專利名稱：緩解抑郁癥或改善認(rèn)知的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及受體抑制劑包括多巴胺受體抑制劑例如氟哌啶醇的組合物，以及緩解 臨床抑郁癥，改善認(rèn)知和/或緩解其他病癥、疾病或綜合征中的抑郁癥相關(guān)癥狀的方法。此 外，本發(fā)明涉及利用受體抑制劑包括多巴胺受體抑制劑的組合物促進(jìn)與抑郁癥和/或認(rèn)知 相關(guān)的受體狀態(tài)中的超敏性作為緩解臨床抑郁癥、其他病癥、疾病和/或綜合征中的抑郁 癥相關(guān)癥狀和改善認(rèn)知的手段。
背景技術(shù)：
抑郁癥和抗抑郁藥物臨床抑郁癥是常見疾病，大約五分之一的人在其一生中發(fā)生過，并被世界衛(wèi)生組 織列入國際上最常見的四種疾病。抑郁癥的癥狀可能包括持續(xù)的悲傷，自尊的喪失，注意力 難以集中，內(nèi)疚，絕望，避免其他人，食欲不振，缺乏享受，和自殺的念頭。許多病癥，疾病和 綜合征(如焦慮癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激，恐懼癥，睡眠障礙，纖維肌痛和其它疼痛綜合征，偏頭痛， 遺尿，膀胱過動(dòng)癥，厭食癥和/或貪食癥，強(qiáng)迫癥，揪頭發(fā)，咬指甲，磨牙等)表現(xiàn)出抑郁癥的 癥狀，一部分可通過抗抑郁藥物治療。通過以下舉例，對(duì)這些疾病中的一些和目前的治療方 法進(jìn)行簡單的總結(jié)。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是一種焦慮癥，可以在暴露于威脅，甚至造成人身傷害的 事件后發(fā)生。有些人經(jīng)歷伴隨著身體傷害的損害威脅的組合。響應(yīng)是對(duì)極端心理創(chuàng)傷的持 續(xù)情緒反應(yīng)，其由壓倒個(gè)人的心理防御機(jī)制的應(yīng)激因子造成。PST的其他術(shù)語包括鐵路事故 性脊柱(railway spine)，炮彈休克癥(shell shock)，戰(zhàn)斗疲勞，外傷性戰(zhàn)爭神經(jīng)癥或創(chuàng)傷 后應(yīng)激障礙綜合癥?？赡茉斐蒔TSD的事件包括毆打，綁架，性侵犯，酷刑，戰(zhàn)爭囚犯，暴力車禍或收到 危及生命的疾病的診斷。兒童和成人都會(huì)經(jīng)歷PTSD。兒童可能會(huì)在性創(chuàng)傷時(shí)間諸如與年齡 不相稱的性經(jīng)歷之后經(jīng)歷該綜合征。典型的癥狀包括倒敘和惡夢，與創(chuàng)傷有關(guān)的刺激躲避，覺醒度提高諸如睡著或保 持睡眠困難，憤怒和超警戒。與其他類型的綜合征不同，所述癥狀持續(xù)，并可能持續(xù)超過六 個(gè)月，對(duì)社會(huì)、家庭和工作關(guān)系造成重大損害。PTSD診斷標(biāo)準(zhǔn)見于精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第IV版，其中包括以下內(nèi)容暴露 于創(chuàng)傷事件，持續(xù)的重經(jīng)歷惡夢或倒敘，持續(xù)回避與創(chuàng)傷相關(guān)的刺激包括不能討論所述事 件或持續(xù)回避可能引發(fā)幻覺重現(xiàn)的其他刺激，覺醒度提高的持續(xù)癥狀，包括睡眠困難，加劇 的憤怒和超警戒，癥狀持續(xù)超過一個(gè)月，損害社會(huì)，工作和關(guān)系。此外，有兩個(gè)用于PTSD的 診斷標(biāo)準(zhǔn)。第一個(gè)需要經(jīng)歷過、目睹過或面臨過涉及實(shí)際發(fā)生的或先兆性嚴(yán)重?fù)p傷或身體 上的威脅的人。第二個(gè)是該人的反應(yīng)包括強(qiáng)烈恐懼，或無助。治療通常包括各種類型的心理治療，其對(duì)一些人在減輕癥狀方面比其他人更好。 藥物學(xué)策略減少PTSD，但沒有成功地消除它們。這些措施包括抗抑郁藥物，諸如選擇性5_羥色胺再吸收抑制劑(SSRI’ s)，如西酞普蘭，艾司西酞普蘭，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲 林，三環(huán)類抗抑郁藥(TCA，s)，其會(huì)導(dǎo)致藥效降低和副作用增加。過度覺醒的癥狀可通過 β-阻斷劑(如普萘洛爾)，或α -腎上腺素受體激動(dòng)劑(如可樂定)緩解。這些可能會(huì)阻 止腎上腺素對(duì)杏仁核的影響。如情緒穩(wěn)定劑的其他藥物也可使用，包括鋰，α-正丙基戊酸 鈉二聚物，卡馬西平和利培酮已被用于輔助精神分離，情緒和攻擊性的治療。有些人常識(shí)聯(lián) 合療法，其利用心理治療(認(rèn)知行為治療，團(tuán)體治療和暴露療法較常見)和藥物進(jìn)行聯(lián)合治 療，所述藥物諸如抗抑郁藥，例如SSRI ’ s, SNRI' s (5-羥色胺-正腎上腺素再回收抑制劑) 如文拉法辛，NaSSA’s (去甲腎上腺素能和選擇性5-羥色胺能吸收抑制劑)如米氮平，和三 環(huán)類抗抑郁藥諸如阿米替林，或非典型抗精神病藥物如喹硫平和奧氮平?？謶职Y恐懼癥一般描述為對(duì)某些情況，活動(dòng)，事物或人的非理性和持續(xù)性恐懼，見于約 8. 7-18. 的美國人(Kessler RC. et al. , Arch, of Gen. Psych. , 62 ；617-27, 2005) 如 果恐懼不能被控制，可能被診斷為焦慮癥。焦慮癥諸如社會(huì)焦慮癥，可用各種抗抑郁藥 物(如艾司西酞普蘭，氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林，與文拉法辛)作為部分治療，以緩 解一些癥狀；但療效較低，各種藥物之間存在關(guān)聯(lián)效應(yīng)(Hansen RA. et al. , Int Clin Psychopharmaco1. 23(3) 170-9. 2008)。纖維肌痛和其它疼痛綜合征纖維肌痛(纖維肌炎和纖維組織炎)是一種慢性疾病，見于大約2%的人群，特點(diǎn) 是整個(gè)身體的疼痛，睡眠障礙，慢性疲勞。雖然纖維肌痛可能影響兒童，青少年和男性，大多 數(shù)的患者是20至50歲婦女。纖維肌痛的原因不明。它的發(fā)展可以出現(xiàn)在創(chuàng)傷性經(jīng)歷(意 外，情感創(chuàng)傷，工作過度，荷爾蒙變化，兒童時(shí)期的性虐待或肉體虐待，或病毒性疾病)之 后。這種疾病在歷史上一直被認(rèn)為是肌肉骨骼疾病或神經(jīng)精神疾病，但研究顯示可能與臨 床癥狀相關(guān)的影響腦區(qū)域的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的異常。纖維肌痛癥狀包括下列組合非恢復(fù)性睡眠導(dǎo)致慢性疲勞感，消化道問題(消化 道痙攣，便秘，腹瀉)，頭痛，偏頭痛，壓力期間癥狀增加，易于感到沮喪或焦慮，感覺腫脹或 麻木，注意力不集中和記憶力喪失，疲勞和肌肉無力?？紤]到對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的影響，患者往 往經(jīng)歷認(rèn)知功能障礙(稱為“腦霧(brainfog)”或“fibrofog”)，特征是注意力集中困難， 短期和長期記憶以及短期記憶的鞏固出現(xiàn)障礙，行為速度受損，無法進(jìn)行多個(gè)任務(wù)，認(rèn)知超 載，注意力持續(xù)時(shí)間下降，焦慮和抑郁癥狀。雖然纖維肌痛是與5-羥色胺能，多巴胺能和兒茶酚胺能系統(tǒng)中的基因多態(tài)性相 關(guān)，這些多態(tài)性并非是對(duì)纖維肌痛特異性的。有觀點(diǎn)認(rèn)為，導(dǎo)致與纖維肌痛相關(guān)的癥狀的中樞系統(tǒng)異常是一種正常的多巴胺相 關(guān)性神經(jīng)傳遞的中斷。多巴胺在精神分裂癥、帕金森氏癥和成癮癥的病理中的作用是眾所 周知的。多巴胺被認(rèn)為在常用于纖維肌痛患者中的不安腿綜合征中起作用，以及在疼痛感 覺和天然鎮(zhèn)痛中起作用。因此，多巴胺傳輸系統(tǒng)中的減少可能與這種疾病有關(guān)。多巴胺的合成減少已經(jīng)在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)評(píng)估的纖維肌痛患者中 報(bào)道，它表現(xiàn)出了幾個(gè)腦區(qū)域中的多巴胺合成減少，在所述腦區(qū)域中多巴胺起到了抑 制疼痛感覺的作用，所述腦區(qū)域包括間腦，丘腦，島葉皮質(zhì)和帶狀前回(Wood et al., J. Neurosci. 27 =5506-5514, 2007) 0另一項(xiàng)研究證明，盡管健康人在張力性實(shí)驗(yàn)性疼痛
5刺激中將多巴胺釋放到尾狀核和殼核中(即將高張性鹽水輸入肌肉床中)(Scott DJ, et al. J. Neurosci. 26 (42) 10789-95，2006)，纖維肌痛患者不能響應(yīng)于疼痛而釋放 多巴胺，并且在一些情況是，實(shí)際上在疼痛刺激過程中多巴胺水平降低(Wood PB. et al. J. Neurosci. 25(12) =3576-82, 2007) 0此外，纖維肌痛患者的重要亞組在對(duì)普拉克索 的受控實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)良好，普拉克索為多巴胺受體激動(dòng)劑，選擇性刺激多巴胺D2/D3受體， 用于治療兩種帕金森氏病和不安腿綜合征(HoImanAJ. et al. Arthritis Rheum. 52 (8) 2495-505,2005)。纖維肌痛的診斷通過觀測的組合來進(jìn)行。它們包括廣義疼痛的存在持 續(xù)超過三個(gè)月(腰部上部和下部和身體的左側(cè)和右側(cè)，身體正面和背面，以及對(duì)18個(gè)敏感 點(diǎn)中的至少11個(gè)施加壓力時(shí)的疼痛)。雖然沒有普遍接受的纖維肌痛治療，一些治療可減輕癥狀，包括藥物治療，患者教 育，運(yùn)動(dòng)和行為干預(yù)。藥物治療包括非甾體抗炎藥，抗抑郁藥，包括TCA，SSRI和SNRI，抗驚厥藥(如加 巴噴丁，普瑞巴林)和多巴胺受體激動(dòng)劑(如普拉克索，羅匹尼羅)。雖然這些藥物都不是 治愈性的，許多抗抑郁藥諸如TCA有不良的副作用。神經(jīng)性厭食癥神經(jīng)性厭食癥(AN)的特點(diǎn)是對(duì)身體的重量和形狀的極度關(guān)注，嚴(yán)格的自我強(qiáng)加 的體重減輕，內(nèi)分泌功能障礙。這些人的體重通過主動(dòng)饑餓，清洗，過度運(yùn)動(dòng)，或其他飲食控 制方法，包括減肥藥或利尿藥。主要是青春期女性患病，但是，大約10%被診斷的人是男性。 神經(jīng)性厭食癥，可涉及神經(jīng)生物學(xué)，心理和社會(huì)學(xué)的內(nèi)容，在某些情況下可導(dǎo)致死亡。該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括的KD-I診斷標(biāo)準(zhǔn)和DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn)，診 斷為厭食癥的人必須顯示下列類型的特點(diǎn)拒絕維持等于或大于對(duì)于年齡和身高而言的最 小正常體重(例如，體重?fù)p失導(dǎo)致維持低于預(yù)期體重的85%的體重；或未能在生長期間達(dá) 到預(yù)期體重增加，導(dǎo)致體重小于預(yù)期體重的85% )；對(duì)體重增加或變得肥胖的強(qiáng)烈恐懼；對(duì) 體重或體型的改變發(fā)生困擾，體重或體型對(duì)自我評(píng)價(jià)產(chǎn)生過度影響，或否認(rèn)目前低體重的 嚴(yán)重性；已經(jīng)有過第一次月經(jīng)但還沒有絕經(jīng)(初潮后，絕經(jīng)前)的婦女中至少連續(xù)3次月經(jīng) 周期缺失。厭食癥的治療包括行為治療以及藥物方法。