專利名稱：耐受乙醇影響的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及麻醉藥(阿片類藥物)的PH依賴性受控釋放的藥物組合物，所述藥物具有針對乙醇對活性化合物釋放的影響的降低的敏感性。
背景技術：
US 2003/0118641A1描述了降低含有可提取的阿片類的口服藥物形式的濫用可能性的過程。在該過程中，特別地提供了對抗由常用的家用溶劑諸如異丙醇、伏特加酒、白酒醋、熱水或過氧化物、在稀醇中的0. OlHCl導致的活性化合物提取。建議使用形成基質的聚合物和離子交換材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制微粉化形式的活性化合物。離子交換材料對于增加對抗活性化合物提取的作用是決定性的。形成基質的聚合物顯然充當藥物核芯的結構賦予劑。具體說明了用于形成基質的聚合物的可能物質的長名單，該名單中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。優(yōu)選的基質形成劑是C1-C6-羥烷基-纖維素。US 2004/0052731A1描述了特別適合阿片類活性化合物的藥物形式，其將有助于降低由不當給藥所帶來的濫用可能性。建議將親脂性活性化合物變體與水不溶性添加劑諸如例如脂肪酸或交聯(lián)的水溶性多糖組合。US 2005/0163856A1描述了使用含有羥考酮的藥物形式治療疼痛患者的治療過程，所述藥物形式具有降低由在溶劑中溶出和隨后的不當給藥所帶來的濫用可能性。為此目的，活性化合物應使用選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥乙基纖維素的形成基質的聚合物進行配制。WO 2006/002884A1描述了謹防濫用的口服給藥形式，其含有抗斷裂性為至少 500N的聚合物，特別是聚氧化烯烴。WO 2006/094083A1描述了具有受控的文拉法辛釋放特征的藥物形式。為了降低由于添加乙醇所帶來的濫用可能性，將活性化合物結合到膠凝交聯(lián)聚合物例如黃原膠的基質中?？杉尤肓硗獾氖杷跃酆衔?，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作為添加劑。WO 2006/12M83描述了聚合物混合物用于制備有包衣的藥物制劑的應用和具有混合聚合物包衣的藥物制劑。該聚合物混合物意欲提供改變的釋放模式，專用于不同藥物成分的特定治療要求，這些要求不能通過使用標準聚合物得以實現(xiàn)。沒有關于乙醇耐受藥物形式的指示。在實施例中，描述了用Eudragi t NE與Eudrag i t FS以5到50重量％ 的Eudragi t FS的比率的混合物進行包衣的藥物形式。然而在實施例中未使用或者在說明書中沒有推薦使用如本發(fā)明所用的大量的滑石。包衣的合適的厚度為核芯重量的2-20 重量％，比本發(fā)明所要求的包衣厚度低得多。WO 1994/002M31A1描述了含有用于給藥的治療有效量的嗎啡的口服藥物制劑。 其含有至少50個顆粒大小為0. 7到1. 4毫米的單個顆粒。每個顆粒具有用屏障層包衣并含有嗎啡鹽的核芯。屏障層含有至少一種選自乙基纖維素、由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯合成的共聚物和天然蠟的水不溶性組分以及增塑劑，用于提供通過包衣屏障層的藥物釋放， 其實質上不依賴于范圍為1. 0到7. 0的pH。在給予單劑所述制劑后的至少12小時期間獲得的嗎啡的血清濃度是最大血清濃度的至少50%。US 2007/053698公開了阿片類(包括但不限于氫嗎啡酮和羥考酮)的持續(xù)釋放給藥的方法，該方法在與含水的醇的共攝取方面表現(xiàn)出改善的性質。定義 PH依賴性受控釋放的藥物組合物pH依賴性受控釋放的藥物組合物是指包含藥物成分的藥物組合物，所述藥物成分為阿片類并且用藥學可接受的成膜聚合物和任選的其它的藥學可接受的賦形劑進行配制， 其中藥物組合物顯示藥物成分的PH依賴性受控釋放。pH依賴性受控釋放藥物成分的pH依賴性受控釋放是指當藥物組合物在體外溶出試驗中暴露于具有不同PH值的經緩沖的USP介質中時，所述pH值位于約pH 1到約pH 7的范圍內并以約1 個PH間隔改變，藥物成分在一定的時間間隔在介質中釋放或溶出的量在具有不同pH值的介質中顯著不同。具有不同pH值的經緩沖的USP介質是本領域技術人員已知的。具有不同PH值的 USP介質可具有例如pH 1. 2、pH 2. 0、pH5. 8、pH 6. 8和pH 7. 4的pH值。體外溶出試驗可在USP溶出裝置例如II號裝置中(槳法)，370C，溶出攪拌速率IOOrpm下進行，一定的時間間隔可為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時或甚至更長的小時數(shù)。當在具有不同的pH值pH 1.2、2.0、4.5、6.8和7.4的介質中試驗時，在具有不同 PH值的介質中的溶解速率顯著不同。例如，與本發(fā)明的pH依賴性受控釋放行為相對比，典型的pH非依賴性受控釋放行為例如在W01994/022431A1中所述(特別參見第13頁，表5)。特別地，本發(fā)明的藥物組合物的pH釋放行為因為其耐胃酸性而是pH依賴性的，這是指在pH 1. 2的USP介質中，在2小時內不超過10%的藥物成分被釋放，而在更高pH值的USP介質中，例如在pH 7. 4的USP介質中，在2小時內顯著超過10%的藥物成分被釋放。 相比之下，W01994/022431A1的pH非依賴性受控釋放形式(參見，第13頁，表5)在pH 1.2 或PH 7. 4的緩沖介質中在2小時后顯示相同的15%的釋放速率。阿片類藥物在本發(fā)明意義上的阿片類藥物是指與在人或哺乳動物的中樞神經系統(tǒng)或胃腸道中發(fā)現(xiàn)的阿片樣物質受體結合并顯示強烈程度不同的麻醉效果的藥劑(阿片類激動劑)。 