也包括托吡酯鹽以及式(I)化合物的多晶型物、溶劑化物(包括水合物和混合的溶劑 化物以及鹽的水合物)、共晶(例如，與其他化合物或托吡酯的其他形式)、無定形和無水 形式。與本發(fā)明一起使用的托吡酯鹽，從所述化合物是胺磺酸衍生物的事實(shí)理解，是藥用 堿加成鹽。這樣的鹽從提供藥用陽離子的堿制備，所述陽離子與式(I)的化合物的氨基磺 酸基團(tuán)結(jié)合。合適的藥用陽離子包括有機(jī)的和無機(jī)的陽離子，包括但不限于鈉、鉀、鋰、鎂、 鈣、鋁、鋅、普魯卡因、芐星、氯普魯卡因、膽堿、二乙胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、苯明、克立 咪唑、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、三丁胺、 2-氨基-2-戊基丙醇、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、三羥甲基氨基甲烷、芐胺、2-( 二甲基 氨基)乙醇、鋇離子或鉍反離子。特別優(yōu)選的陽離子是鈉、鋰和鉀。上述的其他形式的托吡酯可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，見例如美國專利號7，351，695。 在以前被認(rèn)為對于療效必需的劑量，托吡酯的施用伴隨顯著的不良副作用，如上
所述，包括但不限于頭暈、精神運(yùn)動(dòng)遲緩。記憶困難、疲勞和嗜睡。見美國專利號7，351，695，苯丁胺是擬交感神經(jīng)藥，其已被用作食欲抑制藥，但是和托吡酯相似，在以前確信 療效需要的劑量下伴隨有顯著的不良作用。這些不良作用一般與藥物的兒茶酚胺釋放性質(zhì) 相關(guān)，包括，例如心動(dòng)過速、血壓升高、焦慮和失眠。苯丁胺是化合物的化學(xué)名稱苯基叔丁 胺的縮短形式，也稱為2-甲基-1-苯丙醇-2-胺和2-甲基-苯丙胺。苯丁胺具有分子式 C10H15N，式(II)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且是非手性伯胺。(II)同樣地，苯丁胺可以為游離堿或酸加成鹽的形式，其用產(chǎn)生藥用陰離子的酸制備。 合適的酸加成鹽可以從有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀 酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、 水楊酸等，以及無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等制備。與托吡酯一樣，苯丁胺也 可以采取許多其他形式。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)低日劑量的托吡酯和低日劑量的苯丁胺的組合有效地實(shí)現(xiàn)減肥、 治療肥胖、治療與超重和肥胖有關(guān)的病癥和解決本文所述的其他的并發(fā)癥。以前與各活性 劑相關(guān)的不良作用的發(fā)生顯著地減少，這是由于降低了日劑量以及各活性劑對其他活性劑 的潛在不良作用的抵消作用。甚至在本發(fā)明的方法的低劑量下，當(dāng)根據(jù)本文所述的劑量方 案施用苯丁胺與托吡酯的組合，苯丁胺具有減食欲的性質(zhì)(例如，抑制食欲)并且抑制食欲 而不喪失功效或?qū)κ茉囌呔哂胁涣嫉淖饔没虿黄谕母弊饔谩１景l(fā)明的用于受試者實(shí)現(xiàn)減肥的方法涉及施用組合2mg到8mg例如2mg到5mg日 劑量的苯丁胺與選擇用于防止喪失只有苯丁胺時(shí)的功效的日劑量的托吡酯。防止喪失只有 苯丁胺時(shí)的功效合適的日劑量托吡酯的實(shí)例是15mg到50mg、例如15mg到25mg或17mg到 23mg。示例性的劑量方案包括施用日劑量的3. 75mg苯丁胺和23mg托吡酯。另一個(gè)示例性 劑量方案涉及施用日劑量的7. 5mg和46mg托吡酯。當(dāng)托吡酯和/或苯丁胺與附加部分相連時(shí)，例如以鹽、水合物等的形式，本文的劑 量指所述化合物本身并且不包括相連的部分，例如陽離子、陰離子、水合物等。因此，如果鹽 酸苯丁胺用于本發(fā)明的方法和組合物中，需要4. 92mg的鹽酸苯丁胺(具有分子量195. 69g/ mol)來提供3. 75mg日劑量的苯丁胺(具有分子量149. 23g/mol)。劑量方案包括連續(xù)的即進(jìn)行性地施用一段有效的時(shí)間，例如在約4周至約67周的
如上禾口 Physicians' Desk Reference,如上。范圍，這取決于個(gè)體的體重問題的嚴(yán)重性、要減下體重的量和減肥速度。一般地，盡管不是 必要地，活性劑的組合是口服施用。施用方法能夠包括同時(shí)施用所述兩種活性劑，這兩種活性劑在單個(gè)組合物中或在 兩種其中每種含有活性劑之一的單獨(dú)的組合物中。施用方法也可以包括在一天的不同時(shí)間 施用所述兩種活性劑，通常苯丁胺在每天的前期施用，托吡酯通常在一天的后期施用。然 而，通常這兩種活性劑用提供苯丁胺速釋和托吡酯控釋的一種或多種劑型施用。在一個(gè)示 例性實(shí)施方案中，苯丁胺和托吡酯是以提供苯丁胺速釋和托吡酯緩釋和/或延釋的單一劑 型施用。含有苯丁胺和托吡酯的組合的組合物的實(shí)例包括但不限于(1) 2mg到5mg苯丁胺 和17mg到23mg托吡酯；(2) 3. 75mg苯丁胺和23mg托吡酯；(3) 4. 92mg鹽酸苯丁胺形式的 3. 75mg苯丁胺和23mg托吡酯；(4) 7. 5mg苯丁胺和46mg托吡酯；與(5) 9. 84mg鹽酸苯丁胺 形式的7. 5mg苯丁胺和46mg托吡酯。本發(fā)明的這些和其它組合物顯示更低的最大濃度的(Cmax)托吡酯而不會(huì)減少濃 度-時(shí)間曲線(AUC)下的面積所限定的總的藥物暴露量。