藥理學(xué)方法包括SSRIs或其他抗抑郁 藥物，但發(fā)現(xiàn)它們對(duì)治療厭食癥(Claudino AM.，et al. Cochrane Database Syst Rev, 1, CD004365,2006)或預(yù)防復(fù)發(fā)(Walsh BT.，et. al.，AMA，295 (22)，2605-12，2006)都不是廣 義上有效的。厭食癥可能與被干擾的5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)，特別是具有5HT1A的大腦區(qū)域(Kaye WH, et al. ,Physiol Behav，86 (1-2)，15-7. 2005)。該系統(tǒng)是與焦慮，情緒和沖動(dòng)控制相關(guān) 的。其他假設(shè)涉及多巴胺信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。例如，下丘腦在整合各種激素和神經(jīng)信號(hào)來調(diào)節(jié) 食欲和新陳代謝中是重要的，從而在體重調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)中起作用。在此系統(tǒng)上疊加的其他神 經(jīng)回路可能重設(shè)穩(wěn)態(tài)信號(hào)，導(dǎo)致暴食或厭食的極端情況。已知中腦多巴胺神經(jīng)元在調(diào)解獎(jiǎng) 勵(lì)行為和攝食行為的動(dòng)機(jī)方面有關(guān)。最近的結(jié)果顯示，在調(diào)節(jié)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)中有關(guān)的激素 也直接影響多巴胺神經(jīng)元。例如，瘦素和胰島素直接抑制多巴胺神經(jīng)元，而生長素激活他們 (Palmiter RD. , TrendsNeurosci. 30(8) :375_81，2007)。有人提出一個(gè)過度活躍的多巴胺 能神經(jīng)系統(tǒng)可能導(dǎo)致與飲食失調(diào)相關(guān)的活動(dòng)過度，對(duì)該系統(tǒng)的拮抗可能會(huì)改善相關(guān)疾病如厭食癥(Verhagen LA. et al. ,Eur Neuropsychopharmacol. 0ct30[Epub ahead of print], 2008)，但迄今為止對(duì)于這些個(gè)體的治療尚未取得重大進(jìn)展。從這個(gè)總結(jié)中顯而易見的，有許多與抑郁癥有關(guān)的疾病，綜合征或病癥使用抗抑 郁藥物治療的，這些疾病中有許多的特征與多巴胺系統(tǒng)中的改變相關(guān)?？挂钟羲幍姆N類和作用的機(jī)制在臨床實(shí)踐中使用的抗抑郁藥有多種類型?？挂钟羲幬锏牟煌愋涂筛鶕?jù)基本的 作用機(jī)制，包括以下內(nèi)容1主要抑制神經(jīng)元再攝取去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)并在較小程度上抑制神 經(jīng)元再攝取多巴胺和5-羥色胺的抗抑郁藥。2能抑制神經(jīng)元的5-羥色胺再攝取(SSRI)的抗抑郁藥。3能抑制神經(jīng)元再攝取多巴胺的抗抑郁藥。4抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的神經(jīng)元再攝取的抗抑郁藥。5抑制5-羥色胺2型受體的抗抑郁藥。6抑制單胺氧化酶的抗抑郁藥。7直接刺激腎上腺素受體或多巴胺受體的抗抑郁藥。8情緒穩(wěn)定劑/預(yù)防劑。9用于治療精神病但其也可治療精神疾病中的抑郁癥的抗精神病藥物。10SSRI和5ΗΤ1Α刺激的維拉佐酮型組合機(jī)制?；谏鲜鰴C(jī)制，抗抑郁藥包括作用于受體水平的多種不同類型的化合物。選擇 性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)被認(rèn)為防止突觸前神經(jīng)的5-羥色胺再攝取，從而保持 5-ΗΤ在突觸更高的水平。這些藥物包括氟西汀(Prozac)，帕羅西汀(Paxil)，依地普侖 (Lexapro, Esipram)，西酞普蘭(Celexa)，和舍曲林(Zoloft)。5_羥色胺-去甲腎上腺素 的再攝取抑制劑(SNRI)對(duì)去甲腎上腺素和5-HT都有影響，包括文拉法辛(Effexor)和度 洛西汀(cymbalta)。去甲腎上腺素能和特定的5-羥色胺能抗抑郁藥被認(rèn)為是通過阻斷突 觸前α-2腎上腺素能受體增加去甲腎上腺素和5-羥色胺遞送。這類中的一個(gè)藥物是米氮 平(Avanza，Zispin, Remeron) 0去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI’ s)防止由突觸前神經(jīng) 元再攝取去甲腎上腺素，包括瑞波西汀(Edronax)。去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑， 包括安非他酮(Wellbutrimzyban)，抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取。三環(huán)抗抑郁藥 (TCA's)阻斷去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，包括阿米替林和西帕明。單胺氧化酶抑制 劑(ΜΑ0Ι’ s)阻斷酶，單胺氧化酶，其破壞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素(正 甲腎上腺素)。一個(gè)例子包括苯乙胼(Nardil)。與抗抑郁藥治療有關(guān)的不良反應(yīng)治療抑郁癥目前可用的藥物有延遲行動(dòng)開始，療效不佳，在治療劑量存在抗膽堿 作用，心臟毒性，抽搐和臨床過量的風(fēng)險(xiǎn)。具體地，SSRI' s的副作用包括惡心，腹瀉，頭痛， 和性功能障礙諸如性欲減退，未能達(dá)到高潮和勃起障礙。5-羥色胺綜合征也與SSRI’ s的 使用相關(guān)。美國食品和藥物管理局已針對(duì)所有SSRI發(fā)出黑盒警告，提示它們會(huì)使得使用所 述藥物的兒童和青少年自殺的可能性增加兩倍(從2千至4千)。TCA' s的副作用包括口 干，視力模糊，嗜睡，頭暈，震顫，性問題，皮膚紅疹，以及體重增加或減少。ΜΑ0Ι’ s的副作 用包括一些較罕見但嚴(yán)重的肝臟炎癥，心臟病，卒中和癲癇發(fā)作等。MA0I’s被特別關(guān)注，因
7為這類藥物和特定的食物(包含酪胺的那些)之間存在著潛在的致命相互作用。此外，有 大量的臨床抑郁個(gè)體用當(dāng)前可用的治療方法仍難以治愈，治療效果隨著時(shí)間的推移逐漸減 弱。由此需要新的，副作用少的方法來治療如抑郁的情感性精神疾病的需要。用抗精神病葯物治療抑郁癥雖然使用抗精神病藥物治療抑郁癥一直存在爭議(M. Robertson andM. R. Trimble, J. Affective Disorders 4 :173-193，1982)，認(rèn)為阿莫沙平(Asendin )·和曲 唑酮(Desyrel )對(duì)兩種類型的疾病，抑郁癥和精神病類型都有效果(R. Apiquian et al., Schizophr. Res. 59 :35_39，2003). Robertson 和 Trimble 總結(jié)的研究顯示，甲硫達(dá)嗪，氯丙 嗪，奮乃靜，氟奮乃靜，替沃噻噸，氟哌噻噸，和氯普噻噸和丙咪嗪，阿米替林和多塞平在治 療抑郁癥，具體在精神病或精神分裂癥的背景中效果相同。然而，這些抗精神病藥物的劑 量在治療抑郁癥時(shí)一般降低，并且可能抗精神病藥物實(shí)際上只消除臨床抑郁癥中的焦慮因 素，而不是治療真正的臨床抑郁癥(M.M.Katz etal.，Depression&Anxiety 4:257-267， 1996-97)。最近，綜述已經(jīng)總結(jié)了低劑量非典型抗精神病藥阿米舒必利(50-100mg/天)或 左旋舒必利(50-150mg/日)對(duì)dysythmia，一種輕度慢性形式的抑郁癥，有效，而較高劑量 ( 100-400mg/ 日)對(duì)精神病有效(L. Pani&G. L. Gessa, Mol. Psychiat. 7 :247_253，2002 ；
A.Mucci et al. Pharmacol. Res. 31 :95_101，1995)。但是，阿米舒必利未獲批準(zhǔn)用于治療抑 郁癥。這些化合物也沒有被建議用于更嚴(yán)重的抑郁癥。S-阿米舒必利和S-舒必利的抗精神病劑量與它們和多巴胺D2受體的離解常數(shù)有 關(guān)，對(duì)于 S-阿米舒必利是 1. 8nM,對(duì) S-舒必利是 9. 9nM( (P. Seeman. Canad. J. Psychiat. 47 27-38,2002)。阿米舒必利是第二代(非常規(guī))抗精神病藥物，是一種替代的苯甲酰胺。其 對(duì)于治療精神分裂癥的積極和消極癥狀有效。推薦的劑量為400mg/天和SOOmg/天。阿米 舒必利顯示良好的全球安全性，特別是與第一代抗精神病藥物如氟哌啶醇相比。研究針對(duì) 阿米舒必利對(duì)惡劣心境的抗抑郁作用并可能治療情感性精神病和慢性疲勞綜合征(Green
B.et al. Curr Med Res Opin. 18(3) 113-7，2002)，但這一作用的機(jī)制不確定。氟哌啶醇與阿米舒必利相反，氟哌啶醇是第一代“常規(guī)”抗精神病藥物，并沒有被考慮用于 治療抑郁癥或出現(xiàn)與其他病癥、綜合征和疾病中的抑郁型癥狀。此類藥物有很多相關(guān)的副 作用。長期每天口服5_20mg氟哌啶醇會(huì)出現(xiàn)以下副作用。心血管影響包括心動(dòng)過速，低 血壓，高血壓，QT間期延長和/或室性心律失常，ECG顯示尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，以及 突然和意外死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響包括錐體外系癥狀(EPS)，如帕金森樣癥狀，靜坐不 能或肌張力障礙(包括角弓反張和眼旋危機(jī))，遲發(fā)性肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。以 下是與使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的氟哌啶醇相關(guān)的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響失眠，煩躁，焦慮，欣快，激 動(dòng)，瞌睡，抑郁，嗜睡，頭痛，精神錯(cuò)亂，眩暈和癲癇大發(fā)作。也有人報(bào)告使用氟哌啶醇會(huì)出現(xiàn) 抗精神病藥物惡性癥候群(NMS)，高熱和中暑。以下是使用氟哌啶醇的適應(yīng)癥的當(dāng)前列表急性精神病，如藥物性精神病(LSD， 安非他明，苯環(huán)利定)，急性躁狂，多動(dòng)，攻擊性，情緒激動(dòng)，和與腦硬化相關(guān)的精神錯(cuò)亂，酒 精輔助治療與阿片類戒斷，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抽動(dòng)、抽動(dòng)穢語綜合征、舞蹈病的治療，嚴(yán)重惡 心/嘔吐(術(shù)后，放射和癌癥化療副作用)的治療，重度慢性疼痛治療的輔助治療(總和止痛藥一起)，人格障礙諸如邊緣性人格障礙癥和頑固性打嗝的治療。抑郁的動(dòng)物模型抑郁癥的動(dòng)物模型數(shù)量有限(S.Kapur&J. J. Mann, Biol. Psychiat. 32 1-17， 1992)，與大多數(shù)動(dòng)物模型一樣，其用于人類的適用性存在問題。不過，也有四類這種模式已 經(jīng)用于抗抑郁藥物的開發(fā)。1 “習(xí)得性無助”模型，其中在動(dòng)物暴露于不可避免的應(yīng)激因子，從而減少主動(dòng)活 動(dòng)并降低逃生的努力，其影響可由丙咪嗪，地昔帕明，amitryptiline，多塞平，伊普吲哚，米 安色林，異丙煙胼和帕吉林逆轉(zhuǎn)或由電擊逆轉(zhuǎn)(A.D.Sherman et al.