與阿片類藥物相對比，阿片類拮抗劑，諸如，例如納洛酮，也可與阿片樣物質受體結合，但不顯示強烈的麻醉效果。在本發(fā)明意義上的阿片類藥物包括選自阿片生物堿、半合成阿片類或全合成阿片類的阿片類藥物。在本發(fā)明意義上的阿片類藥物包括阿片生物堿、半合成阿片類或全合成阿片類的藥學可接受的鹽、游離堿或游離酸形式。藥學可接受的鹽包括但不限于·金屬鹽諸如鈉鹽，鉀鹽，銫(secium)鹽等等；·堿土金屬鹽諸如鈣鹽，鎂鹽等等；·無機酸鹽諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等等；·有機胺鹽諸如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N' -二芐基乙二胺鹽等等；·有機酸鹽諸如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等等；·氨基酸鹽諸如精氨酸鹽，天冬酰胺鹽，谷氨酸鹽等等。阿片牛物堿的實例包括嗎啡,可待因和蒂巴因。半合成阿片類的實例包括二醋嗎啡(海洛因)，羥考酮,氫可酮,雙氫可待因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮和尼可嗎啡。全合成阿片類的實例包括美沙酮、左醋美沙朵鹽酸鹽(LAAM)、哌替啶(麥啶)、凱托米酮、丙氧芬、右丙氧芬、右嗎拉胺、貝齊米特、哌腈米特、噴他佐辛和非那佐辛。其它阿片類是本領域技術人員公知的。在本發(fā)明的實踐中優(yōu)選的阿片類具有口服生物利用度。更優(yōu)選的阿片類包含嗎啡、氫嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮和羥考酮。其它的阿片類是丁丙諾啡、氫嗎啡酮、左啡諾、曲馬朵、替利定、舒芬太尼、噴他佐辛(pentozocine)、納布啡、美普他酚、麥啶或芬太尼。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物可只含有一種阿片類(阿片類激動劑)且不含其它的活性成分。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物可包含不同的阿片類(阿片類激動劑)的混合物。優(yōu)選地，除了阿片類混合物之外，可以不含有其它的不是阿片類的藥物活性成分，特別是可以不含阿片類拮抗劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物可含有一種或多種阿片類(阿片類激動劑)與一種或多種阿片類拮抗劑的混合物或組合。優(yōu)選地，只含有一種阿片類與一種阿片類拮抗劑的一種組合。阿片類激動劑與阿片類拮抗劑的已知混合物或組合是例如噴他佐辛與納洛酮的組合，替利定與納洛酮的組合，以及嗎啡與納洛酮的組合(例如，參見，EP 1810678A1 或 US 2007/053698)。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物優(yōu)選含有是阿片類(阿片類激動劑)的藥物活性成分，并且如果適當?shù)脑挘€含有另外的不是阿片類的藥物活性成分。聚合物混合物術語聚合物混合物在本發(fā)明的意義上是指以下成分的混合物i)以聚合物混合物的干重計，為40-95重量％的至少一種水不溶性的基本中性的烯類聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的干重計，為5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在PH低于4. 0的緩沖介質中不溶，并且至少在pH7. 0到pH8. 0的范圍可溶。中性的纖維素化合物，其也是存在于包衣層中的聚合物，沒有被計算為這種聚合物混合物的一部分，而是相對于這種聚合物混合物的干重單獨計算的。存在于包衣層中的乳化劑也是基于不含中性纖維素聚合物在內的化合物i)和和ii)的聚合物混合物的干重來計算的。惰性非多孔潤滑劑以聚合物混合物的干重計，包衣層可另外含有110-250重量％、優(yōu)選140-220重
量％的非多孔惰性潤滑劑。潤滑劑(有時也被稱作助流劑)是幫助防止聚合物在包衣過程期間發(fā)生聚結的藥學可接受的物質。
多孔潤滑劑如二氧化硅粉末不適于本發(fā)明的目的。多孔結構可能引起毛細管效應，該效應促進含水醇(乙醇)介質特別是乙醇介質對包衣的滲透的增強。惰性是指潤滑劑通常不與其它物質發(fā)生化學反應并且在水和/或乙醇中不溶或僅微溶。不溶或僅微溶是指每1重量份的溶質要求超過10重量份的溶劑。另外，惰性非多孔潤滑劑實質上不影響包衣的聚合物混合物的玻璃化轉變溫度。潤滑劑如甘油單硬脂酸酯(GMS)(其不能以足夠的量被施用于包衣層以賦予對含有乙醇的水性介質的耐受性)本身在本發(fā)明的意義上是不適合的。因此，甘油單硬脂酸酯 (GMS)在本發(fā)明的意義上不是惰性的。非多孔惰性潤滑劑可以是層狀(layered)的二氧化硅組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。惰性潤滑劑可為硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。惰性潤滑劑可為Ti02。惰性非多孔潤滑劑最優(yōu)選是滑石。乙醇耐受藥物制劑乙醇耐受藥物制劑是具有在乙醇存在下不受顯著影響的釋放動力學的制劑。乙醇耐受性在不久的將來可能是重要的注冊要求。常規(guī)的藥物包衣，特別是小丸上的包衣，不具有足夠的醇耐受性。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)了將不溶性成膜劑與可溶性成膜劑相組合的包衣提供了更大的醇耐受性。乙醇耐受(或者有時被稱作穩(wěn)定的)制劑通過對比得自以下試驗的體外釋放數(shù)據(jù)進行定義，所述試驗在不含醇的介質中和在含有40%乙醇的相應介質中在pH 1. 