另外，本發(fā)明的優(yōu)選的組合物能 夠提供延遲的、持續(xù)的釋放托吡酯，使得在施用6到10，典型地6-8小時(shí)后達(dá)到最大的血漿 濃度(Tmax)。如圖1所示，通過AUC測量的如實(shí)施例1制備的控釋(CR)制劑膠囊的藥物暴 露和速釋的托吡酯(Topamax )片劑相同，但是Cmax減少20 %。因此，本發(fā)明的制劑能夠 降低托吡酯的Cmax，能夠減少副作用而不削弱療效，因?yàn)锳UC相同。Cmax的這種減少是優(yōu) 選的，因?yàn)橥羞刘ツ軌蜴?zhèn)靜，如上所述，并且在時(shí)間上延遲到傍晚或夜晚達(dá)到最大的血漿濃 度改善了藥物的耐受性。在另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選制劑提供了快速釋放苯丁胺，施藥在一 天的早些時(shí)候，這樣可能會(huì)經(jīng)歷的任何刺激作用就不會(huì)在晚上出現(xiàn)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有7. 5mg苯丁胺和46mg托吡酯的組合 物。取決于預(yù)期的給藥方式，藥物組合物可以是固體、半固體或液體，例如片劑、膠囊、 錠、液體、懸浮液、乳液、栓劑、微粒、丸劑、小珠、散劑等，優(yōu)選地，以適于單次施用精確劑量 的單位劑型。合適的藥物組合物和劑型可以用藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的和描述于有 關(guān)教禾斗書禾口文獻(xiàn)如在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (Easton, PA Mack Publishing Co.，1995)中的常規(guī)方法制備?？诜┯煤陀纱说目诜┬鸵话闶莾?yōu)選 的，并且包括片劑、膠囊、錠劑、溶液、懸浮液和糖漿，也可以包括許多顆粒、小珠、散劑或丸 劑，它們可以或沒有囊化。優(yōu)選的口服劑型是膠囊和片劑，特別是控釋的膠囊和片劑，如上 所述。如上所述，特別有利的是將本發(fā)明的組合物配制成單位劑型的形式以利于施用和 劑量均一。本文所用術(shù)語“單位劑型”指物理上分散的單元，適合作為待治療個(gè)體的單位劑 量。即，所述組合物配制為分散的劑量單位，各含有預(yù)定的“單位劑量”的量的活性劑，所述 量計(jì)算為與所需的藥用載體一起產(chǎn)生期望的治療效應(yīng)。本發(fā)明的單位劑型的規(guī)格取決于給 藥的活性劑的獨(dú)特性質(zhì)。劑量可以進(jìn)一步通過參考所述成分的通常劑量和施用方式確定。 應(yīng)該注意的是，在一些情形下，兩個(gè)或更多個(gè)單個(gè)劑量單位的組合提供治療有效量的活性 劑，例如，兩個(gè)片劑或膠囊一起施用可以提供治療有效劑量的托吡酯，使得每個(gè)片劑或膠囊 中的單位劑量為約50%的治療有效量。
片劑可以使用標(biāo)準(zhǔn)的片劑加工程序和設(shè)備制造。直接壓縮或?；夹g(shù)是優(yōu)選的。 除了活性劑外，片劑通常含有無活性的藥用載體物質(zhì)，諸如粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填料、 穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑等。膠囊也是優(yōu)選的口服劑型，在這種情形下，含有活性劑的組合物可以以液體或固 體(包括顆粒劑，諸如微粒、小珠、散劑或丸劑)的形式囊化。合適的膠囊可以為硬膠囊 或軟膠囊，一般由明膠、淀粉或纖維素材料制成，明膠膠囊是優(yōu)選的。兩件式硬明膠膠囊 優(yōu)選被密封，諸如用明膠帶等密封。例如，見Remington :The Science and Practice of Wmrmacy，本文前面引用，其描述了用于制備膠囊化的藥物的材料和方法?？诜┬?，無論是片劑、膠囊、錠或顆粒，如果需要，能夠被配制以提供控釋托吡 酯，并且在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑是控釋的口服劑型。一般地，所述劑型在一段 連續(xù)的時(shí)間從劑型從劑型緩釋，即逐漸地釋放托吡酯到患者身體中，典型地在范圍約4小 時(shí)到約12小時(shí)、典型地約6到約10小時(shí)或6到約8小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)提供基本恒定的血液 水平。托吡酯的釋放也可以延遲，即在托吡酯的施用和開始釋放之間具有時(shí)間滯后。以這 種方式，例如個(gè)體不會(huì)在上學(xué)期間或工作日內(nèi)經(jīng)歷困倦或其它的托吡酯副作用。由此優(yōu)選 的劑型涉及托吡酯的緩釋、托吡酯的延釋或托吡酯的緩釋和延釋兩者。一般地，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，緩釋劑型能夠通過將活性劑分散于逐漸水 解的材料內(nèi)諸如親水聚合物或通過用這樣的材料包覆固體的含有藥物的劑型來制備。用于 提供緩釋包衣或基質(zhì)的親水聚合物包括，例如纖維素聚合物諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸 聚合物和共聚物，優(yōu)選從丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯等形成的共聚 物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸 乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物諸如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚維酮K30 (Povidone K30)、聚乙酸乙烯酯和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。