專利名稱：花椒枝藥用物質(zhì)的制備技術(shù)及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于降低高血壓的藥物，具體是由花椒枝采用水蒸餾或C02超臨界萃
取技術(shù)提取揮發(fā)油而制成的降血壓中藥。
背景技術(shù)：
高血壓被WHO稱為"無聲殺手"，而高血脂也被稱為"潛藏殺手"，高血壓， 高血脂，高血糖，超體重(肥胖)被稱為"死亡四重奏"(X綜合癥)。
隨著生活水平的提高和生活節(jié)奏的改變，被稱為"富貴病"的"三高 癥"(即高血壓、高血糖和高血脂)導(dǎo)致的心腦血管病發(fā)病率和死亡率逐年 上升。在中國，心血管病是公共健康的首要問題。癌癥、心血管疾病和糖尿病是 當(dāng)今世界威脅人類健康的三大殺手，而心血管疾病的主要原因就是高血壓。10月 8日為"高血壓日"。我國被公認為高血壓大國、腦中風(fēng)大國。國內(nèi)目前患高血壓 病者1. 2億(遠遠超過了英國、法國、德國和加拿大等西方國家的一國人口總數(shù))， 且以每年350萬的速度增長，腦中風(fēng)的發(fā)病率則更高(世界第二位，死亡率第一 位)，據(jù)統(tǒng)計我國因高血壓引發(fā)的半身不遂，癡呆，植物人高達600萬，我國每 年因高血壓并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達322.3萬，占我國死亡總數(shù)的41 % ，堪稱"頭 號殺手"！ 80%以上的腦梗塞病人，90%的腦出血病人有高血壓史，65%冠心病病 人有高血壓史，40%的糖尿病病人同時患有高血壓。(現(xiàn)全世界大約有50%的高血 壓患者沒有診斷出來，已被確診的高血壓患者中有半數(shù)未接受治療，而在接受治 療者中，血壓真正得到有效控制的也僅占半數(shù))。而我國高血壓控制率不到5%。 形成我國高血壓的三高(發(fā)病率高，致殘率高，死亡率高)，三低(知曉率低、服 藥率低，控制率低)的特點。我國高血壓的患病率從20世紀50年代的5.11%， 到70年代的7.73%，再到90年代的13.6%。近10年來，成人高血壓患病率男性 由20.2%上升到28.6%，女性由19.1 %上升到25.8。 65歲以上患病率49% 57%, 80歲以上為65.6%。更為嚴峻的是我國高血壓的知曉率、服藥率和控制率很低， 知曉率城市為35.6%，農(nóng)村為13.9%;服藥率城市為17.1%，農(nóng)村為5.4%;控制 率城市4.2%，農(nóng)村1.2% (以上均為2004年統(tǒng)計數(shù)據(jù))。目前用于降壓的西藥主要分為7類利尿劑、鈣拮抗劑、受體阻滯劑、.受體 阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素H受體拮抗劑(ARB)、醛 固酮拮抗劑。還有治療高血壓的新型藥物血管膚酶抑制劑、腎素抑制劑。這些
降壓藥物治療是通過降低總外周血管阻力來縮小脈壓差的，但這種方法的作用比
較局限。具體有利尿劑類如噻嗪類、保鉀利尿劑，適用于輕中度高血壓，不良 反應(yīng)有有乏力、尿量增多等；受體阻滯劑類，用于不同嚴重程度高血壓，不良反 應(yīng)有心動過緩、乏力、四肢發(fā)冷等，如美托洛爾；鈣離子拮抗劑類，主要是對老 年患者有較好的療較，用于合并糖尿病、冠心病或處周血管病患者，不良反應(yīng)有 引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫，如硝苯地平，維拉帕米等；血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，適用于伴有心力衰竭、心肌梗塞、糖尿病腎病的高血壓患者， 不良反應(yīng)有現(xiàn)刺激性干咳和血管性水中，如卡托普利等；ARB:其治療對象和禁 忌證方面與ACEI相同，直接與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)很少，如纈沙坦、氯沙坦；a 受體阻滯劑合并胰島素抵抗，腎功能不全，老年人前列腺肥大，高脂血癥者首 選，如哌唑嗪等。