2和/ 或PH 6. 8下進行(細節(jié)參見附件)并且如果在不含醇的介質中的所述釋放低于總劑量的 20%則保持釋放曲線差異低于15%以及如果總劑量的釋放在20%到80%之間則保持釋放曲線差異低于30%。目的和成果本發(fā)明的出發(fā)點在于用于口服給藥的受控釋放藥物形式。這種類型的藥物形式意欲通常在通過腸的期間用于更多地或更長效地釋放活性化合物。其企圖借助于藥物形式的合適制劑來實現(xiàn)活性化合物的血液水平濃度在最初升高后該血液水平將盡可能長時間地保持在治療最佳范圍內。特別應當避免過高的活性化合物血液水平濃度，其可能具有毒性效果。在口服藥物形式的延遲釋放制劑的情況下，胃液和腸液的影響、特別是離子強度和環(huán)境PH的影響，以本領域本身已知的方式被實質上考慮到。問題在于此處假定的用于活性化合物釋放的理想比率可以由于患者的一般生活方式、粗心大意或對使用乙醇或含乙醇的飲料的上癮行為而被改變。在這些情況下，實際上被設計用于完全是含水介質的藥物形式額外地暴露于含有更大或更小強度的乙醇的介質下。由于口服延遲釋放藥物形式在醇類飲料中的溶出、或口服延遲釋放藥物形式與醇類飲料的同時或重疊攝取，可發(fā)生不希望的或甚至是嚴重的活性化合物釋放的加速或減慢。在大部分情況下，乙醇的存在導致所述成分釋放被加速。這種加速是主要問題，而減慢通常不太關鍵。必須考慮到，相對于在不存在40%乙醇的條件下的釋放％，藥物活性成分的釋放加速或增加的絕對值超過30%是嚴重的。
因為并非所有的患者都知道同時攝取受控釋放藥物形式和含有乙醇的飲料的風險、或者不遵守或不能夠遵守適當?shù)木尽⑻崾净蚪ㄗh，因此目的是設計口服延遲釋放藥物形式，使得它們的作用方式盡可能少地受到乙醇存在的影響。本發(fā)明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物還可用于降低在口服之前通過使用含有乙醇的介質進行體外提取所帶來的所包含的藥物活性成分的濫用風險。本發(fā)明的目的明確地不是刺激、促進或使得有可能與延遲釋放的藥物形式一起攝取含有乙醇的飲料，而是減少或避免由有意或無意的誤用或濫用而帶來的可能致命的后果。體外是指提取在人體以外進行，例如，通過將高百分率的醇性飲料如威士忌酒或伏特加酒加至玻璃容器內的劑型而進行的阿片類藥物的提取。因為體內效應的不可預測性，所以本發(fā)明基于作為能被客觀理解的測量基礎的體外條件。作為嚴格的測試條件，可以選擇根據(jù)USP方法1(籃法)，IOOrpm，在PH 6. 8經緩沖 (歐洲藥典(EP))，在加入和不加入40% (ν/ν)乙醇的介質中的體外條件下。本發(fā)明的一個目的在受控釋放的藥物組合物滿足以下條件下時得以實現(xiàn)·在根據(jù)USP方法1 (籃法)，IOOrpm,在前2小時緩沖為pHl. 2或其余時間緩沖 SpH 6.8(歐洲藥典(EP))的條件下，當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到低于20%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大于在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士 15%。例如，在其中藥物活性成分在不加入 40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到18%的程度的條件下，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大于在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放值的士 15%，這意味著在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放程度可在3到33%的范圍內?！ぴ诟鶕?jù)USP方法1 (籃法)，IOOrpm,在前2小時緩沖為pHl. 2或其余時間緩沖 SpH 6.8(歐洲藥典(EP))的條件下，當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到20-80%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大于在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士30%。例如，在其中藥物活性成分在不加入 40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到50%的程度的條件下，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不應大于在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放值的士30%，這意味著在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放程度可在20到80%的范圍內。滿足這一條件的受控釋放的藥物組合物被認為耐受由于患者與乙醇或含有乙醇的飲料的使用相關的粗心大意或上癮行為而帶來的活性化合物的嚴重加速釋放。這一情形實質上涉及與受控釋放形式的攝取一起同時或隨后攝取醇性飲料，從而使得所述藥物形式暴露于胃或腸內的含有乙醇的強介質下。本發(fā)明的一個目的是提供耐受乙醇的影響的用于阿片類藥物的藥物組合物。因為優(yōu)選阿片類藥物應該在延長的時間段釋放，例如超過12直到16或M小時， 需要耐受乙醇的藥物組合物，其中在介質中添加或者沒有添加40%乙醇(ν/ν)時，在前2小時在pH 1. 2模擬胃液(USP)和其余時間在pH 6. 8的緩沖介質(USP)中的12小時之后阿片類藥物的釋放達到75%或更少，優(yōu)選達到50-75%，最優(yōu)選到55-70%的程度。另一個目的是藥物組合物的貯存穩(wěn)定性，應該將其進一步改善到以f2_值表示的 60-100的范圍內(貯存穩(wěn)定性=良好)。測量方法