本文的優(yōu)選的緩釋聚合物包括從Dow Chemical得到的“Methocel”聚合物，特別是Methocel A組中的甲基纖維素醚聚合物， 它們具有粘度等級約4，OOOcps,甲氧基含量為約27. 5%到31. 5%，例如Methocel A15LV、 Methocel A15C和 Methocel A4M。當(dāng)制備緩釋制劑時(shí)，片劑、粒劑、散劑、膠囊等可以在加入賦形劑后按照常規(guī)的方 法生產(chǎn)，并且在必需時(shí)，加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、調(diào)味劑等。這些添加 劑可以是本領(lǐng)域常用的那些，例如作為賦形劑的乳糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素和 硅酸，作為粘合劑的水、乙醇、丙醇、單糖漿、明膠溶液、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖 維素、蟲膠、磷酸鈣和聚乙烯吡咯烷酮；作為崩解劑的瓊脂粉末、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉 和硬脂酸單甘油酯；作為潤滑劑的精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂和聚乙二醇，作為著色劑的
胡蘿卜素、三氧化二鐵黃和焦糖，和作為矯味劑的蔗糖和橙皮。應(yīng)該注意的是，多種等 級的微晶纖維素是本申請的優(yōu)選填料，例如，Avicel PHl0l、Avicel PH102和Avicel PH200 (FMC)，粒度分別為約50微米、100微米和190微米。本文中粒度在約50微米到200 微米的微晶纖維素是優(yōu)選的?？梢蕴峁┖醒俞尠?，例如由丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯共聚物組成的包衣 的劑型。這樣的聚合物的實(shí)例是從Rohm Wmrma(德國)以商品名"Eudragit"購買的那 些聚合物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物是作為溶解于有機(jī)溶劑中、水分散液中或作為干粉的形式獲得。優(yōu)選的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚 物，諸如Eudragit L和Eudragit S系列聚合物。其他優(yōu)選的Eudragit聚合物是陽離子、 諸如Eudragit E、RS和RL系列聚合物。Eudragit ElOO和EPO是二甲基氨基乙基甲基丙 烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸酯甲酯)的陽離子共聚物，然而，Eudragit RS和EudragitRL聚合物是類似的聚合物，其由中性甲基丙烯酸酯和小部分的甲基丙烯酸 三甲基氨基乙酯組成。在具體的實(shí)施方案中，用于口服施用的控釋托吡酯小珠，通過例如摻入到口服施 用的膠囊中或壓縮到口服施用的片劑中，用擠出滾圓法制備來產(chǎn)生由以下組成的基質(zhì)核 心托吡酯，40. 0% w/w ；微晶纖維素，例如Avicel PH102,56. 5% w/w ；和甲基纖維素，例 如Methocel A15LV,3. 5% w/w。接著用5. 47% w/w的乙基纖維素和2. 39% w/w的聚維酮 Povidone K30包埋托吡酯核心。苯丁胺小珠由包衣到糖球或類似的非活性核心上的速釋藥 物組成。這兩套小珠接著可以被囊化到一個(gè)膠囊中。用于胃腸外施用的根據(jù)本發(fā)明的制劑包括無菌的水性和非水性溶液、懸浮液和乳 液?？勺⑸涞乃匀芤汉兴苄问降幕钚詣７撬匀軇┗蜉d劑的實(shí)例包括脂肪油諸 如橄欖油和玉米油、合成的脂肪酸酯諸如油酸乙酯或甘油三酯、低分子量的醇諸如丙二醇、 合成的親水聚合物諸如聚乙二醇、脂質(zhì)體等。胃腸外制劑也可以含有佐劑諸如增溶劑、防腐 劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑，并且水性懸浮液可以含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，諸 如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和葡聚糖。通過摻入滅菌劑、過濾通過保留細(xì)菌的濾器、輻射或 加熱使得可注射制劑無菌。它們也可以通過使用無菌注射介質(zhì)制造?；钚詣┮部梢允歉稍?形式例如凍干形式，其可以在經(jīng)注射施用前用合適的載劑快速再水化。活性劑也可以用常規(guī)的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)經(jīng)皮施用，其中所述活性劑被包含在附 著于皮膚的充當(dāng)藥物遞送裝置的分層的結(jié)構(gòu)內(nèi)。在這樣的結(jié)構(gòu)內(nèi)，藥物組合物包含在層中， 或位于上部墊層下的“儲(chǔ)器”中。所述分層結(jié)構(gòu)可以含有單個(gè)儲(chǔ)器，或可以含有多個(gè)儲(chǔ)器。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述儲(chǔ)器包含藥用接觸粘合材料的聚合物基質(zhì)，其起到在藥物遞送期 間將系統(tǒng)粘合到皮膚上。備選地，含藥物的儲(chǔ)器和皮膚接觸粘合劑是作為分開的、不同的層 存在，粘合劑在儲(chǔ)器下方，在這種情況下，儲(chǔ)器可以是上述的聚合物基質(zhì)或可以是液體或水 凝膠儲(chǔ)器，或可以采取一些其它形式。