，Pharmacol. Biochem. Behav. 16 449-454,1982)。2 “強(qiáng)迫游泳測試”或“行為絕望”指老鼠被迫在有限的空間游泳。在幾次嘗試逃 跑無望后，老鼠變得不動(dòng)，一些抗抑郁藥可逆轉(zhuǎn)該效果。這兩個(gè)動(dòng)物的“挫折”模型與臨床抑郁癥的相關(guān)性受到質(zhì)疑(P. Wiliner, Psychopharmacology 83 :1_16，1984)。3針對(duì)動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)，存在多種類型的大鼠行為測試。盡管多巴胺釋放是這些行為 的核心，抗抑郁藥可能對(duì)這些測試有影響，這種測試與人類抑郁癥的臨床相關(guān)性受到質(zhì)疑 (Refs. In S. Kapur&J. J. Mann, Biol. Psychiat. 32 :1_17，1992)。4雖然不是一個(gè)行為測試，抗抑郁藥的一致的可靠指標(biāo)是抗抑郁治療10天或2周 之后大鼠皮質(zhì)中腎上腺素受體的密度降低，但5-羥色胺選擇性攝取抑制劑是唯一的例 外。這種效應(yīng)不僅見于上述抗抑郁藥的各種種類，而且見于其他類型的抗抑郁藥物治療，例 如一氧化氮合酶抑制劑(B. Karolewicz et al.，Eur. J. Pharmacol. 215-220，1999)。多巴胺在抑郁癥中的作用通過抗抑郁藥的抗精神病作用顯示下面的研究就是表明多巴胺在抑郁癥中的作用的一個(gè)例子。使用小鼠行為絕望實(shí) 驗(yàn)(強(qiáng)迫游泳試驗(yàn))表明，芹黃素明顯降低小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中作為抗抑郁效果指標(biāo)的不 動(dòng)時(shí)間。作者發(fā)現(xiàn)，芹黃素減少杏仁核中強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)誘導(dǎo)的DA代謝率降低以及下丘腦中 的DA代謝率的增加。相對(duì)高劑量的多巴胺D2受體拮抗劑阿氟哌啶醇(0.2mg/kg)阻斷強(qiáng) 迫游泳試驗(yàn)中芹黃素誘導(dǎo)的不動(dòng)時(shí)間減少。這些結(jié)果表明，芹黃素的抗抑郁性能與多巴胺 有關(guān)(T. Nakazawa et al. Biol. Pharm. Bull. ,26(4) :474_80，2003)。不同抗精神病藥物對(duì)抑郁癥的效果不同，有賴于臨床特征和藥物劑量使用。例如， 一項(xiàng)研究檢驗(yàn)了各種抗精神病藥物治療精神分裂癥急性加重中的抑郁癥狀的能力。如上所 述，這些影響可能表示對(duì)減少焦慮，而不是臨床抑郁癥的藥物作用。不過，這一發(fā)現(xiàn)表明， 各種抗精神病藥物對(duì)這些憂郁癥狀的不同影響。例如，阿米舒必利比氟哌啶醇好。簡明精 神病評(píng)定量表(BI3RS)焦慮/抑郁子分?jǐn)?shù)(subscore)發(fā)現(xiàn)阿米舒必利(400_800mg/天) (5. 6士6. 1)明顯優(yōu)于氟哌啶醇(15-20mg/天)(4. 4士5. 5)或利培酮(8mg/天)(3. 7士4. 7) (P = 0.Oil) (J. Peuskens et al. Eur Neuropsychopharmacol.，12(4) :305_10，2002)。這些數(shù)據(jù)表明，并非所有的抗精神病藥物或其所有劑量都可抑制抑郁癥狀。此外， 精神分裂癥患者的抑郁癥狀如上所述與同精神分裂癥或精神病無關(guān)的內(nèi)源性抑郁可能有 不同的反應(yīng)。此外，已知基于抗精神病藥物對(duì)多巴胺D2受體的不同親和性，抗精神病藥物之 間存在根本區(qū)別。舉例來說，傳統(tǒng)的抗精神病藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪緊密結(jié)合多巴胺
9D2 受體(P. Seeman et al.，Am J. Psychiatry. 156 :876_884，1999)，而如喹硫平，氯氮平 和阿米舒必利等較新的或非常規(guī)抗精神病藥物從D2受體解離(P. Seeman et al. , Can. J.Psychiatry 47 :27_38，1995)。一種用于提高對(duì)嚴(yán)重抑郁的抗抑郁作用的非常規(guī)抗精神病藥物的綜述顯示，利 用抗抑郁癥藥物時(shí)，雖然小型臨床研究似乎顯示了一些改善，大型控制良好的臨床研究 未能顯示非常規(guī)抗精神病藥物對(duì)于減輕嚴(yán)重抑郁的有效性(Shelton RC et al. Acta. Psychiatr. Scand. (Jan 8 epub ahead of print，2008)。多巴胺在認(rèn)知中的作用眾所周知，存在多種可改善認(rèn)識(shí)的藥物。這類化合物包括，例如，以下藥物莫達(dá)非尼(R. E. Morgan et al.，Pharmacol. Biochem. Behav. 86 :531_541，2007)，利莫那班，多奈哌齊(L.Wiseet al. , Neuropsychopharmacol. 32 1805-1812, 2007)，各種草藥(D. Kennedy, A. Scholey，Curr. Pharm. Des. 12 :4613_4623，2006)，煙堿部分激動(dòng)劑(G.Dunbar et al.，J. Clin. Pharmacol. 46 715-726，2006)，美金剛(D.R. Guay，Consult. Pharm. 18 :625_634，2003)，白果樹(M. Zhang, J. Cai, Behav. Pharmacol. 16 :651_656，2005)，去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑(atomoxetine)(Ε. Tzavara et al.，Mol. Psych. 11 187-195，2006)，D2 受體激動(dòng)劑溴隱亭(R. Cools et al.，J. Neurosci. 27 :5506_5514，2007)，環(huán)絲氨酸(J. E. Bailey et al.，Psychopharmacology 193 :579_585，2007)，安中白金(Cortex pharmaceuticals)，禾口咖啡因。認(rèn)知包括許多內(nèi)容，包括整體長期記憶，工作記憶，表現(xiàn)能力，動(dòng)機(jī)，警覺性，情緒， 注意力和注意力分散(distranctibility)等。盡管上面列出的化合物和藥物可改善認(rèn)知 的一或兩個(gè)組成部分，不存在可提高認(rèn)識(shí)的所有方面和組成部分單一的化合物。此外，這些化合物都有不良影響。例如，煙堿激動(dòng)劑引起頭暈，頭痛，和許多其他軀 體癥狀和體征，而美金剛可能會(huì)導(dǎo)致抑郁，失眠，靜坐不能，情緒激動(dòng)，頭暈，瞌睡，煩躁，過 度興奮(D. R. Guay，Consult. Pharm. 18 :625_634，2003)。在構(gòu)成總體認(rèn)知過程中的許多組成部分中，注意力、動(dòng)機(jī)和情緒的特征是核心的。 即，沒有動(dòng)機(jī)、缺乏注意力并處于抑郁情緒中的個(gè)體基于認(rèn)知的任何評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)都不會(huì)得高 分。多巴胺在其他疾病、綜合征或病癥中的作用注意到已經(jīng)顯示多巴胺在通常用抗抑郁藥物治療的其他疾病、綜合征或病癥中 起作用，包括焦慮疾病(Schneier FR. , et al. Depress Anxiety. Epub Jan. 2009)，創(chuàng)傷 后應(yīng)激(Noble EP.，Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 1 ；116B(1) 103-25 ； 2003)，睡眠(Monti JM. , Sleep Med Rev. Apr ； 11 (2) 113-33. Epub Feb，2007)，纖維肌痛 和其他疼痛綜合征(Wood et al.，J. Neurosci. 27 :5506_5514，2007)，偏頭痛(Cologno D. et al.，Neurol Sci.，May ；29 Suppll :S166_8，2008)，遺尿和尿失禁(Ambrosini PJ.， J Clin Psychopharmacol. Oct ；4(5) 247-53,1984), M * € (Palmiter RD. , TrendsNeurosci. 30(8) :375_81，2007)和貪食癥(Capasso A.，et al. Rev Recent Clin Trials. Jan ；4(1) 63-9,2009)。

發(fā)明內(nèi)容
由于與目前認(rèn)可的抗抑郁藥相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)量相對(duì)較高，臨床上大量抑郁癥個(gè) 體對(duì)目前可用的治療難以治愈的事實(shí)，以及治療效果隨時(shí)間減弱，有必要采取新的辦法治 療臨床抑郁癥。此外，還有一個(gè)新的辦法來治療優(yōu)勢對(duì)其使用抗抑郁藥劑的其他疾病、綜合 征或病癥的抑郁相關(guān)癥狀。本發(fā)明描述了用于治療臨床抑郁、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_具抗抑郁 藥物的其他病癥、綜合征或疾病的新的組合物和方法，預(yù)期其導(dǎo)致藥效干燒以及更容易被 抑郁患者或認(rèn)知減弱的個(gè)體接受。本發(fā)明基于低水平的突觸后受體超敏性，其由功能型或 “高親和力”狀態(tài)的受體的水平控制，可以同時(shí)介導(dǎo)抗抑郁和促認(rèn)知行為這兩個(gè)過程。本發(fā)明包括一種治療抑郁癥，提高認(rèn)識(shí)，和/或治療對(duì)其開具抗抑郁藥的其他病 癥、綜合征或疾病的方法，包括給予需要的對(duì)象一定的量的受體抑制劑，所述的量有效提高 高親和力狀態(tài)受體的量、誘導(dǎo)受體超敏性，其中所述受體的狀態(tài)與抑郁癥、認(rèn)知和/或?qū)ζ?開具抗抑郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病相關(guān)。在另一個(gè)方面，該方法還包括在誘導(dǎo)受體超敏性之后停止給予所述受體抑制劑， 然后在足以使得受體超敏性降低的時(shí)間之后重新開始給藥所述的受體抑制劑，并且任選重 復(fù)所述停止和重新開始給藥的循環(huán)可有效治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑 郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病的一段時(shí)間。本發(fā)明還包括利用受體抑制劑來治療抑郁癥，改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑 郁藥的其他病癥、綜合征或疾病，其中所述受體抑制劑使用的量和時(shí)間可有效提高高親和 力狀態(tài)受體的量、誘導(dǎo)受體超敏性，其中所述受體的狀態(tài)與抑郁癥、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_具抗 抑郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病相關(guān)。