活性化合物的百分釋放量的測量可以通過例如在適于相應的活性化合物的波長下的在線紫外光譜學來進行。還有可能采用HPLC測定。所述方法學是本領域技術人員熟知的。活性化合物的釋放可以根據(jù)USP測定，特別是USP 28-FNF23,總章<711>，溶出，裝置1 (籃法)，方式<7M> “延遲釋放(腸溶包衣)制品-一般藥物釋放標準”，需要正確引用！方法8(100印!11，37°0，1型籃，發(fā)生以下改變將藥物形式在前2小時用0.例HCl緩沖在pHl. 2、其余時間用磷酸鹽緩沖液緩沖在pH 6.8(歐洲藥典(EP)，其相當于人工腸介質) 進行試驗。使用在介質中合適量的40% (ν/ν)的乙醇進行在含有乙醇的水性介質中的測量。貯存穩(wěn)定性通常，藥物物質應該在儲存條件下(允許適當?shù)墓?進行評價，檢驗熱穩(wěn)定性和，如果適用，對濕氣的敏感性(ICH Guideline QlA (R2), 6 February 2003)。藥物物質的加速條件40°C 士2°C，75% RH(相對濕度)士5% RH，密閉容器，歷時 6個月。貯存穩(wěn)定性可以通過所謂的相似系數(shù)&或&-值來表示。相似系數(shù)&與儲存前后的兩個釋放特征之間平均的平方距離成反比。在過去的十年，f2計算已經變成在幾個FDA 工業(yè)手冊中的推薦方法。計算方法是本領域技術人員已知的。f2值為100意味著在儲存前后的兩個釋放特征之間平均的平方距離沒有偏差。在儲存前后的釋放特征的偏差以f2值表示為50以上但是小于60的相似性時，認為貯存穩(wěn)定性是可接受的。在儲存前后的釋放特征的偏差以f2值表示為60到100時，認為貯存穩(wěn)定性是良好。耐貯性試驗是本領域技術人員熟知的。本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含核芯，其包含至少一種阿片類藥物活性成分，其中該核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的干重計，40-95重量％、優(yōu)選60-95重量％、最優(yōu)選70_90重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的干重計，5-60重量％、優(yōu)選5-40重量％、最優(yōu)選10_30重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低于PH4.0的緩沖介質中不溶并且至少在pH 7.0到pH 8.0的范圍內可溶，特征在于，該包衣層另外包括、實質上含有或含有110-250重量％、優(yōu)選140-220重量％的非多孔惰性潤滑劑，1-35重量％、優(yōu)選2-30重量％、最優(yōu)選5-25重量％的至少一種中性的纖維素化合物，和1-25重量％、優(yōu)選5-20重量％、最優(yōu)選5-15重量％的至少一種乳化劑，都是以聚合物混合物的干重計。阿片類藥物的釋放特征本發(fā)明提供阿片類藥物的受控釋放的藥物組合物，其中在介質中添加或者沒有添加40%乙醇(ν/ν)時在前2小時在pH 1. 2模擬胃液(USP)和其余時間在pH 6. 8的緩沖介質(USP)中的12小時之后，活性成分的釋放達到75%或更少，優(yōu)選達到50-75%，最優(yōu)選到 55-70%的程度。核芯以本領域本身已知的方式，含有活性成分的核芯或小丸核芯構成了烯類(共)聚合物的包衣的基礎。制?？梢栽诓缓钚猿煞值那?空白丸芯)或不含核芯的小丸上進行， 可以制備小丸核芯。首先，制備有或者沒有核芯的含有活性成分的圓形基體。借助于流化床法，可將液體施用于安慰劑小丸或其它合適的載體材料上，將溶劑或助懸劑蒸發(fā)。根據(jù)制備方法，可以附加干燥步驟。噴涂步驟和隨后的干燥可重復進行若干次，直到完全施用了預定量的藥物活性成分。按照慣例，將活性成分加入到有機溶劑或水中并混合。為了保證混合物的令人滿意的噴涂性，通常有必要配制具有相對低粘度的混合物。除了活性成分，所述分散體可含有另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、保濕劑、崩解助劑、潤滑劑、崩解劑、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物、糖增溶劑或其它物質。合適的施用方法是已知的，例如，參見Bauer，Lehmann, Osterwald, Rothgang “ (IbeTZOgene Arzneiformen “ [CoatedPharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,第 7 章，第 165-196 頁。細節(jié)可由本領域技術人員從教科書中進一步得知。例如，參見-Voigt, R. (1984) :Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of Pharmaceutical Technology] ；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/ Florida-Basle。-Sucker, H. , Fuchs, P. , Speiser, P. :Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology],George Thieme Verlag Stuttgart(1991),特別是第15和16章，第擬6-642頁。-Gennaro, A. , R. (Editor), Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第 88 章，第頁 1567—1573。