經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)還可以含有皮膚滲透增強(qiáng)劑。除了上述的制劑外，活性劑可以配制為用于控制釋放活性劑的儲(chǔ)存制劑，優(yōu)選的 在一段持續(xù)的時(shí)間緩釋。這些緩釋劑型一般通過植入(例如，皮下或肌內(nèi)或通過肌內(nèi)注射) 施用。盡管本發(fā)明的組合物一般通過口服、胃腸外、經(jīng)皮或經(jīng)植入的貯存制劑施用，但是 其他的施用方式也是合適的。例如，施用可以是經(jīng)粘膜例如直腸或陰道，優(yōu)選使用含有除了 活性劑外還有賦形劑諸如栓劑蠟的栓劑。用于鼻內(nèi)或舌下施用的制劑也可以用本領(lǐng)域公知 的標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑制備。本發(fā)明的藥物組合物也可以制備成用于吸入，例如作為在鹽水的溶 液，作為干粉或作為氣溶膠。適應(yīng)癥本發(fā)明應(yīng)用的特別目標(biāo)病癥包括超重、肥胖和通常與過重和肥胖相關(guān)和/或?qū)е?的病癥。托吡酯和苯丁胺在本文提供的劑量上的組合產(chǎn)生顯著的治療效果和降低的副作 用，使得這些藥物組合成為特別有效的治療劑，尤其是治療超重、肥胖和/或相關(guān)病癥，包括與過重或肥胖本身相關(guān)的或?qū)е碌牟“Y。適合用主題組合治療方案治療的受試者由此包 括患有與肥胖相關(guān)的病癥的個(gè)體，所述病癥包括但不限于糖尿病、胰島素抵抗和受損的葡萄糖耐受；呼吸系統(tǒng)問題諸如肺動(dòng)脈高血壓、哮喘和氣短；膽囊病；血脂異常，例如高膽固醇、高水平的甘油三酯等；骨關(guān)節(jié)炎和其它的骨科問題；反流性食管炎；與睡眠有關(guān)的不良病癥，包括睡眠呼吸暫停和大聲打鼾；月經(jīng)不調(diào)、不育和妊娠并發(fā)癥；痛風(fēng)；高的血壓，即高血壓；心血管問題，諸如冠狀動(dòng)脈疾病和其它的心臟??；肌營養(yǎng)不良；中風(fēng)，尤其是血栓性中風(fēng)和深層靜脈血栓形成(DVT)；偏頭痛；代謝綜合癥，諸如甲型脂蛋白低血癥、家族混合型高血脂、和X綜合癥，包括胰島 素抵抗X綜合癥和結(jié)腸、直腸、腎、食道、膽囊、胰腺、前列腺、乳腺、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜和宮頸癌。較高的體重也與各種原因?qū)е碌乃劳鱿嚓P(guān)。大多數(shù)的或全部的這些問題通過永久 的顯著減肥消除或改善。永久的減肥同樣顯著地增加壽命。糖尿病在肥胖個(gè)體中很常見，并且伴隨連續(xù)的和病理性的高血糖濃度。這是美國 死亡的一個(gè)主要原因并且占到所有死亡的約5%。糖尿病被分為兩個(gè)大的亞類1型，也稱 為幼年型糖尿病或胰島素依賴的糖尿病(IDDM)，和II型糖尿病，也稱為成年發(fā)作糖尿病或 非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)，在美國有100萬以上的幼年糖尿病患者。I型糖尿病是自身 免疫疾病類型。患者產(chǎn)生的自身抗體完全或部分破壞胰腺的產(chǎn)胰島素細(xì)胞。幼年型糖尿病 患者因此必須在其一生中接受外源胰島素。如果不治療，會(huì)導(dǎo)致過度酸中毒、脫水、腎傷害 和死亡。即使治療，也產(chǎn)生并發(fā)癥，諸如失明、動(dòng)脈粥樣硬化和陽痿。在美國診斷有超過500萬的II型糖尿病(成人發(fā)作)。II型糖尿病通常起始于 中年期；主要的原因現(xiàn)在已知為過重和肥胖。在II型糖尿病患者中，飯后血糖濃度升高不 適當(dāng)?shù)卮碳ひ认佼a(chǎn)生的胰島素的產(chǎn)生。另外，外周組織一般抗胰島素的作用。導(dǎo)致的高的 血糖(高血糖)水平能夠?qū)е聫V泛的組織傷害。II型糖尿病常常被稱為胰島素抵抗。它 們常常具有比正常高的血漿胰島素水平(高胰島素血癥)，因?yàn)樯眢w試圖克服其胰島素抵 抗。一些研究者現(xiàn)在相信高胰島素血癥可以是高血壓、高水平的低密度脂蛋白(LDLs)循環(huán) 和比正常水平低的有利高密度脂蛋白發(fā)展中的誘發(fā)因子。盡管在II型糖尿病的早期通過 增加胰島素分泌可以補(bǔ)充輕度的胰島素抵抗，但是在晚期的疾病狀態(tài)下，胰島素分泌也被 削弱。胰島素抵抗和高胰島素血癥也與其它兩種造成顯著健康危害的代謝障礙相關(guān)受損的葡萄糖耐受和代謝肥胖。受損的葡萄糖耐受特征為在進(jìn)食前葡萄糖水平正常，進(jìn)食后 趨向高水平(高血糖)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，大約11%的20-74歲之間的美國人患有 受損的葡萄糖耐受。這些個(gè)體被認(rèn)為具有較高的患糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖也可以與胰島素抵抗相關(guān)。已經(jīng)提出了糖尿病、受損的葡萄糖耐受和II型糖 尿病之間的因果關(guān)聯(lián)，但是還沒有建立生理基礎(chǔ)。一些研究者相信，受損的葡萄糖耐受和糖 尿病只在個(gè)人已經(jīng)發(fā)展了胰島素抵抗和高胰島素血癥后的疾病發(fā)展后期臨床上觀察到和 被診斷到。胰島素抵抗常常與高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病(動(dòng)脈硬化)和乳酸酸中毒以及相關(guān)的 疾病狀態(tài)相關(guān)。這些疾病狀態(tài)和治療方法之間的基本關(guān)系還沒有確立。高血壓是在肥胖個(gè)體中常常見到的另一種病癥，并且當(dāng)大動(dòng)脈內(nèi)的血壓慢慢升高 時(shí)發(fā)生。光在美國高血壓影響大約5000萬人。