專利名稱：：一種藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑的醫(yī)藥用途，屬于食品和藥品領(lǐng)域，具體涉及以趕黃草和丹參為原料的藥物制劑用于制備抗黃褐斑藥的用途。
背景技術(shù)：
：黃褐斑(Chloasma,Melasma)也稱為肝斑，是面部黑變病的一種，是發(fā)生在顏面的色素沉著斑，目前以中醫(yī)藥對(duì)癥治療為主。黃褐斑的發(fā)生與肝、脾、腎三臟失調(diào)有關(guān)，中醫(yī)分型有肝郁氣滯型、治宜疏肝解郁、調(diào)理氣血；肝脾不和型，治宜調(diào)理肝脾，化痰祛瘀；腎氣不足型，治宜補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)，養(yǎng)血活血；瘀血不暢型，治宜活血化瘀，行氣疏肝。目前已獲批準(zhǔn)用于黃褐斑的藥品有景天祛斑膠囊、調(diào)經(jīng)祛斑膠囊、化瘀祛斑膠囊，氣血和膠囊、疏肝顆粒等，其處方用藥主要有紅景天、當(dāng)歸、白芍、紅花、黃芪、熟地等，但價(jià)格相對(duì)昂貴。趕黃草為虎耳科植物PenthorumchinensePursh.的干燥全草，丹參為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根及根莖。本發(fā)明采用趕黃草和丹參藥用制劑用于治療黃褐斑，目前尚未見報(bào)道，且該藥物組合物經(jīng)試驗(yàn)證明可以達(dá)到活血化瘀，疏肝健脾退黃、降低細(xì)胞黑素生成之功效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種趕黃草和丹參的藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途，所述藥用制劑的制備方法如下取丹參300g，加90%(V/V)乙醇回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至稠膏；丹參藥渣與趕黃草835g，加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.151.18(6065°C)的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)60%，攪拌，靜置，濾過，沉淀用60%(V/V)乙醇洗滌三次，合并洗液與濾液，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度1.301.32的稠膏；合并上述兩種稠膏，備用。進(jìn)一步將上述合并后的稠膏加適當(dāng)?shù)妮o料如淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、滑石粉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、包衣粉、乙醇、蜂蜜或矯味劑，制備為片劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑等。本發(fā)明通過趕黃草和丹參兩種浸膏給予黃褐斑模型小鼠灌胃后，對(duì)小鼠全血粘稠度及黑色素生成水平的影響試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正常小鼠的全血粘度有一定降低作用，可以降低黑色素的生成。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1藥效學(xué)試驗(yàn)1.1摘要上述浸膏以2.83、5.67g、ll.34g生藥/kg灌胃給予黃褐斑模型小鼠，每天給藥1次，連續(xù)給藥30天，末次給藥后小鼠眼眶取血測定全血粘度值，處死小鼠后取背部皮膚進(jìn)行皮膚黑色素細(xì)胞的病理形態(tài)學(xué)觀察。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品能明顯降低黃褐斑小鼠全血粘度值，改善血液粘稠度，還能降低皮膚黑素的生成。1.2試驗(yàn)?zāi)康挠^察趕黃草、丹參提取物灌胃給予黃褐斑模型小鼠后對(duì)小鼠全血粘稠度及黑色素生成水平的影響。1.3試驗(yàn)材料1.3.l受試藥物趕黃草、丹參提取物(浸膏)深棕色，質(zhì)粘稠，5g生藥/ml。由成都力思特制藥股份有限公司提供，批號(hào)090601。臨用前將浸膏用蒸餾水配制成0.283g、0.567g、1.134g生藥/ml的藥液供試驗(yàn)用。浸膏制備方法取丹參300g，加90%乙醇回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至稠膏；藥渣與趕黃草835g，加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.151.18(6065°C)的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)60%，攪拌，靜置，濾過，沉淀用60%乙醇洗滌三次，合并洗液與濾液，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度1.301.32的稠膏；合并上述兩種稠膏，備用。