一個(gè)實(shí)施方案中，在誘導(dǎo)受體超敏性之后停止 給予所述受體抑制劑，然后在足以使得受體超敏性降低的時(shí)間之后重新開始給藥所述的受 體抑制劑，并且任選重復(fù)所述停止和重新開始給藥的循環(huán)可有效治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/ 或治療對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病的一段時(shí)間。一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種以上受體抑制劑，每種都作用于與抑郁癥、認(rèn)知和/或 對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病的相同或不同的受體。一個(gè)實(shí)施方案中，所述與抑郁癥、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_具抗抑郁藥物的其他病癥、綜 合征或疾病的相同或不同的受體是多巴胺D2受體。一個(gè)實(shí)施方案中，可有效提高高親和力狀態(tài)受體的量、由此誘導(dǎo)受體超敏性的量 的多巴胺D2受體抑制劑的量是多巴胺D2受體抑制劑的常規(guī)日抗精神病劑量的大約1-10 % 或 11-30% ο低劑量多巴胺D2受體抑制劑，可避免任何帕金森氏癥或錐體外系反應(yīng)，任選與間 歇給藥組合，這是導(dǎo)致多巴胺D2受體超敏性的獨(dú)特設(shè)計(jì)。多巴胺超敏性由多巴胺D2受體 抑制劑誘導(dǎo)高親和力狀態(tài)多巴胺D2受體或D2ZS的比例增加來介導(dǎo)。本發(fā)明的方法可用于 氟哌啶醇和其他抗精神病藥物以及其他與抑郁癥、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_具抗抑郁藥的其他病 癥、綜合征或疾病相關(guān)的受體。一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)其開具抗抑郁藥的其他病癥、綜合征或疾病包括但不限
11于焦慮癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激，恐懼癥，睡眠障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，纖維肌痛和其它疼痛綜合征，慢性 疲勞綜合征，偏頭痛，遺尿，膀胱過動(dòng)癥，厭食癥和/或貪食癥，強(qiáng)迫癥，揪頭發(fā)，咬指甲和磨 牙，其癥狀利用標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物治療。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢將從以下詳細(xì)說明顯而易見。但是應(yīng)理解，下述詳細(xì)說 明以及具體實(shí)施例在描述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)僅僅作為舉例，在本發(fā)明精神和范圍之內(nèi) 的各種改變和修飾對(duì)于本領(lǐng)域術(shù)人員而言都是顯而易見的。發(fā)明詳述本申請描述了低劑量氟哌啶醇或其他抗精神病藥物的抗抑郁或促認(rèn)知作用，其基 于所述藥物提高高親和力狀態(tài)多巴胺D2受體的比例的能力。這導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)的增 加和抗抑郁和促認(rèn)知行為的增加。這一結(jié)果可延及其他受體抑制劑，其能提高這些高親和 力狀態(tài)受體的比例。已知患有臨床抑郁癥的個(gè)體釋放異常低的量的去甲腎上腺素和多巴胺 (G.Lambert et al.，Arch. Gen. Psychiat. 57 :787_793，2000)。雖然高劑量氟哌啶醇很 容易增加動(dòng)物和人類大腦的不同區(qū)域中多巴胺的釋放，這種增加的釋放對(duì)于緩解抑郁 癥并非有效，因?yàn)楦邉┝孔钄啻蠖鄶?shù)的多巴胺D2受體(T. Zetterstrom et al. , Eur. J. Pharmacol. 106 :27_37，1984 ；B. H. C. Westerink etal.，Eur. J. Pharmacol. 361 :27_33， 1998 ；R.Davila et al. , Arch.Gen.Psychiat. 45 564-567, 1988 ；I.Elman et al., Neuropsychopharmacology 27 :293_300,2002)?？挂钟羲幬镆灿糜谥委熁蚋淖兤渌C合征，病癥或疾病的抑郁癥狀。通過解釋而非限制的方式，在下文中解釋多巴胺和多巴胺受體以及纖維肌痛患者 經(jīng)歷的痛苦的關(guān)系。對(duì)纖維肌痛的特點(diǎn)之一是全身慢性疼痛和身體的柔軟，往往伴隨情感 障礙。有越來越多的證據(jù)表明，纖維肌痛可能涉及的腦調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能紊亂。雖然大腦多巴 胺最出名的是它在愉悅，動(dòng)機(jī)和運(yùn)動(dòng)控制中的作用，多巴胺似乎也參與痛覺調(diào)節(jié)。由于多 巴胺參與痛覺調(diào)節(jié)和情感加工，據(jù)推測纖維肌痛可能參與多巴胺能神經(jīng)傳遞的干擾(Wood PB. et al.，Eur J Neurosci. ,25(12) :3576_82，2007)。在由 Wood 等人進(jìn)行的研究中，纖 維肌痛患者以及對(duì)應(yīng)的健康對(duì)照者經(jīng)受通過將高張鹽水注入脛前肌產(chǎn)生的深部肌肉疼痛。 PET則用來測定多巴胺響應(yīng)于疼痛刺激的內(nèi)源性釋放，由此在諸如導(dǎo)致疼痛的高張鹽水和 不導(dǎo)致疼痛的普通鹽水的過程中在腦中測定[(Il)C]-雷氯必利(D2/D3配體)的結(jié)合。從 行為的角度看，經(jīng)歷高漲鹽水的纖維肌痛患者比健康對(duì)照對(duì)象更痛苦。對(duì)照對(duì)象在痛性刺 激過程中在基底節(jié)中釋放多巴胺，而纖維肌痛患者則不會(huì)。在對(duì)照對(duì)象中，與多巴胺釋放量 感受到的痛苦的量相關(guān)但是在纖維肌痛患者中沒有觀察到所述的關(guān)聯(lián)。這是纖維肌痛患者 對(duì)疼痛的多巴胺反應(yīng)異常的第一個(gè)直接證據(jù)。纖維肌痛患者中破壞的多巴胺能反應(yīng)性是導(dǎo) 致纖維肌痛中全身性疼痛和不適的關(guān)鍵因素。通常開具抗抑郁藥物來減輕慢性疼痛的抑郁 癥狀。但是作者建議利用多巴胺能藥物治療以增加突觸前多巴胺水平從而改善疼痛反應(yīng)。 雖然這可短期顯示一些好處，但這種治療隨著時(shí)間進(jìn)展對(duì)其他這樣的藥物會(huì)產(chǎn)生類似的問 題，包括毒性，藥物有效性的減弱等。本發(fā)明提供了下述方法和組合物來解決這些問題通 過提高多巴胺受體對(duì)內(nèi)源性多巴胺的敏感性，使得盡管響應(yīng)于疼痛釋放的多巴胺的量較 低，多巴胺仍會(huì)促進(jìn)敏化的多巴胺受體，使得對(duì)疼痛的反應(yīng)正?；６喟桶稤2受體與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，偏頭痛有關(guān)。事實(shí)上，在患有各種疾
12病的人類中的表型差異都與多巴胺D2的變體相關(guān)。包括攜帶多巴胺D2A1等位基因的對(duì)象 的腦中 D2 多巴胺受體數(shù)目減少(NobleEP. ,Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 1 ； 116B(1) :103-25;2003)。本發(fā)明提供了下述方法和組合物來解決這些問題通過提高多巴 胺受體對(duì)內(nèi)源性多巴胺的敏感性，使得盡管多巴胺受體數(shù)量減少或響應(yīng)于疼痛刺激釋放的 多巴胺的量較低，多巴胺仍會(huì)刺激敏化的多巴胺受體，有效地使得對(duì)疼痛的反應(yīng)正?；Ｒ呀?jīng)發(fā)現(xiàn)利用抗抑郁藥物(正?？挂钟魟┝?的治療使得對(duì)作用于多巴胺D2受 體的激動(dòng)劑的行為反應(yīng)敏感化(所謂的多巴胺超敏性，ffillner, P. International Clin. Psychopharm. 12(Supplement 3) :S7_S14, 1997 ；Healy, Ε. etal. J. Psychopharm. 14 152-156,2000 ；C.Spyraki and H.C. Fibiger, Eur. J. Pharmacol. 74 195-206,1981 ； S. Kapur and J. J. Mann, Biol. Psychiatry 32 :1-17，1992)。所述的敏感化行為大概輔助激 發(fā)臨床抗抑郁和促認(rèn)知作用；但是，這些效果也伴隨大量副作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所有抗精神病藥物阻斷直接關(guān)系到其抗精神病藥物臨床藥效的多巴胺 D2 受體(P. Seeman et al.，PNAS, 1975)。本申請涉及新的、迄今未公開的組合物和方法，其用于產(chǎn)生受控的受體超敏性，同 時(shí)對(duì)于治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療或改變其他綜合征、病癥或疾病的抑郁癥狀而言 具有低毒性。本發(fā)明包括治療抑郁癥，改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他綜合 征、病癥或疾病的方法，包括給予需要的對(duì)象一定的量的受體抑制劑，所述的量有效提高高 親和力狀態(tài)受體的量、誘導(dǎo)受體超敏性，其中所述受體的狀態(tài)與抑郁癥、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_ 具抗抑郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病相關(guān)。在另一個(gè)方面，該方法還包括在誘導(dǎo)受體超敏性之后停止給予所述受體抑制劑， 然后在足以使得受體超敏性降低的時(shí)間之后重新開始給藥所述的受體抑制劑，并且任選重 復(fù)所述停止和重新開始給藥的循環(huán)可有效治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑 郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病的一段時(shí)間。本發(fā)明還包括利用受體抑制劑來治療抑郁癥，改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑 郁藥的其他病癥、綜合征或疾病，其中所述受體抑制劑使用的量和時(shí)間可有效提高高親和 力狀態(tài)受體的量、誘導(dǎo)受體超敏性。一個(gè)實(shí)施方案中，在誘導(dǎo)受體超敏性之后停止給予所 述受體抑制劑，然后在足以使得受體超敏性降低的時(shí)間之后重新開始給藥所述的受體抑制 劑，并且任選重復(fù)所述停止和重新開始給藥的循環(huán)可有效治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治 療對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病的一段時(shí)間本發(fā)明一個(gè)方面包括作用于多巴胺D2受體的多巴胺D2受體抑制劑包括但不限于 氟哌啶醇的組合物的用途，本發(fā)明另一方面包括影響一或多個(gè)與抑郁、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_ 具抗抑郁藥物的綜合征、病癥或疾病相關(guān)的其他受體的其他藥劑的用途，所述其他受體包 括例如5-羥色胺受體和眾數(shù)腎上腺素能受體以及其組合。