當(dāng)人變老時(shí)，更常見，并且在美國籍非洲人更 常見和更嚴(yán)重。高血壓的大多數(shù)病例的病因是未知的。已知發(fā)展高血壓的傾向能夠遺傳。 環(huán)境也對高血壓具有重要的作用。例如，通過將體重處于控制之下、保持身體健康、飲食健 康、限制醇的攝取和避免可能增加血壓升高的藥物可以避免高血壓。其它的較不常見的高 血壓病因包括腎臟或內(nèi)分泌腺體的障礙。高血壓已經(jīng)被稱為“無聲殺手”，因?yàn)樗鼪]有特定 的癥狀但仍然能夠?qū)е滤劳?。患有未?jīng)治療的人們比具有正常血壓的人們更容易死于諸如 以下的心血管并發(fā)癥或被其致殘中風(fēng)、心臟病發(fā)作、心力衰竭、心率不起和腎衰竭。治療高血壓的目前療法包括生活方式(膳食、體育鍛煉和不抽煙等)改變以及藥 物治療。目前用于治療高血壓的藥物的主要種類包括腎上腺素能神經(jīng)元拮抗劑(其外周作 用)、α腎上腺素能激動(dòng)劑(其從中樞作用)、α腎上腺素能阻斷劑、α阻斷劑和β阻斷 劑、血管緊張素II受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、β腎上腺素能阻斷劑、鈣 通道阻斷劑、噻嗪類(苯并噻二嗪衍生物)和相關(guān)的利尿劑，與血管擴(kuò)張劑(其通過血管平 滑肌的直接松弛發(fā)揮作用)。特別嚴(yán)重的高血壓障礙是原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓，也稱為特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓Α。這 是一種其中在不存在其它心臟病或肺病時(shí)，肺動(dòng)脈中的血壓異常高的病癥。原發(fā)性肺動(dòng)脈 高血壓的病因是未知的。肺動(dòng)脈高血壓響應(yīng)于增加的血流阻力發(fā)生。肺動(dòng)脈發(fā)生變窄并且 由于泵送血液克服阻力的功變大，心臟右邊增大。最終，進(jìn)行性心力衰竭發(fā)生。目前，已知 對于原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓沒有治愈法。治療主要涉及控制癥狀，但是使用血管擴(kuò)張劑已經(jīng) 獲得了一些成功。用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓癥狀的其它藥物包括利尿劑和鈣通道阻斷 劑。典型地，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，經(jīng)常需要氧。在一些情況下，對于某些合適候選對象，需要建議 心臟-肺移植，盡管供體器官的獲得持續(xù)性地很有限。不幸的是，原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓是進(jìn) 行性疾病，通常導(dǎo)致充血性心力衰竭和呼吸衰竭。繼發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓是嚴(yán)重的障礙，其作為其它病癥諸如，例如硬皮病的并發(fā)癥 出現(xiàn)。治療和原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓的治療相似，并且不幸地是預(yù)后也相同。在肥胖個(gè)體中常常看見的其它的呼吸系統(tǒng)障礙包括哮喘和氣短，減肥通常緩解這 兩種病癥。關(guān)于與睡眠相關(guān)的不良病癥和障礙，呼吸暫停可能是最受關(guān)注的。睡眠呼吸暫停 被分為阻塞性的呼吸暫停(最常見的形式，當(dāng)咽肌松弛時(shí)發(fā)生)或中樞性睡眠呼吸暫停 (其當(dāng)大腦不向控制呼吸的肌肉輸送適當(dāng)信號時(shí)發(fā)生)。另外，一些人具有混合的睡眠呼吸暫停，其是阻塞性睡眠呼吸暫停和中樞性睡眠呼吸暫停。睡眠呼吸暫停字面上表示"呼吸 暫停"。其特征為在睡眠期間發(fā)生的上氣道阻塞的反復(fù)發(fā)作，經(jīng)常與血液氧氣飽和度的減 少相關(guān)。換句話說，氣道在幾個(gè)可能的位點(diǎn)阻塞。上氣道可能被氣道中的多余組織、大扁桃 體和大舌頭阻塞，通常包括睡眠時(shí)氣道肌肉松弛和塌陷。阻塞的另一位點(diǎn)可以是鼻腔。有 時(shí)，下巴和氣道的結(jié)構(gòu)可以是睡眠呼吸暫停的因素。阻塞性和中樞性睡眠呼吸暫停的體征和癥狀重疊，有時(shí)使得睡眠暫停的類型更加 困難決定。阻塞性和中樞性睡眠呼吸暫停的最常見的體征和癥狀包括白天過度嗜睡(睡 眠過度)；大聲打鼾；在睡眠期間觀察到的呼吸暫停發(fā)作；氣短伴隨的突然驚醒；口干或喉 疼導(dǎo)致的覺醒；早晨頭疼；和/或入睡困難(失眠)。破壞性的打鼾可能是阻塞性睡眠呼吸 暫停的更加突出的特征，但是氣短導(dǎo)致的覺醒更常見于中樞性呼吸暫停。睡眠呼吸暫停是漸進(jìn)性病癥并能夠很嚴(yán)重；其為潛在地威脅生命的病癥，需要立 即引起醫(yī)療關(guān)注。尚未診斷的阻塞性呼吸暫停的危險(xiǎn)包括心臟病發(fā)作、中風(fēng)、高血壓、心臟 疾病、不規(guī)則心跳和陽痿。另外，阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致白天嗜睡，這能夠?qū)е率鹿?、生產(chǎn) 力喪失和人際關(guān)系問題。癥狀的嚴(yán)重性可以是輕度的、中度的或嚴(yán)重的。睡眠呼吸暫停用稱為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測術(shù)的睡眠測試診斷，但是依據(jù)障礙的嚴(yán)重性治 療方法不同。輕度的睡眠呼吸暫停通常通過一些行為的改變治療；通常推薦減肥和側(cè)身睡 眠。有口腔設(shè)備(幫助氣道通暢)可以以三種不同的方式幫助減少打鼾。一些裝置(1)使 下巴向前或O)升高軟腭或(3)保持舌頭(防止回落到氣道中并阻斷呼吸)。