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為高血壓的病因與遺傳、環(huán)境有關(guān)系。其中遺傳對高血壓的影響 占30% 50%。環(huán)境的飲食、吸煙、煙酒、肥胖、氣候及社會環(huán)境都會導(dǎo)致血壓升 高。它的發(fā)生和發(fā)展是由多因素決定的，主要和血流動力學(xué)改變、腎素一血管緊 張素系統(tǒng)、胰島素抵抗、血管活性因子有關(guān)。
中醫(yī)病名里并無"高血壓"，所以中醫(yī)只能根據(jù)高血壓所表現(xiàn)的癥狀來認識和 進行辨證論治。高血壓患者以頭痛頭暈，時發(fā)時止，耳鳴，心悸為特征，故屬于 中醫(yī)學(xué)的"眩暈、頭痛"等范疇。頭痛眩暈首見于《內(nèi)經(jīng)》。《內(nèi)經(jīng)》中把頭痛稱 為"首風(fēng)"，"腦風(fēng)"；《素問.五臟生成論》"頭痛巔疾，下虛上實"?！端貑?方盛 衰論》"氣上不下，頭痛巔疾"為頭痛辨證論治奠定了理論基礎(chǔ)中醫(yī)根據(jù)理論推 斷，認為高血壓多屬于"眩暈"，"頭痛"之范圍。目前高血壓病的中醫(yī)證候類型 有很多種，沒有一致的分類法。有的以虛實為大綱虛證如肝腎陰虛、腎陰虛、 腎陽虛、陰陽兩虛、氣血兩虛等，實證如肝陽上亢、肝陽化風(fēng)、痰濁中阻等；有 的按臟腑辨證如肝火上炎、肝陽上亢、肝腎陰虛、心腎兩虛、腎陽虛等；另外還 有按照病因病機進行分類如痰濁中阻、癖血內(nèi)停、陽虛水停等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種臨床療效確切，毒副作用小，價格低廉而且應(yīng)用范 圍廣泛的治療高血壓的藥物。花椒枝為蕓香科植物青椒ZanthoxylumschinifoliumSieb.etZucc.或花椒ZanthoxylumBungeanumMaxim的樹枝。具有與花椒相同的辛味和溫性，亦歸脾、胃、腎經(jīng)?；ń分兄匾氖秤孟阈亮虾途汀，F(xiàn)代藥理研究證明，花椒枝所含揮發(fā)油成分"牦牛兒醇"給家兔靜脈注射，能引起血壓的迅速下降，反射性引起呼吸興奮。而且其降壓作用不被阿托品所阻斷。本發(fā)明是利用花椒枝提取分離揮發(fā)油，并制得降血壓中藥。
具體實施方案
本發(fā)明是在現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)對高血壓的相關(guān)論述，提出花椒枝藥用物質(zhì)制備技術(shù)及其應(yīng)用實施方案。
本發(fā)明的制備技術(shù)實施方案為 一是花椒枝按水蒸餾法，即以8-10倍水蒸餾，
收集蒸餾液密封，避光，低溫保存。二是將花椒枝按C02超臨界萃取技術(shù)，即萃取雀40MPa/35。C ;分離I 8MPa/35。C;分離II 6MPa/35。C ，藥材粒度以其顆?？赏ㄟ^一號篩為準，收集揮發(fā)油、密封，避光，低溫保存。將收集的揮發(fā)油加熱至40'C左右，加入熔融蜂蠟，攪拌均勻，再轉(zhuǎn)入軟膠囊機按規(guī)定大小(每粒芯材量為0.45g-0.6g)制成軟膠囊。經(jīng)動物實驗研究和臨床試驗表明本試藥具有活血化瘀，調(diào)節(jié)血壓之功效，適用于高血壓癥。其原料來源豐富，生產(chǎn)成本低廉。
動物實驗研究和臨床降血壓病例觀察一、對髙血壓模型動物的降壓作用