本發(fā)明的該方面由此包括使得 一或多個(gè)這些受體被受控超敏化用于治療臨床抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑 郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病包 括但不限于焦慮癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激，恐懼癥，睡眠障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，纖維肌痛和其它疼痛綜合 征，慢性疲勞綜合征，偏頭痛，遺尿，膀胱過動(dòng)癥，厭食癥和/或貪食癥，強(qiáng)迫癥，揪頭發(fā)，咬指甲和磨牙。另一實(shí)施方案中，這這些其他綜合征、病癥或疾病中，本發(fā)明的方法治療與其 相關(guān)的抑郁癥狀。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和用途用于治療抑郁和/或改善認(rèn)知。本領(lǐng)域還已知誘導(dǎo)受體超敏性的化合物?！罢T導(dǎo)受體超敏性”指可在對(duì)象腦中產(chǎn)生 增加數(shù)量或提高密度或量的高親和力狀態(tài)受體，尤其是與對(duì)照水平相比。“增加”是指變量中任何可檢測到的提高，例如對(duì)象腦中高親和力狀態(tài)受體的量或 受體超敏性，例如與對(duì)照水平相比。“降低”指變量中任何可檢測到的減少，例如對(duì)象腦中高親和力狀態(tài)受體的量或受 體超敏性，例如與對(duì)照水平相比。本發(fā)明的實(shí)施方案中，用于刺激多巴胺D2受體的超敏性的多巴胺D2受體抑制劑 抗精神病藥物，包括但不限于選自氟哌啶醇，氯丙嗪，氟奮乃靜，嗎茚酮，替沃噻噸，甲硫達(dá) 嗪，三氟拉嗪，洛沙平，奮乃靜，丙氯拉嗪，匹莫齊特和zuclopenthixol的常規(guī)抗精神病藥 物，和選自阿立哌唑(Abilify)，氯氮平(Clozaril)，奧氮平(Zyprexa)，奧氮平/氟西汀 (Symbyax)，喹硫平(Seroquel)，利培酮(Risperdal)和齊拉西酮(Geodon)的非常規(guī)抗精神 病藥物。另一實(shí)施方案中，多巴胺D2受體抑制劑是氟哌啶醇。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，有效提高多巴胺D2高受體的量、誘導(dǎo)多巴胺超敏性的 多巴胺D2受體抑制劑的量，是如在抑郁癥動(dòng)物模型或在人中利用抑郁癥評(píng)分系統(tǒng)例如漢 密爾頓抑有隱表(Hedlung and Vieweg, Journalof Operational Psychiatry, 1979,10 149-165)和記憶測定所顯示的導(dǎo)致多巴胺D2超敏性和/或增強(qiáng)的抗抑郁和/或促認(rèn)知效 果的量或劑量。應(yīng)理解，具有不同效力和劑量的多巴胺D2受體抑制劑應(yīng)根據(jù)藥效調(diào)節(jié)，本 發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中所述劑量約為所述藥劑常規(guī)日抗精神病劑量的1-10%或11-30%。本 發(fā)明另一實(shí)施方案中，低劑量氟哌啶醇的口服制劑例如被配制成適宜的片劑、膠囊或滴劑， 其中包含0. 05-2mg,適宜地0. 1-0. 5mg,或更適宜地0. 2，0. 3或0. 4mg氟哌啶醇每劑量單 位。另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物開始可以適宜劑量給藥，所述劑量可按需要根據(jù)臨床 反應(yīng)調(diào)節(jié)。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，將使用以導(dǎo)致受體超敏性和/或抑郁減輕和/或促認(rèn)知 作用提高的劑量方案將被確定為這樣的方案，其結(jié)合適宜的劑量導(dǎo)致如在抑郁動(dòng)物模型或 人中利用常規(guī)抑郁評(píng)分系統(tǒng)顯示受體超敏性和/或增加的抗抑郁和/或促認(rèn)知效果。劑量 方案預(yù)計(jì)將根據(jù)用于最大化抗抑郁和/或促認(rèn)知效果的具體受體抑制劑而改變。如上所 述，以及在另一實(shí)施方案中，在誘導(dǎo)受體超敏性之后停止給予或使用所述受體抑制劑，然后 在足以使得受體超敏性降低的時(shí)間之后重新開始給藥所述的受體抑制劑，并且任選重復(fù)所 述停止和重新開始給藥的循環(huán)可有效治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑郁藥 物的其他綜合征、病癥或疾病的一段時(shí)間。劑量方案的實(shí)例包括，但不限于定量給予1-10 天的多巴胺D2受體抑制劑然后定量給予1-10天的安慰劑；定量給予6-10天的多巴胺D2 受體抑制劑，然后定量給予6-10天的安慰劑；定量給予7，8或9天的多巴胺D2受體抑制 劑然后定量給予7，8和9天的安慰劑。任選重復(fù)定量給予抑制劑和安慰劑能有效治療抑郁 癥，改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病的一段時(shí)間。劑量 方案的另一實(shí)例如下每周服用3次活性受體抑制劑(周一、周三和周五)，然后在其他時(shí) 間包括周末服用安慰劑。受體抑制劑給藥方案的持續(xù)時(shí)間可進(jìn)行調(diào)整以保證本領(lǐng)域技術(shù)人
14員獲得持續(xù)的抑郁減輕和認(rèn)知提高的作用。另一實(shí)施方案中，給藥的多巴胺D2受體抑制劑的量在定量給藥時(shí)間期間逐漸增 加或分級(jí)。該分級(jí)劑量可避免任何可能的輕微的副作用或萬一發(fā)生輕微的副作用允許個(gè)體 習(xí)慣于任何輕微的副作用如頭痛。受體抑制劑的量在定量給藥期間適度逐漸增加基于多巴 胺超敏性可在治療完成前被突破的原則。所述被突破的多巴胺超敏性已知見于給予較高 劑量氟哌啶醇的動(dòng)物中(Samaha, A. -N.，Seeman, P.，Stewart, J.，Rajabi，H.，Kapur, S. "Breakthrough" dopamine supersensitivity during ongoing antipsychotictreatment leads to treatment failure over time. J. Neurosci. 27(11) :2979_2986[2007])。雖然 治療過程中可疑歡迎突破多巴胺超敏性，其被認(rèn)為能更好完成并鞏固超敏性而非在治療循 環(huán)完成之前停止治療。二本發(fā)明另一實(shí)施方案中，給予有效提高多巴胺D2S受體的量、誘導(dǎo)多巴胺超敏性 的量的多巴胺D2受體抑制劑之后有2%-10%的受體被占據(jù)。本發(fā)明中包含的受體占據(jù)的 其他實(shí)例是11% -15%，16% -20%或20% -25%。另一實(shí)施方案中，引起抑郁減輕、認(rèn)知改 善和/或其他綜合征、病癥或疾病的抑郁癥狀改善的受體結(jié)合程度隨受體抑制劑而變化。低劑量受體抑制劑和新給藥方案的組合導(dǎo)致與高親和力狀態(tài)受體的比例增加相 關(guān)的持續(xù)的超敏性。高親和力狀態(tài)受體比例的持續(xù)增加導(dǎo)致抗抑郁活性，改善的認(rèn)知和/ 或其他綜合征、病癥或疾病的抑郁癥狀改善。事實(shí)上，已經(jīng)有研究(P. Seeman,Unpublished Results)顯示許多常用抗抑郁藥物(^m西汀，丙米嗪)引起動(dòng)物中的多巴胺行為超敏，而 在同一行為多巴胺超敏性與提高的D2S受體有關(guān)。此外，在動(dòng)物中多巴胺D2S增加導(dǎo)致輕 微多動(dòng)癥(P. Seeman et al. , PNAS Mar 1，2005)，其是上述動(dòng)物模型中抗抑郁效果的一個(gè) 指標(biāo)。低劑量氟哌啶醇及低劑量其他抗精神病藥物尚未用于臨床作為抗抑郁藥或促認(rèn) 知化合物。本文中所使用的術(shù)語“認(rèn)知”是指與習(xí)得性學(xué)習(xí)，記憶鞏固和提取相關(guān)的任何過程。本文中所使用的術(shù)語“抑郁癥”是指“臨床抑郁癥”或“嚴(yán)重抑郁癥”。本文中所使用的術(shù)語“受體超敏性”是指受體的狀態(tài)，導(dǎo)致與相應(yīng)對(duì)照相比對(duì)低劑 量或量的激動(dòng)劑的刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。連接G蛋白的受體(有很多種類)可以兩種狀態(tài)存 在。一種狀態(tài)對(duì)天然受體激動(dòng)劑具有高親和力，該狀態(tài)稱為高親和力狀態(tài)。另一種狀態(tài)對(duì) 天然受體激動(dòng)劑具有低親和力，該狀態(tài)稱為低親和力狀態(tài)。例如，多巴胺這種D2受體的天 然受體激動(dòng)劑在高親和力狀態(tài)或D2S的解離常數(shù)是1.5nM，其低親和力狀態(tài)或D2 的解離常 熟為大約200-2000nM。根據(jù)體外或體內(nèi)的局部情況，所述兩種狀態(tài)迅速互相轉(zhuǎn)變。由于高 親和力狀態(tài)被認(rèn)為是功能狀態(tài)(S. R. George et al.，Endocrinology 117 :690，1985)，“脫 敏”的過程在高親和力狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈陀H和力狀態(tài)的任何時(shí)間發(fā)生。二低劑量氟哌啶醇在動(dòng)物中是一種有效的抗抑郁藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑，其至少部分涉及 其對(duì)D2 s受體的提高作用，并且在本發(fā)明的實(shí)施方案中，對(duì)臨床抑郁癥，認(rèn)知減弱和/或有 效改善其他綜合征、病癥或疾病的抑郁癥狀有效。雖然常用的氟哌啶醇抗精神病藥物劑量 是5至20mg每天(口服劑量)，本發(fā)明的方法提倡的抗抑郁促認(rèn)知?jiǎng)┝繛?. 05mg-0. 5mg( 口 服)，每天給藥大約3-大約10天，適宜地為5-7天。一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量被保持或停止以后并在1或2周后重新開始，這有賴于患者臨床狀態(tài)。另一實(shí)施方案中，氟哌啶醇 的量在治療期間逐漸增加。例如，給予低劑量氟哌啶醇7天來通過逐漸誘導(dǎo)多巴胺超敏性 來緩解抑郁，其通過如下口服給予氟哌啶醇來進(jìn)行第1天為0. 2mg，第2天0. 2mg，第3天 0. 25mg,第4天0. 25mg,第5天0. 25mg,第6天0. 3mg和第7天0. 3mg,然后完全停止給藥 指導(dǎo)臨床指示重復(fù)治療。另一實(shí)施方案中，氟哌啶醇劑量在治療期間保持。例如，給予低劑 量氟哌啶醇7天來通過誘導(dǎo)多巴胺超敏性來緩解抑郁，其通過如下口服給予氟哌啶醇來進(jìn) 行0.25mg，每天一次，7天，然后完全停止給藥指導(dǎo)臨床指示重復(fù)用藥。本發(fā)明另一實(shí)施方 案中，每天給藥的量的確定考慮到體重指數(shù)，保證該劑量足以誘導(dǎo)超敏性。本發(fā)明另一實(shí)施 方案中，所述劑量形式可為吸塑包裝，病人可服用每天一劑，其中一系列的劑量針對(duì)活性物 質(zhì)，另一系列的劑量是安慰劑。該實(shí)施方案允許患者每天服用一劑，以保持穩(wěn)定劑量方案， 允許醫(yī)師確定需要多少活性藥劑，然后給予安慰劑保持維持超敏性。應(yīng)注意到對(duì)于任何實(shí) 施方案所述劑量和給藥間隔可被調(diào)整以提供抗抑郁效果或減輕與抑郁癥相關(guān)的癥狀。這些 劑量和給藥方案均為舉例而非限制。受體抑制劑包括氟哌啶醇可以任何藥學(xué)上可接受的形式使用，包括鹽，溶劑化物 和其前體藥物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是指與動(dòng)物尤其是人類的治療相容。