通常用持續(xù)氣道正壓(C-PAP)治療中度到嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停。C-PAP是經(jīng)鼻 罩將空氣吹入鼻子中，保持氣道開放和不被阻塞的機(jī)器。對于更加嚴(yán)重的呼吸暫停，使用 Bi-水平(Bi-PAP)機(jī)器。所述Bi-水平機(jī)器不同之處在于其以兩個(gè)不同的壓力吹氣。當(dāng)人 吸入時(shí)，壓力變高，當(dāng)呼氣時(shí)，壓力變低。一些人具有會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停的面部畸形。其僅僅可能是他們的下巴比預(yù)期的小或 在喉的后部具有較小的開口。一些人具有肥大的扁桃體、大舌頭或一些部分阻斷氣道的其 它組織。安裝彎曲隔會(huì)助于使鼻腔通暢。除去扁桃體和腺樣增殖體或息肉也有幫助。兒童 更加有可能除去他們的扁桃體和腺樣增殖體。常常需要外科手術(shù)程序，諸如氣管造口術(shù)、垂 腭咽成形術(shù)(UPPP)、激光輔助的腭咽成形術(shù)(LAUP)、射頻消融術(shù)和和下頌肌切除術(shù)來有效 地治療睡眠呼吸暫停。然而，減肥尤其是對肥胖人來說，能夠顯著地緩解睡眠呼吸暫停和其 它的睡眠相關(guān)的不良病癥諸如大聲打鼾等。相對最近，已經(jīng)注意到了肥胖和偏頭痛發(fā)生或發(fā)病率增加之間的關(guān)系。偏頭痛開 始于輕度疼痛，在一段短時(shí)間內(nèi)強(qiáng)度增加。有兩種主要類型的偏頭痛。最常見的偏頭痛占 80-85%的偏頭痛患者，具有先兆的典型偏頭痛占15%的偏頭痛患者。與偏頭痛相關(guān)的癥狀 包括頭痛、心理癥狀諸如易怒、抑郁、疲勞、困倦、坐立不安；神經(jīng)癥狀諸如畏光、聲音恐怖癥 或胃腸癥狀諸如通便習(xí)慣的改變、進(jìn)食改變或尿路癥狀諸如尿頻、為神經(jīng)功能障礙和對于 偏頭痛群是許多障礙但是在個(gè)體中通常是千篇一律的先兆。這些障礙可能是視覺盲點(diǎn)或視 覺設(shè)計(jì)、偏癱、感覺異常遷移、構(gòu)音困難、說話困難或似曾相識(shí)。疼痛通常伴隨對光、聲音敏 感、畏光或聲音恐怖癥、易怒和注意力受損。對于偏頭痛是由肥胖引起或加重的那些個(gè)體， 根據(jù)本發(fā)明的方法的治療是有效的。本發(fā)明容易適用的其他適用癥包括癲癇和一些神經(jīng)病適應(yīng)癥諸如沖動(dòng)控制障礙。
長時(shí)間以來托吡酯被作為抗癲癇藥而被人們所知的。然而，在以前療效所需或被 認(rèn)為療效所需的劑量下，托吡酯治療導(dǎo)致顯著的副作用，如本文其他處所述。按照本發(fā)明， 可以通過一起施用苯丁胺來減少托吡酯的劑量，這顯著降低了大多數(shù)(如果不是全部的 話)與劑量相關(guān)的托吡酯的副作用。在神經(jīng)適應(yīng)癥中，抑郁尤其常見。公知的是，‘‘抑郁〃通過干擾工作、學(xué)習(xí)、睡眠、 飲食和享受以前娛樂活動(dòng)的能力的癥狀的組合來顯示。抑郁包括重度抑郁，尤其是頑固性 抑郁、雙向抑郁和與抑郁相關(guān)的變性。抑郁癥狀包括持續(xù)悲傷、焦慮或心情“空虛”、感到無 望、悲觀、感到內(nèi)疚、菲薄自己、無助、對以前喜愛的包括性的愛好和活動(dòng)失去興趣和樂趣、 精力減少、疲勞、遲緩、注意力難集中、記憶困難、難以決定、失眠、晨間早醒或貪睡、食欲喪 失和/或體重減少或進(jìn)食過多并體重增加、想死或自殺；試圖自殺、坐立不安、應(yīng)激性、對治 療沒有反應(yīng)的持續(xù)的身體癥狀如頭痛、消化障礙和慢性疼痛。其它的神經(jīng)障礙也可以用本發(fā)明的組合物和方法治療。這些障礙包括沖動(dòng)控制障 礙、恐慌綜合癥、廣泛性焦慮障礙、所有類型的恐懼綜合癥、躁狂癥、躁狂抑郁病、輕度躁狂、 單相抑郁、應(yīng)激障礙、PTSD、身體癥狀性病癥、人格障礙、神經(jīng)病和精神分裂癥?！皼_動(dòng)控制障礙”特征為對不可抗拒的沖動(dòng)所進(jìn)行的有害行為。沖動(dòng)控制障礙的基 本特征是不能抵抗沖動(dòng)、激動(dòng)或誘惑而做出的對本人或他人有害的行為。癥狀包括在開始 行動(dòng)前緊張感或覺醒度增加并且隨后在行動(dòng)時(shí)體驗(yàn)快樂、滿足或放松。行動(dòng)后，可能有或沒 有遺憾或內(nèi)疚。許多障礙能夠被表征為沖動(dòng)控制障礙，這些障礙包括間歇性暴發(fā)障礙、偷竊 癖、病理性賭博、縱火癖、拔毛癖、強(qiáng)迫性購買或購物、重復(fù)自殘、nonparaphilic性成癮、嚴(yán) 重的咬指甲、強(qiáng)迫性的刺皮膚、具有沖動(dòng)特征的人格障礙、注意力缺損/機(jī)能亢進(jìn)障礙、特 征為暴飲暴食的飲食障礙和物質(zhì)濫用障礙，諸如酒精中毒和藥物成癮。暴飲暴食和貪食有 時(shí)也歸類為沖動(dòng)控制障礙。包裝的藥物制劑也提供了用于實(shí)施本發(fā)明的方法的包裝的藥物制劑。所述包裝的藥物制劑含有在 密封容器中的本發(fā)明的組合物，并且通常含有各密封在殼體中如在吸塑包裝中的多個(gè)單劑 型，但是也可以含有在單個(gè)密封容器中的一個(gè)或多個(gè)劑型。劑型可以是，例如含有3. 75mg 速釋形式的苯丁胺和23mg控釋形式的托吡酯，或在備選實(shí)例中，含有7. 5mg速釋形式的苯 丁胺和46mg控釋形式的托吡酯。視情況，也可以包括具有更低劑量的一種或兩種活性劑的 劑型，用于劑量滴定和劑量增加。在一些實(shí)施方案中，包裝的藥物制劑包括患者進(jìn)行藥物施用以實(shí)現(xiàn)減肥、治療肥 胖、治療與肥胖有關(guān)的病癥或治療上面所述的其它病癥的說明。例如，說明可以包括服用的 托吡酯的日劑量、服用的苯丁胺的日劑量和/或用于自己施用含有兩種活性劑的控釋形式 的劑型的劑量方案。