維生素C片來源于四川福瑞藥業(yè)有限公司，批號(hào)090513。1.3.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雌性昆明種小鼠，體重20士3g，由簡陽市簡城比爾動(dòng)物養(yǎng)殖場提供。1.3.3試劑黃體酮注射液每支10mg/ml，批號(hào)090311，浙江仙琚制藥股份有限公司?？捡R斯亮蘭，批號(hào)20060731。試劑盒均為南京建成生物工程研究所。鼠抗人單克隆抗體HMB45(melanoma黑素瘤)即用型試劑盒MAB_0098、SP超敏試劑盒Kit9710，福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司；濃縮型DAB試劑盒ZLI-9032，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。1.3.4儀器R-80A型全自動(dòng)血液粘度儀(北京中勤世帝科學(xué)儀器有限公司)，01ympus-BX50型光學(xué)顯微鏡(日本01ym2pus)，MIAS2000型計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)(四川大學(xué)智勝軟件股份有限公司)。1.3.5方法雌小鼠60只，隨機(jī)分為6組。正常組按2ml/kg體重肌肉注射滅菌注射用水；其余5組以黃體酮注射液于小鼠后腿肌肉注射，兩腿交替，劑量為20mg/kg黃體酮(相當(dāng)于人臨床等效劑量的8倍)。每周注射6d，連續(xù)30d。造模同時(shí)開始灌服治療藥物或蒸餾水0.2ml/10g，每天1次，連續(xù)30d。趕黃草、丹參浸膏低、中、高劑量分別為0.283g、0.567g、1.134g生藥/ml(相當(dāng)于臨床用量5、10、20倍)的藥液供試驗(yàn)用。維生素C劑量0.lg/kg(相當(dāng)于人臨床用量的10倍)。末次給藥lh后，各組小鼠眼眶采血lml，盛于含有肝素(己干4燥)的加蓋塑料管內(nèi)，測定全血粘度值。剝?nèi)⌒∈蟊巢科つw一塊，去毛，10%中性甲醛固定。常規(guī)石臘包埋，連續(xù)5ym厚切片，HE染色。黑色素標(biāo)記采用免疫組織化學(xué)方法_鏈霉菌素*生物素法。一抗選用鼠抗人單克隆抗體HMB45(melano2ma黑素瘤)，DAB顯色，蘇木素復(fù)染。用PBS代替一抗做陰性對(duì)照。黑色素陽性目標(biāo)計(jì)算機(jī)圖象分析各組隨機(jī)選取8只小鼠的皮膚，各制成1張病理切片，每片觀察5個(gè)互不重疊的視野，找到陽性目標(biāo)后，MIAS2000型計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)對(duì)目標(biāo)圖象進(jìn)行定量分析，得出每張切片5個(gè)視野及每組8只動(dòng)物黑色素陽性目標(biāo)的平均面積、平均光密度、積分光密度。1.4結(jié)果1.4.1對(duì)小鼠全血粘度的影響從表1可見，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組、維生素C組小鼠不同切變率全血粘度均比正常對(duì)照組小鼠有明顯升高。與模型對(duì)照組比較，藥物組高劑量組可明顯降低全血粘度值，說明趕黃草、丹參浸膏能夠明顯改善黃褐斑小鼠的血液流變性，降低血液粘稠度。表1趕黃草、丹參浸膏對(duì)小鼠全血粘度的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>與模型組比較*P<0.05，**P<0.01(下同)1.4.2小鼠皮膚黑色素細(xì)胞的病理形態(tài)學(xué)觀察HE染色光鏡下不能發(fā)現(xiàn)黑色素細(xì)胞。HMB45標(biāo)記觀察正常組毛囊、皮脂腺基底細(xì)胞中可見少量黑色素細(xì)胞。模型組黑色素細(xì)胞成簇分布于毛囊、皮脂腺基底細(xì)胞中，表皮基底細(xì)胞和棘細(xì)胞層中亦有散在分布。4個(gè)用藥組表皮基底層及毛囊基底細(xì)胞中僅散見黑色素細(xì)胞。1.4.3對(duì)小鼠皮膚黑色素細(xì)胞的影響從表2可見，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠皮膚黑色素細(xì)胞陽性目標(biāo)面積、平均光密度、積分光密度值均比正常對(duì)照組小鼠有明顯升高。與模型對(duì)照組比較，藥物組高、中劑量組可明顯降低小鼠皮膚黑色素細(xì)胞陽性細(xì)胞的平均光密度、積分光密度值。表2趕黃草、丹參浸膏對(duì)小鼠皮膚黑色素細(xì)胞的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>1.5結(jié)論黃褐斑是一種多因素、多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)所致的色素性皮膚病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，真正的發(fā)病原因目前尚不十分清楚。其作為一種色素增加性皮膚病，黑素生成過多是其根本原因，黑素細(xì)胞合成黑素是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，受到多種因素的影響。