-List, P. H. (1982) Arzneiformenlehre[Pharmaceutical Form Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart。小丸核芯可以通過諸如轉子聚結(rotor agglomeration)、沉淀或噴涂過程整圓， 特別通過超聲渦流噴涂過程，得到具有給定大小例如50到2500微米的、仍是無包衣的核芯或小丸核芯。這具有的優(yōu)點是整個核芯體積可用于活性成分負載。從而，活性成分負載相對于具有惰性核芯的實施方案又被增加。可使用直接壓實(direct compaction)方法來制備微型片劑的核芯。除了藥物活性成分以外，核芯可包含另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、濕潤劑、崩解助劑、潤滑劑、崩解劑、淀粉及其衍生物、糖增溶劑或其它物質?？刂扑幬锝M合物釋放的包衣層核芯至少被一個、優(yōu)選被一個或多個、優(yōu)選僅被一個包衣層所包衣，控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式對含有乙醇的水性介質的耐受效果?？刂扑幬锝M合物釋放的包衣層還可被稱作外包衣層，因為該包衣層包圍核芯。(外)包衣層控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式對含有乙醇的水性介質的耐受效果。在核芯成分與包衣成分不相容的情況下，可在核芯和(外)包衣層之間施用隔離底包衣。控制藥物組合物釋放的包衣層可另外被非功能性、優(yōu)選水溶性的表包衣所覆蓋， 該表包衣對釋放特征實質上沒有影響。在制備含有活性成分的核芯或小丸核芯后，將它們供應到包衣層的噴涂過程中， 從而分別獲得包衣核芯或包衣小丸。包衣借助于由有機溶液或優(yōu)選由水分散體噴涂來制備。為了實施目的，在此獲得均勻的、無孔的包衣是重要的。按照慣例，在噴涂過程之后且在調理過程開始之前將包衣小丸另外依序干燥幾分鐘。按照慣例，聚合物包衣含有藥學慣用的賦形劑，諸如，例如，脫模劑或增塑劑。以核芯重量計，控制藥物組合物釋放的包衣層可以至少30重量％的量存在。以核芯重量計，包衣優(yōu)選以60-250重量％、更優(yōu)選75-180重量％的量存在。包衣層的平均厚度可為約10-1000微米、優(yōu)選50-500微米范圍內。包衣小丸受控釋放的藥物組合物可優(yōu)選以具有100到5000微米、優(yōu)選100到2000微米、最優(yōu)選300-1000微米的總平均直徑的包衣小丸、微型片劑或片劑的形式存在。本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以總平均直徑為100到700微米、優(yōu)選超過200 微米或超過500微米、或250-400微米的包衣小丸的形式存在。本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以總平均直徑為1400到5000微米、優(yōu)選1500 到4000微米、最優(yōu)選1800到3500微米的包衣小丸、微型片劑或片劑的形式存在。在包衣小丸的總平均直徑為100到700微米、優(yōu)選超過200微米或超過500微米、 或為250到400微米時，包衣層應該以核芯重量計為至少100重量％的量存在。
在包衣小丸的總平均直徑為1400到5000微米、優(yōu)選超過2000微米或超過2500 微米、或為2500到3500微米時，包衣層應該以核芯重量計為至少50重量％、至少100重量％、至少140重量％的量存在。微型片劑受控釋放的藥物組合物可優(yōu)選以包衣微型片劑的形式存在，其中微型片劑具有1 到5毫米的平均直徑。水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物被理解是指在整個1到14的pH 范圍內不溶于水并且在水中只可溶脹的那些聚合物或共聚物。烯類聚合物來源于具有烯類基團的單體諸如(甲基)丙烯酸系單體的聚合?！皩嵸|上中性”在一定意義上是指聚合物即使有的話也只可含有少量的離子基團。 即使存在少量的離子基團，但是此類聚合物的物理-化學性質與不含任何離子基團的聚合物的物理-化學性質幾乎相同。“實質上中性”在一定意義上尤其是指聚合物含有低于5、 低于4、低于3、低于2或低于1重量％的具有陰離子或陽離子側基的單體殘基。優(yōu)選地，水不溶性的中性烯類聚合物或共聚物不含任何的陽離子基團。最優(yōu)選地，水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物根本不含任何的離子基團，并因此是中性的水不溶性烯類聚合物(100%中性)。尤其是，含有5或10重量％的含陽離子季銨基團的單體殘基的水不溶性的(甲基)丙烯酸類聚合物，例如類型EUDRAG IT RS或EUDRAGI Τ RL,不適用于本發(fā)明的目的，因為得到的藥物組合物不足以耐受40%乙醇的影響。通常，只有一種或一種類型的水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物存在于藥物組合物中。然而，如果合適的話，還可能有兩種或更多種水不溶性的聚合物或共聚物或兩種或更多種類型的這些聚合物或共聚物彼此同時存在或存在于混合物中。聚乙酸乙烯酯類型的水不溶性烯類聚合物合適的水不溶性聚合物有聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或由其衍生的共聚物。水不溶性聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物的實例是聚乙酸乙烯酯(PVAc， Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物(Ko 1 Iidon VA64)。