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指鹽或酸加成鹽，其適合或與患者治療相容。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”指任何堿性化合物的無毒的有機(jī)或無機(jī)鹽。形 成適宜鹽的舉例性無機(jī)酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，以及金屬鹽，諸如磷酸一氫鈉和 硫酸氫鉀。形成適宜鹽的示例性有機(jī)酸包括單_，二-和三羧酸諸如甘醇酸，乳酸，丙酮酸， 丙二酸，丁二酸，戊二，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，維生素C，馬來酸，苯甲酸，苯乙酸， 肉桂酸和水楊酸諸如P-甲苯磺酸和甲磺酸。但或二酸鹽都可形成，所述鹽可以水合、溶劑 化或基本無水形式存在。通常，酸加成鹽更溶于水和各種親水性有機(jī)溶劑，并通常顯示高于 其游離堿形式的更高的熔點(diǎn)。選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知如何選擇適宜的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”指任何酸性化合物的任何無毒的有機(jī)或無機(jī)鹽 堿加成鹽。形成適宜鹽的示例性無機(jī)堿包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧 化鎂或氫氧化鋇。形成適宜鹽的示例性有機(jī)堿包括脂肪族，脂環(huán)族或芳香族有機(jī)胺諸如甲 胺，三甲胺和甲基吡啶，烷基胺或氨。選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知如何選擇適宜的鹽。所需化合物鹽通過使用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)形成。例如，中性化合物用酸或堿在適宜溶劑 中處理，形成的鹽通過過濾，提取或任何其他合適的方法分離。術(shù)語“溶劑”在本發(fā)明指化合物，或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中適宜溶劑的 分子被摻入晶格中。合適的溶劑是在給予的劑量下生理耐受的溶劑。合適的溶劑例如乙醇， 水等等。當(dāng)水作為溶劑，分子是被稱為“水合物”。該化合物的溶劑化物的形成將取決于該 化合物和溶劑。一般來說，溶劑化物通過將化合物溶于適宜溶劑中并通過冷卻或使用抗溶 劑分離所述溶劑化物。該溶劑化物在室溫條件下通常是干燥的或是共沸物的形式。本發(fā)明的范圍還包括受體抑制劑的前體藥物。通常，所述前提藥物是化合物的功 能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其理論上所來源的化合物。前體藥物也可為與羥基或氨 基形成的常規(guī)酯。例如，化合物中常見的OH或NH基團(tuán)可利用活化的酸在堿的存在下?；?， 并任選在惰性溶劑中(例如?；仍谶拎ぶ?。一些用作前體藥物的常見的酯是苯基酯，脂肪族(C8-C24)酯，酰基氧基甲基酯，氨基甲酸酯和氨基酸酯。在其它實(shí)施方案中，所述前 體藥物是所述化合物中的一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)被掩蓋為能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)的那些。 選擇和制備適宜前體藥物的常規(guī)方法描述于例如“Designof Prodrugs” ed. H. Bundgaard, Elsevier,1985。術(shù)語“治療”是獲得有益的或理想的效果包括臨床結(jié)果的方法。有益的或理想的 臨床結(jié)果可以包括但不限于，減輕或緩解一個(gè)或多個(gè)癥狀或病癥，減小疾病程度，穩(wěn)定(即 不惡化)疾病狀態(tài)，預(yù)防疾病傳播，延緩或減緩病情發(fā)展，緩解或緩和疾病狀態(tài)，和康復(fù)(不 論全部或部分)，無論是可檢測到或不可檢測到?！爸委煛币惨馕吨诓唤邮苤委煹那闆r下 較預(yù)期生存而言延長生存。給予的治療是否影響疾病、病癥或綜合征的“治療”可利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn) 測定法測定。例如，漢密爾頓抑郁量表(Hedlung and Vieweg，Journal of Operational Psychiatry, 1979，10 :149-165)，降低疼痛的感覺的測定和記憶測試?！熬徍汀奔膊』虿“Y指與不治療該病癥的情況相比，病癥或疾病的程度和/或不良 臨床表現(xiàn)被減少和/或進(jìn)展的時(shí)間過程被減慢或延長。術(shù)語“預(yù)防”或“防止”或同義詞指減少患者逐漸受累于抑郁癥、認(rèn)知降低和/或 其他綜合征、病癥或疾病的風(fēng)險(xiǎn)或可能性。術(shù)語“對(duì)象”或“患者”或同義詞包括所有動(dòng)物，具體是哺乳動(dòng)物，包括人。對(duì)象或 患者適宜地是人。受體抑制劑適宜地配制成藥物組合物，用于以適合體內(nèi)給藥的生物相容形式給予 人對(duì)象。本發(fā)明的化合物可利用制備可給予對(duì)象的藥物學(xué)可接受組合物的制備物的已 知方法制備，從而有效量的活性物質(zhì)與藥物學(xué)可接受的載體組合。適宜的載體描述于 Remington' s Pharmaceutical Sciences (Remington' sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easton, Pa. , USA 1985)。基于此，所述組合物包括，但不限于所述物 質(zhì)的溶液以及一或多種藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑，并包含在具有適宜PH和與生理液 體等滲的緩沖溶液中。根據(jù)本發(fā)明的方法，所述化合物，其鹽或溶劑化物可根據(jù)所選給藥途徑以多種形 式給予患者，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解這一點(diǎn)。本發(fā)明的組合物可通過口服，注射，經(jīng)頰，舌 下，鼻，直腸，補(bǔ)片，泵或透皮給藥的方式給予，并相應(yīng)地配制藥物組合物。胃腸外給藥包括 靜脈注射，腹腔，皮下，肌肉注射，透皮，經(jīng)鼻，肺內(nèi)，鞘內(nèi)注射，直腸和局部給藥模式。胃腸外 給藥可通過持續(xù)輸注一段選擇的時(shí)間來進(jìn)行。所述化合物可口服給藥，例如與惰性稀釋劑或可吸收的可食用載體一起，或包封 在硬或軟殼凝膠膠囊中，也可壓成片，或可能被摻入食品?？诜委熜越o藥的化合物可與賦 形劑混合并以可消化片劑、經(jīng)頰片劑、含片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片等形式使用。所述化合物也可胃腸外給藥?？稍谒羞m宜地混合表面活性劑諸如羥丙基纖維 素來制備溶液?？稍诟视?，液體聚乙二醇，DMSO及其混合物(加或不加乙醇)以及油中 制備懸浮液。在常規(guī)儲(chǔ)存和使用條件下，這些制備物包含防腐劑防止微生物生長。本領(lǐng) 域技術(shù)人員理解如何制備適宜的制劑。選擇和制備適宜制劑的常規(guī)方法和成分描述于例 如 Remington' sPharmaceutical Sciences (1990_18th 版)和 1999 年出版的 The United
17StatesPharmacopeia :The National Formulary(USP 24NF19)。適合注射使用的藥物的形式包括無菌水溶液或分散液以及用于即時(shí)制備無菌可 注射溶液或分散液的無菌粉末。所有情況中，所述形式必須是無菌的并且必須是液體從而 可利用注射器注射。安瓿是方便的單位劑量。經(jīng)鼻給藥的組合物可以方便地配制為氣溶膠，滴劑，凝膠和粉末。氣霧劑通常包括 活性物質(zhì)在生理學(xué)可接受水性或非水溶劑中的溶液或細(xì)懸浮液，并通常以單劑量或多計(jì)量 以無菌形式存在密封的容器中，其可采用藥筒的形式或可利用自動(dòng)裝置補(bǔ)充備用。任選， 密封的容器可為單一的分配設(shè)備，如單劑量鼻吸入器或裝配有一次性計(jì)量閥的氣溶膠分配 器。當(dāng)劑量形式包括氣溶膠分配器的時(shí)候，其包含可為壓縮氣體諸如壓縮空氣的推進(jìn)劑或 諸如氟氯烴的有機(jī)推進(jìn)劑。氣溶膠劑型也可以采取泵_噴嘴的形式。適于經(jīng)頰或舌下給藥的組合物適合包括片劑，含片，以及錠劑，其中的活性成分與 載體諸如糖，阿拉伯膠，黃蓍膠，或明膠和甘油配制在一起。為直腸給藥的組合物可方便地 配制成含有常規(guī)栓劑基諸如可可脂的栓劑的形式。局部使用的組合物可包括例如丙二醇，異丙醇，礦物油和甘油。適于局部給藥的制 劑包括液體或半液體制備物諸如搽劑，洗劑，applicants，水包油或油包水乳液諸如霜?jiǎng)?藥膏或貼劑，或溶液或懸浮液諸如滴劑；或固體控釋形式諸如透皮貼劑。除上述成分，局部 制劑可包括一個(gè)或更多其他成分如稀釋劑，緩沖液，調(diào)味劑，粘合劑，表面活性劑，增稠劑， 潤滑劑，防腐劑例如甲基羥基(包括抗氧化劑)，乳化劑等等。持續(xù)或直接釋放組合物可配制成如脂質(zhì)體，膠束，微粒，納米粒子，微球，納米球或 其中的活性成分被可差異降解的涂層如微膠囊、多種涂料等保護(hù)的那些形式。也可以冷凍 干燥本發(fā)明的化合物和使用所得的凍干產(chǎn)物，例如用于制備用于注射的產(chǎn)物。所述化合物可單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的載體組合給予對(duì)象(如上所述)，所述載 體的比例是由該化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)實(shí)踐決定的。本發(fā)明的化合物和/或組合物的劑量可根據(jù)許多因素改變，諸如化合物的藥效學(xué) 性質(zhì)，給藥方式，接受者的年齡、健康和體重，癥狀的性質(zhì)和程度，治療頻率和同時(shí)使用的治 療的類型(如果存在的化)，待治療對(duì)象中所述化合物的清除率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可基于上 述因素確定適宜劑量。低劑量氟哌啶醇口服制劑可以配制為，優(yōu)選片劑，膠囊劑，或滴劑，其中含有 0. 05-2mg，適宜地0. 1-0. 5mg，更適宜0. 2，0. 3或0. 4mg本發(fā)明所述的氟哌啶醇每劑量單位。 本發(fā)明所述的化合物開始可以適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥，所述劑量可按需要根據(jù)臨床反映調(diào)整。在本發(fā)明的范圍，術(shù)語“包括”及其衍生術(shù)語為開放式的術(shù)語，其規(guī)定了所述性質(zhì)、 元件、成分、組、整數(shù)和/或步驟的存在，但不排除其他未敘述的性質(zhì)、元件、成分、組、整數(shù) 和/或步驟的存在。前述內(nèi)容也適用于具有類似含義的術(shù)語，“包括”，“具有”以及其衍生 術(shù)語。最后，程度術(shù)語諸如“基本上”，“大約”和“約”指與修飾的術(shù)語的合理量的偏離，但 最終結(jié)果無明顯改變。所述程度術(shù)語應(yīng)理解為包含至少士5%的偏差，條件是這種偏差不會(huì) 背離所修飾術(shù)語的含義。以下實(shí)施例是為了輔助本發(fā)明的理解，而非也不應(yīng)理解為以任何方式限制權(quán)利要 求中所述的本發(fā)明。