黃褐斑患者存在血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常，認(rèn)為血液流變學(xué)改變與黃褐斑關(guān)系密切。與中醫(yī)學(xué)中氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀阻相符合，因此血瘀是黃褐斑的病因之一。本文檢測了血液流變學(xué)指標(biāo)為治療該病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示趕黃草、丹參浸膏具有疏肝健脾、活血化瘀的作用，能夠顯降低黃褐斑小鼠全血粘度值，改善血液粘稠度，此外趕黃草、丹參浸膏還能降低皮膚黑素的生成。1.6結(jié)果與討論從上述試驗(yàn)結(jié)果可見趕黃草、丹參浸膏對(duì)正常小鼠的全血粘度有一定降低作用，可以降低黑色素的生成，從本組方的功能主治分析，其具有疏肝健脾，活血化瘀，治療黃褐斑的作用，因此我們認(rèn)為采用本專利制備的趕黃草、丹參組合物制劑具有改善人體血液循環(huán)，降低人體黑素水平，具有治療黃褐斑的臨床價(jià)值。實(shí)施例2稠膏制備丹參300g，加90%乙醇回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至稠膏；丹參藥渣與趕黃草835g，加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.151.18(6065°C)的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)60%，攪拌，靜置，濾過，沉淀用60%乙醇洗滌三次，合并洗液與濾液，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度1.301.32的稠膏；合并上述兩種稠膏，備用。實(shí)施例3片劑取實(shí)施例2的稠膏膏，加入適量淀粉、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂等，混勻，制粒干燥、整粒，壓片，即得。并可根據(jù)所加輔料種類的不同，將其制成普通片、分散片、泡騰片。實(shí)施例4固體顆粒劑取實(shí)施例2的稠膏，加入適量淀粉、糊精、蔗糖粉，混勻，制粒干燥，整粒，包裝，即得。實(shí)施例5膠囊劑取實(shí)施例2的稠膏，加入適量淀粉、微晶纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂等，混勻，制粒干燥后分裝或浸膏直接干燥后打成粉末直接分裝，即得。實(shí)施例6丸劑取實(shí)施例2的稠膏膏，直接干燥粉碎成細(xì)粉或加入適量輔料干燥后粉碎成細(xì)粉，加入一定濃度乙醇或蜂蜜水泛成丸劑即得。權(quán)利要求一種藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途。2.—種如權(quán)利要求1所述藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途，其特征在于所述藥物制劑是由趕黃草835g和丹參300g制得的稠膏。3.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途，其特征在于所述稠膏的制備方法為取丹參300g，加90%乙醇回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至稠膏；丹參藥渣與趕黃草835g，加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.151.18(6065°C)的清膏，冷卻，加乙醇使含醇量達(dá)60%，攪拌，靜置，濾過，沉淀用60%乙醇洗滌三次，合并洗液與濾液，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度1.301.32的稠膏；合并上述兩種稠膏，備用。4.如權(quán)利要求2或3所述的藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途，其特征在于所述稠膏經(jīng)加入淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、滑石粉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、包衣粉、乙醇、蜂蜜或矯味劑，即可得到片劑、顆粒劑、膠囊劑、或丸劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種藥物制劑用于制備治療黃褐斑疾病藥物的用途，該藥物制劑是由趕黃草835g和丹參300g制得的稠膏。文檔編號(hào)A61P17/00GK101700276SQ20091021616公開日2010年5月5日申請(qǐng)日期2009年11月6日優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日發(fā)明者張浩,張玲,黃紹淵申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司