說明可以記載在合適的記載介質(zhì)上或打印在基質(zhì)諸如紙或塑料上。因 此，說明可以作為包裝說明書形式存在包裝的標(biāo)簽中，在容器上它們的組件上(即，與包裝 或分包裝相關(guān))等。在其它實(shí)施方案中，說明作為在合適的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)如CD-ROM、磁盤 等上的電子存貯數(shù)據(jù)文件存在。在另外的其它的實(shí)施方案中，不存在實(shí)際的說明，但是提供 了從遠(yuǎn)程來源例如經(jīng)因特網(wǎng)獲得說明的方式。作為實(shí)例，可以包括網(wǎng)絡(luò)地址以指導(dǎo)患者進(jìn) 入能夠看到說明和/或下載說明的網(wǎng)址。和這些說明本身一樣，獲得這些說明的這種方式 記載在合適的基質(zhì)上。
一些或全部的包括在內(nèi)的組件可以被包裝在合適的包裝中以保持無菌。在許多實(shí) 施方案中，組件被包裝在容納元件中以提供單個(gè)容易處理的單元，其中容納元件例如，盒子 或類似的結(jié)構(gòu)可以是或不是不透氣的容器，例如，進(jìn)一步保持組件的一些或全部的無菌。在 一些方面，提供密封包裝的控釋劑型，其中所述劑型含有速釋形式的苯丁胺和控釋形式例 如緩釋和延釋形式的托吡酯。備選地，可以包括分開的含有苯丁胺的劑型和含有托吡酯的 劑型。本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例不應(yīng)該解釋為限制性的。盡管以 下描述了優(yōu)選的方法和材料，但是可以使用與本文描述的那些相似或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒?料來實(shí)施或測試本發(fā)明。實(shí)施例提出以下實(shí)施例以向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全公開和描述如何實(shí)施和使用本發(fā)明，并 且不是旨在限制限制發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明的范圍，也不旨在表示以下的實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的實(shí) 驗(yàn)的全部或唯一的實(shí)驗(yàn)。努力確保所用的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性(例如，量、溫度等)，但是應(yīng)當(dāng)存在 一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指出，部分是以重量計(jì)的部分，分子量是重量平均分子量， 溫度是以攝氏度表示，壓力為大氣壓或接近大氣壓。實(shí)施例1控釋的托吡酯小珠是用擠出滾圓法以產(chǎn)生由40. 0% w/w的托吡酯、56. 5% w/w微 晶纖維素(Avicel PH102)和3. 5% w/w的Methocel A15LV組成的基質(zhì)核心制備。接著 ffi 5. 47% w/w的乙基纖維素和2. 39% w/w的Povidone K30包埋托吡酯核心。這樣制備的托吡酯小珠的組合物如下組分％w/w托吡酯36.85微晶纖維素(Avicel PH102)52. 05甲基纖維素(Methocel A15LV) 3. 22乙基纖維素5.47聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮 K30)2. 39鹽酸苯丁胺被涂敷到糖球上以提供速釋苯丁胺小珠。這兩組小珠接著各被囊化為 許多膠囊，其中各膠囊含有3. 75mg苯丁胺(如4. 92mg鹽酸苯丁胺)和23mg托吡酯。實(shí)施例2控釋的托吡酯小珠和速釋的苯丁胺小珠如實(shí)施例1制備。這兩組小珠接著各被囊 化為許多膠囊，其中各膠囊含有7. 5mg苯丁胺和46mg托吡酯。實(shí)施例3在比較本發(fā)明的控釋托吡酯制劑對速釋的托吡酯(Topamax )與苯丁胺的組合 的研究中，本發(fā)明的控釋的托吡酯制劑對苯丁胺的暴露具有降低10-15%的效應(yīng)(圖2)。表1總結(jié)了在多劑量施用中在穩(wěn)定狀態(tài)下的血漿苯丁胺1 參數(shù)的平均值和統(tǒng)計(jì) 對比。
表1血漿苯丁胺的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的算術(shù)平均值(SD)和統(tǒng)計(jì)學(xué)比較
權(quán)利要求
1.用于實(shí)現(xiàn)受試者減肥的方法，包括向受試者連續(xù)施用2mg到8mg范圍的日劑量的苯 丁胺和與其組合的日劑量的托吡酯一段有效的時(shí)間，所述日劑量的托吡酯被選擇來阻止單 獨(dú)的苯丁胺的有效性的喪失。
2.權(quán)利要求1的方法，其中苯丁胺的所述日劑量在2mg到5mg的范圍。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中托吡酯的劑量在15mg到50mg的范圍。
4.權(quán)利要求3的方法，其中托吡酯的劑量在15mg到25mg的范圍。
5.權(quán)利要求4的方法，其中托吡酯的劑量在在17mg到23mg的范圍。
6.用于實(shí)現(xiàn)受試者減肥的方法，包括向受試者每天施用3.75mg苯丁胺和23mg托吡酯。
7.用于實(shí)現(xiàn)受試者減肥的方法，包括向受試者每天施用7.5mg苯丁胺和46mg托吡酯。
8.權(quán)利要求1、6和7任一項(xiàng)的方法，其中所述苯丁胺和托吡酯口服施用。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述苯丁胺和所述托吡酯在一天的不同時(shí)間施用。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述苯丁胺在上午施用，所述托吡酯在下午或晚上施用。