1、模型復(fù)制及方法 將自發(fā)性高血壓大鼠隨機分為4組，正常對照組、模型大鼠、本發(fā)明組1.0g/kg體重(以生藥計)和卡托普利組(劑量為100rag/kg;常州
制藥廠有限公司生產(chǎn)，批號0511231;研磨成粉，雙蒸水溶解，制備成含生藥
10mg/mL的藥液，4'C保存?zhèn)溆?，每組10只，實驗期8周。測量各組大鼠給藥前和給藥后2h血壓。采用清醒狀態(tài)下大鼠尾動脈間接測壓法，在室溫22土2'C條件下，將清醒狀態(tài)大鼠于4(TC下預(yù)熱(用溫控器調(diào)節(jié)溫度恒定)約15min，用RBP-B型大鼠血壓心率測定儀，采用尾袖法，測定大鼠清醒狀態(tài)下的尾動脈收縮壓，按照血壓儀說明書操作，連續(xù)測量3次，取平均值。測量大鼠安靜、清醒狀態(tài)尾壓，連續(xù)測量3次，取其均值。正式測壓前訓(xùn)練若干次，每天測血壓訓(xùn)練l次，連續(xù)7天。并測量各組大鼠左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)，實驗結(jié)束時大鼠稱體質(zhì)量后處死，取出心臟，以4'C預(yù)冷生理鹽水沖洗，濾紙吸干水分，稱取心臟質(zhì)量；沿房室交界
5剪去心房和右心室，稱取剩余的左心室質(zhì)量，并計算左心室質(zhì)量指數(shù)左心室指數(shù)=左室質(zhì)量/體質(zhì)量。
所得數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPLM處理，組間檢驗用方差分析，兩組間檢驗采用t檢驗。
2、結(jié)果
實驗結(jié)果見表l，模型組血壓顯著髙于正常對照組(PO.01);與模型組比較，本發(fā)明組和卡托普利組血壓顯著降低(尸<0.01);兩治療組之間血壓水平比較，卡托普利組優(yōu)于本發(fā)明組(尸O.Ol)。模型組左心室質(zhì)量及左心室指數(shù)顯著高于正常對照組(尸O.Ol)，而治療后，與模型組比較，本發(fā)明組及卡托普利組2項指標(biāo)均顯著降低CPO.Ol)，本發(fā)明組與卡托普利組之間比較無顯著性差異(&0.05)。
表l.用藥后8周各組動物的血壓變化(x±s; n=10)
組另U_血壓(mmHg) 左心室質(zhì)量(mg) 左心室指數(shù)(mg.g-1)
正常對照組 136.0±6.14 664.80±53.32 1.68±0.10
模型組 205.5±10.43 913.90±63.22 2.75±0.25
本發(fā)明組 163.0±8.31ae 623.29±32.52a 2.01±0.14a
卡托普利組 144.5±11.56a 616.04±26.75a 1.96±0.14a
a尸O.Ol，與模型組比較；卞<0.01，與卡托普利組比較二、臨床試驗
1、 臨床資料220例患者，均為我校附屬醫(yī)院門診就診者，且確診為高血壓癥患者。平均年齡33歲(19 59歲)，平均病程3.5年(0. 5年 21年)。所有患者近l個月內(nèi)未接受其他藥物治療。220例患者隨機分為對照組96例，本發(fā)明試驗組124例。兩組患者在年齡、性別、病程等方面具有可比性。
2、 用藥方法及療程本發(fā)明治療組每日服用本發(fā)明膠囊劑12粒，分三次飯后服用，連續(xù)6周；對照組每日一次波依定緩釋片10mg，或遵遺囑使用。6周后判定療效并記錄不良反應(yīng)，如治療中途出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)則即刻終止試驗。
3、 診斷標(biāo)準及療效判定標(biāo)準
診斷標(biāo)準凡動脈血壓持續(xù)升高，收縮壓^140mmHg和(或)舒張壓^90mmHg
即可稱高血壓。
療效判定標(biāo)準