18實(shí)施例實(shí)施例1 將低劑量氟哌啶醇給予大鼠氟哌啶醇治療人精神病的常規(guī)劑量為5mg/天_20mg/天，連續(xù)給藥。正電子發(fā) 射斷層掃描發(fā)現(xiàn)，這些治療劑量已知占據(jù)了人腦中60% -70%的多巴胺D2受體。在大鼠 中，在5-20mg/天的人用氟哌啶醇劑量相當(dāng)于0. 04-08mg/kg(S. Kapur, S. C. Vanderspek， B. A. Brownlee, J. N. Nobrega, Antipsychotic dosing in preclinical models is often unrepresentative of theclinical condition :k suggested solution based on in vivo occupancy. J. Pharmacol. Exper. Therap. 305 :625-631,2003)。然而，一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)是，在大鼠中使用0. 03mg/kg-0. 005mg/kg的氟哌啶醇(明 顯低于臨床使用的劑量)導(dǎo)致D2S受體的水平或比例適度增加2倍。所述動(dòng)物顯示提高的 運(yùn)動(dòng)和活躍的探索，類似于人中的好奇度增^卩和健康的提高。例如，下表1的數(shù)據(jù)顯示，大 鼠中0. 005mg/kg氟哌啶醇(i. p.)誘發(fā)D2 受體在3-5天之中增加2倍。表1中的數(shù)據(jù)表明，非常低劑量的氟哌啶醇，0.005mg/kg，在3-5天中提高02^受 體大約2被。在3-5天或停止給予氟哌啶醇時(shí)，這些大鼠顯示自發(fā)增加的運(yùn)動(dòng)和健康狀況， 表現(xiàn)為它們更積極地整飾自己。這些數(shù)據(jù)表明低劑量氟哌啶醇的抗抑郁或促認(rèn)知效果，無 論是在用藥時(shí)還是撤回藥物時(shí)。氟哌啶醇這些數(shù)據(jù)只是伴隨其他抗精神病藥物出現(xiàn)的普通現(xiàn)象的一個(gè)實(shí)例。例如 使用給予大鼠常規(guī)抗精神病劑量的10%的劑量以下藥物(每天經(jīng)腹腔給藥，持續(xù)9天)提 高對(duì)照組中D2髙的20%的比例到插補(bǔ)值30-45% (氯氮平，3. 5mg/kg), 35-40 % (奧氮平，
0.075mg/kg),40% (奧氮平，0. 075mg/kg)和 40% (喹硫平，2. 5mg/kg)。此外，D2S水平上升到40%是與這些大鼠中活躍的探索行為相關(guān)的。例如，在基 于其自發(fā)探索行為分成高度好奇和低度好奇而選出的一系列大鼠(出生一個(gè)月)中，低度 好奇的動(dòng)物顯示D2 水平平均為22. 5士 1. 5%，相比而言，高度好奇的動(dòng)物顯示D2 水平為 43. 8 士 4. 4% (見表2)，沒有任何重疊。因此，在表1和表2中的數(shù)據(jù)表明，D2^水平增加2倍導(dǎo)致更積極，更好奇，更主動(dòng)， 和“較不抑郁”的大鼠。實(shí)施例2 競爭結(jié)合分析用于測量高親和力狀態(tài)D2受體的比例的方法如下。(一般方法也可用于測量化合 物對(duì)于任何具體受體的競爭性效力)。CO2安樂死后，大鼠大腦被立即刪除，取出紋狀體并在-80°C冷凍備用。在緩沖 液(4mg 冷凍紋狀體每毫升由 50mM Tris-HCl [pH7. 4，在 20°C ]，ImM 的 EDTA，5Mm KCl，
1.5mMCaCl2 ； 120mM NaCl組成)中使用Teflon-glass勻漿器，利用以500rpm旋轉(zhuǎn)的活塞， 以10個(gè)上下沖擊玻璃容器，從而對(duì)紋狀體進(jìn)行勻漿。所述勻漿物沒有被洗滌，因?yàn)橐阎?30-50%的D2受體會(huì)通過該步驟而損失。[3H]多潘立酮通常作為[苯基-3H (N)]多潘立酮(42-68Ci/mmol)由PerkinElmer Life Sciences Inc. ,Boston，MA合成，并以終濃度2nM使用。[3H]多潘立酮相對(duì)于大鼠紋 狀體的多巴胺D2受體的解離常數(shù)Kd是0. 47nM。紋狀體中的D2S受體的比例通過多巴胺與2nM[3H]多潘立酮競爭來測定，如下所 述。孵化管(12X75mm，玻璃)按下列順序接收，0. 5毫升緩沖液(含不同濃度的多巴胺，有
19或沒有終濃度為10 μ m的S-舒必利來定義多巴胺D2受體的非特異性結(jié)合)，0. 25ml [3H] 多潘立酮，和0. 25ml紋狀體勻漿物。載有的總體積為1毫升的孵化管在室溫(20°C )保 溫2h，之后保溫物使用12孔細(xì)胞收獲儀(Titertek, Skatron, Lier, Norway)和緩沖液 預(yù)浸泡的玻璃纖維過濾墊(Whatman GF/C)過濾。過濾保溫物之后，用緩沖液洗滌過濾墊 15秒(7. 5ml緩沖液)。過濾墊被取出，放置在閃爍聚苯乙烯minivial中(7ml，16x54mm ； Valley Container Inc. , Bridgeport, Conn.)。該minivial 接收4ml 每禾中閃爍體(Research Products International Corp. , Mount Prospect, IL), MJn^ Beckman LS5000TA Rj^iH 儀中以55%的效率監(jiān)測氚6小時(shí)。2nM[3H]多潘立酮的特異性結(jié)合定義為總結(jié)和減去存在 ΙΟμπι的S-舒必利的條件下的結(jié)合。高親和力階段出現(xiàn)于1至IOOnM多巴胺的條件下，而 低親和力階段出現(xiàn)于100至10，OOOnM多巴胺的條件下。兩個(gè)階段被明確且一致地劃分，不 需要電腦輔助將數(shù)據(jù)分為高親和力和低親和力組成部分。此外，試驗(yàn)之間高親和力階段中 D2受體的比例非常相一致，進(jìn)一步避免了對(duì)電腦輔助分析的需要。Cheng-Prusoff 方程(Cheng and Prusoff，1973)用于從多巴胺 / [3H]多潘立酮 競爭曲線中抑制50%高親和力組分(IC50%)或50%低親和力組分的濃度產(chǎn)生多巴胺解 離常數(shù)(Ki值)。所用Cheng-Prusoff方程的形式是Ki = IC50/(Ι+C/Kd)，其中C是配體 終濃度和Kd是[3H]多潘立酮的解離常數(shù)，其可從獨(dú)立的組織結(jié)合飽和實(shí)驗(yàn)直接確定(即 Scatchard 0 ) 0雖然克隆的受體可用于研究除外D2的其他受體的性質(zhì)，利用大鼠腦組織研究受 體的高親和力狀態(tài)。克隆的多巴胺Dl受體利用終濃度1. 25nM的[3H] SCH23390 (Kd 0. 5nM)測定，并利 用1 μ M(+)_布他拉莫確定非特異性結(jié)合。與克隆的多巴胺D3受體的競爭利用2nM[3H]雷氯必利(Kd 1. 6ηΜ)進(jìn)行，并利用 10 μ M S-舒必利來確定非特異性結(jié)合。與毒蕈堿受體的競爭利用克隆的Ml受體或大鼠額葉皮層，0. 6nM[3H]QNB進(jìn)行，并 利用200nM阿托品確定非特異性結(jié)合。與克隆的5-羥色胺-IA受體的競爭利用1. 4nM[3H]8-0H-DPAT (Kd 1. 5nM)進(jìn)行并 利用100 μ M 5-羥色胺確定非特異性結(jié)合。與5-羥色胺-2Α受體的競爭利用利用大鼠額葉大腦皮質(zhì)組織或克隆的5-羥色 胺-2Α受體，1ηΜ[3Η]酮色林進(jìn)行，并利用10 μ Μ5-羥色胺確定非特異性結(jié)合。與alpha-Ι-腎上腺素受體的競爭利用大鼠大腦皮質(zhì)組織，1.5ηΜ[3Η]哌唑嗪進(jìn)行， 并利用10 μ M腎上腺素確定非特異性結(jié)合。與alpha-2A-腎上腺素受體的競爭利用人克隆的大鼠受體(Sf9細(xì)胞中)， 2. InMt3H]育亨賓進(jìn)行，并利用100 μ M腎上腺素確定非特異性結(jié)合。與beta-腎上腺素受體的競爭利用大鼠大腦皮質(zhì)組織，0. 5nM[3H] 二氫烯丙洛爾進(jìn) 行，并利用200nM普萘洛爾確定非特異性結(jié)合。該化合物的解離常數(shù)K通常作為C50% /[1+C*/Kd]計(jì)算，其中C50%是抑制50% 配體結(jié)合的藥物濃度，C*為配體濃度，Kd是配體解離常數(shù)，如利用配體濃度范圍從分離的 實(shí)驗(yàn)獲得的那樣。利用上述體外方法，氟哌啶醇對(duì)各受體的效力是
對(duì)多巴胺D2受體(克隆)的Ki 0. 7nM對(duì)alpha-腎上腺素受體(大鼠皮質(zhì))的Ki 6. InM對(duì)5-羥色胺-2A受體(大鼠皮質(zhì))的Ki :37nM對(duì)毒蕈堿受體(大鼠皮質(zhì))的Ki > 10, OOOnM對(duì)多巴胺Dl受體(大鼠紋狀體)的Ki :55nM對(duì)alpha-2A_腎上腺素受體(克隆)的Ki :600nM對(duì)組胺-1受體(大鼠皮質(zhì))的Ki :366nMD2受體被占據(jù)的比例f，如下計(jì)算f = C/(C+Ki)，其中C是氟哌啶醇在被治療患者血漿或腦脊液中的濃度，Ki是氟 哌啶醇的解離常數(shù)，對(duì)于D2受體為0. 7nM。當(dāng)使用低劑量氟哌啶醇時(shí)，比如每天0.4mg，氟哌啶醇血漿濃度預(yù)計(jì)為激發(fā)抗精神 病作用濃度(0. 075-0. 15nM)的1/20-1/10，即血漿或腦脊液中為1. 5nM。因此，每天0. 4mg氟哌啶醇劑量將占據(jù)大約5%或10%的D2受體，足以發(fā)揮抗抑 郁作用，但不足以顯示抗精神病作用或激發(fā)帕金森癥表現(xiàn)。實(shí)施例3 低劑量氟哌啶醇治療7天后抑郁癥患者的初步臨床觀察為了評(píng)估低劑量氟哌啶醇對(duì)抑郁癥患者的效果，對(duì)以小組給予低劑量氟哌啶醇并 在給藥后觀察一段時(shí)間的患者進(jìn)行臨床觀察。所有受試者都是一家三級(jí)醫(yī)院的治療抗性抑郁癥臨床患者。治療抗性定義為在進(jìn) 入臨床之前至少兩種其他抗抑郁藥物的治療失敗?；颊弑婚T診心理醫(yī)生以及治療心理醫(yī)生 根據(jù)DSM IV診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定患有抑郁癥。所有患者進(jìn)行了用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)在每 次就診其月間進(jìn)行評(píng)估(Hedlung and Vieweg, Journal of Operational Psychiatry, 1979, 10 :149-165)。每周安排就診，大部分患者對(duì)這些每周的評(píng)估是順從的。所有患者保持其目 前的抗抑郁藥物，并每天一次、持續(xù)給藥一周利用低劑量氟哌啶醇作為增強(qiáng)劑。僅有一名患 者利用低劑量氟哌啶醇而無其他抗抑郁藥物治療。將如下低劑量氟哌啶醇的七天治療方案提供給人患者第1天0. 2mg,第2天 0. 2mg，第 3 天 0. 25mg,第 4 天 0. 25mg,第 5 天 0. 25mg,第 6 天 0. 3mg,第 7 天 0. 3mg,然后完