水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物在水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物中，中性的或實質上中性的甲基丙烯酸酯共聚物適用于本發(fā)明的目的。中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT NE類型)中性的或實質上中性的甲基丙烯酸酯共聚物含有至少超過95重量％的程度、特別是至少98重量％的程度、優(yōu)選至少99重量％的程度、特別是至少99重量％的程度、更優(yōu)選100重量％程度的具有中性基團特別是C1-C4-烷基基團的(甲基)丙烯酸酯單體。合適的具有中性基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有陰離子基團例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯單體可以低于5重量％、優(yōu)選不超過2重量％、更優(yōu)選不超過1重量％或0.05到1重量％的量而少量存在。合適的實例是由20到40重量％的丙烯酸乙酯、60到80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0到低于5重量％、優(yōu)選0到2重量％或0. 05到1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸組成的、中性的或實質上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIΤ NE)。EUDRAGIT NE禾πEudΓagit NM是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。合適的水不溶性聚合物是由超過95到高達100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯和低于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。水溶性的陰離子聚合物在本發(fā)明意義上的水溶性的陰離子聚合物是指這樣的聚合物，該聚合物在合適的緩沖介質，優(yōu)選在根據(jù)美國藥典或歐洲藥典標準的緩沖介質中，在低于PH 5.0下不溶，并且在pH 7. 0到pH 8. 0、優(yōu)選在pH 6. 0到8. 0、最優(yōu)選在pH 5. 5到8. 0的范圍內可溶。在合適的經緩沖的水性介質中，在PH 7.0到pH 8.0的范圍內可溶的聚合物的大部分不溶于純水或去礦質水中。水溶性的陰離子纖維素衍生物陰離子纖維素衍生物基于天然纖維素鏈并用陰離子化合物進行化學改性。聚合物可被部分地和完全地中和，優(yōu)選使用堿離子進行。陰離子纖維素衍生物的實例是鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP)，羧甲基纖維素(CMC)，琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)或琥珀酸醋酸纖維素(CAS)。水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物合適的水溶性陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物由25到95重量％、優(yōu)選40到95 重量％、特別是60到40重量％的經自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和 75到5重量％、優(yōu)選60到5重量％、特別是40到60重量％的具有陰離子基團的(甲基) 丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成。所述比例一般合計達100重量％。然而，還可能另外存在少量的最多為10重量％、 或為0到10重量％，例如1到5重量％的另外的能夠進行烯類共聚的單體，諸如，例如甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，而不損害或改變本發(fā)明的根本性質。然而，優(yōu)選不存在另外的能夠進行烯類共聚的單體。一般優(yōu)選的是，除了被明確說明的那些單體之外，在水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物中不存在另外的單體。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯， 甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸。合適的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40到60重量％的甲基丙烯酸和60到 40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60到40重量％的丙烯酸乙酯組成的那些。(EUDRAGIT L 類型或EUDR AG IT L 100-55 類型)。EUDRAGITL是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是PH 6.0。EUDRAGITeL 100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGiT L 30D-55是含有30重量^WEUDRAGITL 100-55的分散體。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是PH 5.5。