顯效經(jīng)治療后血壓恢復(fù)正常，并保持穩(wěn)定；
6有效經(jīng)治療后血壓基本恢復(fù)正常，血壓波動不大;無效經(jīng)治療后血壓變化不大，血壓波動大。
4.結(jié)果
表2.兩組高血壓患者治療后療效比較
組別例數(shù)顯效有效 無效總有效率(％) p
對照組964841 792.7
>0.05
本發(fā)明1244955 2086.7
經(jīng)臨床隨機對照治療，本發(fā)明對高血壓的治療，顯效率和有效率都接近于對照組(波依定組)，但總的有效率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
上述結(jié)果證明本發(fā)明在對高血壓癥的治療方面與對照藥波依定的療效相當(dāng)，雖然波依定是國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的降壓藥物之一，但它可引起頭痛，眩暈，發(fā)熱感，顏面潮紅，心悸，乏力，踝部水腫等，對肝、腎副作用也較大，大劑量時可引起低血壓及心動過速。
本發(fā)明在治療過程中，通過對病例的觀察，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)對治療前后的大小二便，血常規(guī)、肝腎功等的檢測，證實其上述指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，本發(fā)明可安全用藥。
權(quán)利要求
1、提出一種藥用植物花椒枝的制備技術(shù)，其制備成軟膠囊后可用來治療高血壓。
2、 權(quán)利l要求的花椒枝揮發(fā)油制成的軟膠囊，其制備技術(shù)特征一是花椒枝按水蒸餾法， 即以8-IO倍水蒸餾，收集蒸餾液密封，避光，低溫保存；二是將花椒枝按C02超臨 界萃取技術(shù)，即萃取釜40 MPa/35。C;分離I 8 MPa/35。C;分離II 6 MPa/35。C，藥 材粒度以其顆粒可通過一號篩為準，收集揮發(fā)油、密封，避光，低溫保存；將收集 的揮發(fā)油加熱至4(TC左右，加入熔融蜂蠟，攪拌均勻，再轉(zhuǎn)入軟膠囊機按規(guī)定大小(每粒芯材量為0.45g-0.6g)制成軟膠囊。
3、 根據(jù)權(quán)利1和權(quán)利2所制得的花椒枝揮發(fā)油軟膠囊，可在臨床上用于治療高血壓，其使 用方法為一日3次， 一次4粒，或遵醫(yī)囑。
全文摘要
本發(fā)明提出一種花椒枝藥用物質(zhì)的制備技術(shù)及其應(yīng)用，屬于中藥制備工藝和應(yīng)用領(lǐng)域。發(fā)明的特征在于提出一種藥用物質(zhì)花椒枝的制備技術(shù)及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。主要制備技術(shù)為一是花椒枝按水蒸餾法，即以8-10倍水蒸餾，收集蒸餾液密封，避光，低溫保存。二是將花椒枝按CO₂超臨界萃取技術(shù)，收集揮發(fā)油、密封，避光，低溫保存。將收集的揮發(fā)油加熱至40℃左右，加入熔融蜂蠟，攪拌均勻，再轉(zhuǎn)入軟膠囊機按規(guī)定大小(每粒芯材量為0.45g-0.6g)制成軟膠囊。經(jīng)動物實驗研究和臨床試驗表明，本發(fā)明試藥具有顯著降低高血壓的作用，無明顯不良反應(yīng)。其原料來源豐富，生產(chǎn)成本低。
文檔編號A61K36/185GK101485768SQ20091002119
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者孫紀元, 倩 楊, 畢琳琳, 王四旺, 珊 繆 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)