全停藥。結(jié)果見表3，其中的值基于漢密爾頓抑郁量表(Hedlung and Vieweg, Journal of Operational Psychiatry，1979，10 :149-165)。。該值越高，抑郁癥越嚴(yán)重。在所有患者中， 抑郁癥的嚴(yán)重程度在用低劑量氟哌啶醇的7天治療方案后有所下降。這個(gè)觀察的結(jié)果表明，低劑量氟哌啶醇的每日給藥方案治療的抑郁癥患者顯示其 抑郁癥狀改善。實(shí)施例4 用于評(píng)估低劑量氟哌啶醇治療的療效的典型安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)平 行組研究(假想實(shí)施例)這項(xiàng)研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組設(shè)計(jì)。招募男性和女性患有MDE 的對(duì)象(18-65歲)。篩選時(shí)，記錄對(duì)象病史和并評(píng)估實(shí)驗(yàn)室病理(心電圖，臨床化學(xué)，血液 和尿液分析)。服用抗抑郁藥的對(duì)象有一個(gè)星期的洗出(washout)期(對(duì)于氟西汀為28 天，對(duì)不可逆的MAO抑制劑而言為14天)。篩選和隨機(jī)化時(shí)HAMD17 ^ 14并滿足所有包含和排除標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象將有資格繼續(xù)這項(xiàng)研究。不符合所述標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象將在必要時(shí)對(duì)其給予標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療護(hù)理。在第2次就診中，受試者以1 1的比例隨機(jī)化從而以雙盲的方式接受低劑量氟 哌啶醇或安慰劑。7天之后，所有對(duì)象將返回診所進(jìn)行第3次就診，并將持續(xù)服用安慰劑藥 物28天。在此觀察期間，對(duì)象將每周返回診所進(jìn)行第4，5，6和7次就診。盲化治療將在整 個(gè)研究中保持。研究藥物將作為口服膠囊每天在睡前給藥。在第2次就診時(shí)(所有的實(shí)驗(yàn)室檢測 結(jié)果都被審查和并完成清出期)，對(duì)象將被隨機(jī)分配到兩個(gè)治療組氟哌啶醇(0. 25mg/天) 或安慰劑。他們將接受吸塑包裝的10個(gè)膠囊1周(每天一個(gè)，有3個(gè)額外的膠囊，以應(yīng)對(duì) 下一次就診延遲的情況。第3次就診時(shí)，該實(shí)驗(yàn)余下的時(shí)間中所有對(duì)象都服安慰劑并將在 每周就診時(shí)接受吸塑包裝的10個(gè)安慰劑膠囊(標(biāo)記的第2，3，4或5周)。所述就診每周進(jìn) 行。第2次就診和第3次就診之間最少7天(最多10天)。此后，周就診與上一次就診相 隔5-10天。將指示對(duì)象交還其吸塑包裝以確定依從性。以下是進(jìn)入研究的患者的包含標(biāo)準(zhǔn)男性或女性受試者18-65歲；單次發(fā)作或復(fù) 發(fā)性MDD(之前最多發(fā)作5次)；目前無抑郁癥治療，其根據(jù)洗出指令；能夠提供書面知情同 意；符合MDD的標(biāo)準(zhǔn)，并具有DSM-IV TR定義的當(dāng)前MDE，篩選(第1次就診)和基線(第 2次就診；隨機(jī)化)時(shí)HAMD17得分彡14 ；HAMD評(píng)分從第1次就診到第2次就診(基線)的 改變不超過20% (只在第2次就診評(píng)估)；能夠理解和完成問卷，并與研究人員和研究協(xié)調(diào) 員溝通；被認(rèn)為能可靠堅(jiān)持該協(xié)議所需的所有預(yù)約和規(guī)程；育齡女性對(duì)象(并非絕經(jīng)后至 少2年或手術(shù)絕育或完全不育)必須使用可靠，藥學(xué)可接受形式的避孕形式，必須經(jīng)醫(yī)生同 意在整個(gè)研究期間繼續(xù)使用；可靠的避孕方式包括口服，植入，透皮或注射的避孕藥，宮內(nèi) 避孕器，以及足夠的雙屏障方法，包括殺精劑的使用；伴侶的輸精管結(jié)扎術(shù)，也是可以接受 的避孕方案。以下是排除標(biāo)準(zhǔn)；調(diào)查員和直系親屬，治療在過去的90天中使用在進(jìn)入研究時(shí)仍 未被監(jiān)管部門批準(zhǔn)的藥物；曾從這項(xiàng)研究或以前低劑量氟哌啶醇研究撤出的人；除外MDD 任何已知的當(dāng)前DSM-IV診斷，包括雙相型障礙，任何形式的精神疾病，或在過去2年內(nèi)的 憂郁癥；過去一年中初步診斷為驚恐障礙，社交焦慮癥，強(qiáng)迫癥；存在Axis II疾病，從研究 者來看，將影響研究的依從性；最近半年中對(duì)活性物質(zhì)的依賴史，但不包括尼古丁和咖啡， 或研究人員判斷可能影響研究結(jié)果的活性物質(zhì)濫用；急性自殺意念或風(fēng)險(xiǎn)，HAMD17自殺項(xiàng) 目》3，嚴(yán)重的伴隨疾病，諸如癌癥，嚴(yán)重的代謝病(如胰島素依賴型糖尿病)，腎，心臟，甲 狀腺，免疫，神經(jīng)或其他重大疾病或?qū)嶒?yàn)室異常(血液學(xué)，血生化，心電圖)，或治療的醫(yī)療 條件可能與氟哌啶醇相互作用；懷孕或哺乳期婦女，或男方或女方在研究期間計(jì)劃要孩子； 軟弱或居住區(qū)域限制參與研究或依從研究方案。主要療效分析-Grid HAMD主要目的是評(píng)估低劑量氟哌啶醇相對(duì)于安慰劑對(duì)從基線到第3，4，5，6和7次就診 的HAMD-17變化的影響。在這個(gè)初期的終點(diǎn)，治療組相對(duì)于安慰劑組的治療差異利用方差 單向分析(ANOVA)模型確定，其中治療組作為一個(gè)因素。評(píng)估活性組和安慰劑組之間的差 異的點(diǎn)評(píng)估，以及所述差異的95%置信區(qū)間。二級(jí)分析臨床整體印象評(píng)分CGI-S評(píng)分從隨機(jī)化到第3，4，5，6和7次就診的變化，利用ANCOVA模型分析，利用與初期分析相同的規(guī)定?；€CGI-S評(píng)分被用作模型中的協(xié)方差。分別側(cè)重低劑量氟哌啶 醇和安慰劑的治療差異。報(bào)告基于模型的點(diǎn)估值和95%置信區(qū)間。報(bào)告低劑量氟哌啶醇和 安慰劑之間比較的P值。第3，4，5，6和7次就診的二分CGI-I評(píng)分(很大/非常大的改善作為相對(duì)其他類 別的一類)利用logistic回歸分析。這些模型包括治療并注重解釋變量。分別側(cè)重低劑 量氟哌啶醇和安慰劑的治療差異。報(bào)道勝算比的基于模型的點(diǎn)估值和95%置信區(qū)間。報(bào)告 低劑量氟哌啶醇和安慰劑之間比較的P值。所有公開出版物，專利和專利申請都全文援引加入，其程度就像每一篇單獨(dú)的公 開出版物、專利或?qū)＠暾埍痪唧w且單獨(dú)地全文援引加入。當(dāng)本申請中的術(shù)語與援引加入 的文獻(xiàn)中的含義明顯不同時(shí)，以本申請中的定義為準(zhǔn)。表1
大鼠紋狀體中D2S受體的比例
丟0.005 mg/kg0.03 mg/kg
0(對(duì)照)19 士19 士
第1天插補(bǔ)的25%28. 5 士
第2天插補(bǔ)的26%34 士
第3天32 士57 士 2%
第5天50%未進(jìn)行
表2
% D2K
好奇稈度低的大鼠好奇稈度高的大鼠
19%35%
28%38%
15%61%
22%39%
26%38%
26%65%
20%30%
24%44%
均值士 SE22. 5士 1. 5%43. 8士4. 4%
表3
2權(quán)利要求
治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑郁藥物的其他綜合征、病癥或疾病的方法，包括給予需要的對(duì)象一定的量的受體抑制劑，所述的量有效提高高親和力狀態(tài)受體的量、誘導(dǎo)受體超敏性，其中所述受體的狀態(tài)與抑郁癥、認(rèn)知和/或?qū)ζ溟_具抗抑郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病相關(guān)。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括在誘導(dǎo)受體超敏性之后停止給予所述受體抑制劑，然后 在足以使得受體超敏性降低的時(shí)間之后重新開始給藥所述的受體抑制劑，并且任選重復(fù)所 述停止和重新開始給藥的循環(huán)可有效治療抑郁癥、改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑郁藥 物的其他綜合征、病癥或疾病的一段時(shí)間。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述受體是多巴胺D2受體。
4.權(quán)利要求3的方法，其中用于刺激多巴胺D2受體中的超敏性的多巴胺D2受體抑制 劑是抗精神病藥物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述抗精神病藥物是選自氟哌啶醇，氯丙嗪，氟奮乃 靜，嗎茚酮，替沃噻噸，甲硫達(dá)嗪，三氟拉嗪，洛沙平，奮乃靜，丙氯拉嗪，匹莫齊特和 zuclopenthixol的常規(guī)抗精神病藥物，和選自阿立哌唑，氯氮平，奧氮平，奧氮平/氟西汀， 喹硫平，利培酮和齊拉西酮的非常規(guī)抗精神病藥物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述常規(guī)抗精神病藥物是氟哌啶醇。
7.權(quán)利要求3-6之一的方法，其中可有效提高多巴胺D2S受體的量、誘導(dǎo)多巴胺超敏性 的多巴胺D2受體抑制劑的量，是如在抑郁癥動(dòng)物模型或在人中利用抑郁癥評(píng)分系統(tǒng)和記 憶測定所顯示的導(dǎo)致多巴胺D2超敏性和/或增強(qiáng)的抗抑郁和/或促認(rèn)知效果的那些劑量。
8.權(quán)利要求7的方法，其中可有效提高多巴胺D2S受體的量、誘導(dǎo)多巴胺超敏性的多巴 胺D2受體抑制劑的量是該抑制劑常規(guī)日抗精神病劑量的大約1-10%或11-30%。
9.權(quán)利要求8的方法，其中多巴胺D2受體抑制劑是氟哌啶醇，并且低劑量氟哌啶醇的 口服制劑被配制成片劑、膠囊或滴劑，其中每劑量單位包含0. 05-2mg,0. 1-0. 5mg,或0. 2， 0. 3或0. 4mg氟哌啶醇。
10.權(quán)利要求3-9之一的方法，包括(a)定量給予1-10天的多巴胺D2受體抑制劑然后定量給予1-10天的安慰劑；(b)定量給予6-10天的多巴胺D2受體抑制劑，然后定量給予6-10天的安慰劑；或(c)定量給予7，8或9天的多巴胺D2受體抑制劑然后定量給予7，8和9天的安慰劑；和(d)任選重復(fù)(a)，(b)或(c)能有效治療抑郁癥，改善認(rèn)知和/或治療對(duì)其開具抗抑 郁藥物的其他病癥、綜合征或疾病的一段時(shí)間。二
11.權(quán)利要求3-9之一的方法，其中給予有效提高多巴胺D2S受體的量、誘導(dǎo)多巴 胺超敏性的量的多巴胺D2受體抑制劑之后有大約2% -10%,11% -15%,16% -20%或 20% -25%的受體被占據(jù)。
12.權(quán)利要求6的方法，其中氟哌啶醇如下給予7天第1天0.2mg,第2天0. 2mg,第3 天0. 25mg,第4天0. 25mg,第5天0. 25mg,第6天0. 3mg,第7天0. 3mg,然后完全停藥直到 臨床指示重復(fù)治療。
13.權(quán)利要求1-12之 的方法，其中所述對(duì)其給予抗抑郁藥物的其他綜合征、病癥或 疾病選自焦慮癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激，恐懼癥，睡眠障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，纖維肌痛和其它疼痛綜合征，慢性疲勞綜合征，偏頭痛，遺尿，膀胱過動(dòng)癥，厭食癥和/或貪食癥，強(qiáng)迫癥，揪頭發(fā)，咬指甲 和磨牙。
14.權(quán)利要求13的方法，其中其他綜合征、病癥或疾病的抑郁癥狀得以治療。
15.權(quán)利要求1-12之一的方法，其用于治療抑郁癥和/或改善認(rèn)知。
全文摘要
本申請描述了受體抑制劑包括抗精神病藥物例如氟哌啶醇的組合物，以及用于緩解對(duì)其開具了抗抑郁藥物的臨床抑郁癥，改善認(rèn)知和/或治療其他癥狀，疾病或病癥的方法。此外，本發(fā)明描述了誘導(dǎo)與抑郁癥和/或認(rèn)知相關(guān)的多巴胺D2和其他受體的超敏性作為緩解臨床抑郁癥和改善認(rèn)知的手段的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/4515GK101983058SQ200980112036
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月5日
發(fā)明者P·M·托雷基斯, P·西曼 申請人:克萊拉有限公司