同樣地，由20到40重量％的甲基丙烯酸和80到60重量％的甲基丙烯酸甲酯組成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物也是合適的(EUDRAGITeS類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH 7. 0。合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10到30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70 重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％的甲基丙烯酸組成的那些(EUDRAGITFS類型)。 在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的PH可以是PH 7. 0。EUDRAGITFS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10 重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。EUDRAGI Te FS30D是含有30重量％ EUDRAGI Te FS的分散體。具有以下組成的共聚物也是合適的20到34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20到69重量％的丙烯酸甲酯，和0到40重量％的丙烯酸乙酯，和/或，如果適當?shù)脑挘?到10重量％的另外的能夠進行烯類共聚的單體，條件是該共聚物根據(jù)ISO 11357-2,3. 3. 3小節(jié)的玻璃化轉變溫度不超過60°C。該(甲基)丙烯酸酯共聚物特別合適，因為對于壓制小丸成片劑而言，其具有良好的斷裂伸長性質。具有以下組成的共聚物也是合適的20到33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5到30重量％的丙烯酸甲酯，和20到40重量％的丙烯酸乙酯，和高于10到30重量％的甲基丙烯酸丁酯，和如果適當?shù)脑挘?到10重量％的另外的能夠進行烯類共聚反應的單體，其中單體的比例合計達100重量％，條件是根據(jù)I SO 11357-2,3. 3. 3小節(jié)(中點溫度Tmg)該共聚物的玻璃化轉變溫度是55-70°C。這種類型的共聚物特別合適，因為對于壓制小丸成片劑而言，其具有良好的機械性質。上述的共聚物特別由以下的自由基聚合單位組成20到33重量％、優(yōu)選25到32重量％、特別優(yōu)選28到31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，5到30重量％、優(yōu)選10到28重量％、特別優(yōu)選15到25重量％的丙烯酸甲酯，20到40重量％、優(yōu)選25到35重量％、特別優(yōu)選18到22重量％的丙烯酸乙酯，和高于10到30重量％、優(yōu)選15到25重量％、特別優(yōu)選18到22重量％的甲基丙烯
酸丁酯，其中該單體組合物經過選擇，從而使得該共聚物的玻璃化轉變溫度是55-70°C、優(yōu)選 59-66°C、特別優(yōu)選 60-65°C。關于這點，玻璃化轉變溫度是指根據(jù)I SO 11357-2，小節(jié)3. 3. 3的中點溫度Tmg。 在不添加增塑劑條件下，殘余單體含量(REMO)低于lOOppm，加熱速率為10°C /分鐘并在氮氣氣氛下，進行測量。共聚物優(yōu)選實質上到完全地包含90、95或99到100重量％的、處于上述量的范圍
內的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯單體。然而，有可能另外存在少量的范圍在0到10重量％、例如1到5重量％的另外的能夠進行烯類共聚反應的單體，諸如，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而不必然損害根本性質。陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制備陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本領域本身已知的方式通過單體的自由基聚合被制備(例如，參見EP 0704207A2和EP 0704208A2)。本發(fā)明的共聚物可以本領域本身已知的方式通過在水相中優(yōu)選在陰離子乳化劑的存在下的自由基乳液聚合反應被制備，例如，通過DE-C 2135073所述方法進行。可以通過在自由基形成引發(fā)劑和如果適當還有用于調節(jié)未經稀釋的分子量的調節(jié)劑的條件下的連續(xù)式或非連續(xù)式(間歇法)的自由基聚合法的常規(guī)方法以溶液聚合法、 通過珠狀聚合法或以乳液聚合法制備共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度來確定)可在例如80000到1000000 (g/mol)的范圍內。優(yōu)選在水相中、在水溶性引發(fā)劑