11.權(quán)利要求1、6和7任一項(xiàng)的方法，其中所述苯丁胺和所述托吡酯同時(shí)施用。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述苯丁胺和所述托吡酯在單個(gè)劑型中施用。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑型提供速釋的苯丁胺和控釋的托吡酯。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑型提供延釋的或緩釋的托吡酯。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑型進(jìn)一步提供緩釋的托吡酯。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述劑型在約4到約12小時(shí)范圍的時(shí)間段內(nèi)提供基本上 恒定血液水平的托吡酯。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述時(shí)間段為約6到約10小時(shí)的范圍。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑型在約6到約10小時(shí)的范圍內(nèi)提供最大血漿濃度 的(Tmax)的托吡酯。
19.權(quán)利要求13的方法，其中所述托吡酯包含在控釋的聚合物核心內(nèi)，并且所述苯丁 胺作為所述核心上的速釋包衣提供。
20.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑型包含膠囊內(nèi)的多個(gè)包衣核心。
21.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑型包括片劑。
22.權(quán)利要求13的方法，其中所述片劑包含至少兩個(gè)不連續(xù)的段，其中該至少兩個(gè)不 連續(xù)的段的至少一段含有速釋形式的苯丁胺，至少另一段含有控釋形式的托吡酯。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者是人。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者超重。
25.權(quán)利要求M的方法，其中所述受試者肥胖。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述方法還包括同時(shí)治療與過重或肥胖相關(guān)的病癥。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述病癥是X綜合癥、高血壓、糖尿病、呼吸系統(tǒng)障礙、偏 頭痛、睡眠呼吸暫停或血脂異常。
28.權(quán)利要求沈的方法，其中所述病癥是呼吸系統(tǒng)障礙。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)障礙是肺動(dòng)脈高血壓或哮喘。
30.用于口服施用給受試者以實(shí)現(xiàn)減肥的組合物，包含2mg到5mg苯丁胺和17mg到 23mg托吡酯。
31.權(quán)利要求30的組合物，包含3.75mg苯丁胺和23mg托吡酯。
32.用于口服施用給受試者以實(shí)現(xiàn)減肥的組合物，包含7.5mg苯丁胺和46mg托吡酯。
33.權(quán)利要求30、31和32任一項(xiàng)的組合物，包括單位劑型。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述劑型提供速釋的苯丁胺和控釋的托吡酯。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述托吡酯包含在控釋的聚合物核心內(nèi)，苯丁胺作為 核心上的速釋包衣提供。
36.權(quán)利要求34的組合物，其中所述劑型包含膠囊內(nèi)的多個(gè)包衣核心。
37.權(quán)利要求34的組合物，其中所述劑型包括片劑。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述片劑包含至少兩個(gè)不連續(xù)的段，其中該至少兩個(gè) 不連續(xù)的段的至少一段含有速釋形式的苯丁胺，至少另一段含有控釋形式的托吡酯。
39.包裝的藥物制劑，包含在密封容器中的權(quán)利要求30、31或32的組合物和用于使用 所述組合物實(shí)現(xiàn)減肥的說明。
40.包裝的藥物制劑，包含在密封容器中的權(quán)利要求33的多個(gè)單位劑型和用于口服所 述劑型實(shí)現(xiàn)減肥的說明。
41.包裝的藥物制劑，包含各在分散的密封殼體中的權(quán)利要求33的多個(gè)單位劑型和用 于口服所述劑型實(shí)現(xiàn)減肥的說明。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過施用托吡酯和苯丁胺的組合實(shí)現(xiàn)減肥的方法。所述苯丁胺通常以速釋形式施用，日劑量為2mg到8mg的范圍，其與選擇用于防止喪失單獨(dú)的苯丁胺的作用的日劑量的托吡酯聯(lián)合。也提供了用于治療肥胖、與肥胖相關(guān)的病癥和其他適應(yīng)癥的方法，如含有低劑量的苯丁胺和托吡酯，例如3.75mg苯丁胺和23mg托吡酯的組合物和劑型。
文檔編號A61K31/35GK102112126SQ200980130379
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月9日
發(fā)明者L·F·威爾遜, P·Y·譚, 托馬斯·納賈里安 申請人:維沃斯公司