14和(優(yōu)選陰離子)乳化劑的存在下進行的乳液聚合。在本體聚合的情況下，可以通過碾壓、擠出、造?；驘崆懈顏慝@得固體形式的聚合物。(甲基)丙烯酸酯共聚物根據(jù)本領域本身已知的方式通過自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合被獲得。它們必須通過適當?shù)难心ァ⒏稍锘驀婌F過程被加工達到本發(fā)明的粒度范圍。這可通過簡單碾壓被擠出和冷卻的小丸或進行熱切割來進行。使用粉末可為有利的，特別是關于與其它粉末或液體的混合物方面。用于制造粉末的合適的裝置是本領域技術人員熟知的，例如空氣噴射磨，銷釘式圓盤磨(pinned disc mills)、多室磨。如果合適的話，還可能包括合適的過篩步驟。用于工業(yè)大批量的合適的磨是例如以約6巴的表壓工作的對向噴射磨(opposed jet mill) (Multi No. 4200)。部分中和陰離子聚合物可用堿進行部分地或完全地中和。合適的堿是在EP 0088951A2或 WO 2004/096185中清楚提到的那些，或者是由其衍生的那些。具體是氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(KOH)，氫氧化銨，或者有機堿諸如例如三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨，或生理學耐受的胺諸如三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷。另外的合適的陽離子有機堿是堿性氨基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。多顆粒藥物形式本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可具有小丸形式，其被包含在多顆粒藥物形式例如壓制片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可重構粉末的形式中。表包衣和底包衣本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可進一步用底包衣和/或表包衣進行包衣。底包衣可位于核芯和控制藥物活性物質釋放的包衣層(控制層)之間。底包衣可具有使彼此可能不相容的核芯的物質與控制層的物質分離的作用。底包衣對釋放特征實質上沒有影響。底包衣優(yōu)選實質上是水溶性，例如，其可包含諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC) 的物質作為成膜劑。底包衣的平均厚度非常薄，例如，不超過15微米，優(yōu)選不超過10微米。表包衣也優(yōu)選是實質上水溶性的。表包衣可具有使藥物形式帶顏色或保護藥物形式免受環(huán)境影響例如儲存期間防潮的作用。表包衣可包含粘合劑，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖。表包衣可另外含有少量的藥物賦形劑如顏料或潤滑劑。表包衣對釋放特征實質上沒有影響。術語底包衣和表包衣是本領域技術人員公知的。制備本發(fā)明的藥物形式的方法本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以本領域本身已知的方式通過諸如以下的藥學慣用方法被制備直接壓制，干、濕或結塊顆粒的壓制和隨后的整圓，濕法造?；蚋煞ㄔ炝；蛑苯又仆杌驅⒎勰┱澈?粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯) 或含有活性成分的顆粒上和通過噴涂過程或通過流化床造粒施涂聚合物包衣。賦形劑/慣用添加劑核芯除了藥物活性成分之外還以本領域技術人員已知的方式另外分別含有賦形劑或慣用添加劑。另外的賦性劑對于本發(fā)明來說不是關鍵。包衣層除了聚合物混合物、非多孔惰性潤滑劑、中性的纖維素化合物和乳化劑作為基本成分之外還可以分別以本領域技術人員已知的方式另外含有賦形劑或慣用添加劑。 然而如果賦形劑被包含在包衣層中，它們總是不同于必要的成分，必要的成分是聚合物混合物、非多孔惰性潤滑劑、中性的纖維素化合物和乳化劑。與必要的成分(也就是聚合物混合物、非多孔惰性潤滑劑、中性的纖維素化合物和乳化劑)相比，另外的賦形劑對于本發(fā)明來說不是關鍵。另外的賦形劑對有利的發(fā)明效果沒有貢獻。優(yōu)選地，以總的包衣層的干重計，包衣層中另外的賦形劑的量低于5重量％，更優(yōu)選低于2重量％。最優(yōu)選在包衣層沒有另外的賦形劑。賦形劑或慣用添加劑分別應當只在不會不利地影響本文所公開的本發(fā)明的核芯和包衣層的功能的量下被加入。作為指導，賦形劑或慣用添加劑可以例如本文所公開的實施例類似或相同的方法被使用。藥學慣用的賦形劑，偶而也被稱為慣用添加劑，被加入到本發(fā)明的制劑中，優(yōu)選在顆粒或粉末的生產期間被加入。使用的所有的賦形劑或慣用添加劑當然始終必需是毒理學可接受的并可特別地對患者無風險地用于藥物。藥學慣用的賦形劑用于藥物包衣或涂層的使用量和應用是本領域技術人員熟知的。藥學中可能的慣用的賦形劑或添加劑的實例是釋放劑、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、成孔劑、滲透助劑、光澤劑、芳香物質和調味劑。它們用作加工助劑并意欲確?？煽康暮涂芍噩F(xiàn)的生產過程以及良好的長期保存穩(wěn)定性，或者它們在藥物形式中實現(xiàn)另外的有利的性質。 它們在加工前被加入到聚合物制劑中并且可影響包衣的滲透性，當適當時有可能利用這一點作為另外的控制參數(shù)。顏料如前所述，可以在包衣層中使用顏料，起到非多孔惰性潤滑劑的作用，以促進耐受乙醇的影響。如果另外加入顏料作為對本發(fā)明沒有貢獻的賦形劑，可以將它們加入到包衣層上面的表包衣以提供某種顏色。在包衣層中起到非多孔惰性潤滑劑的作用或作為對本發(fā)明沒有貢獻的賦形劑的顏料通常當然是無毒的并適合于藥學目的。關于這一點，還請參見，例如:Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fiir Lebensmittel，Harald， Boldt Verlag KG，Boppard (1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau 74，No. 4，第 156 頁 (1978) ；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。顏料的實例是橙黃，胭脂紅色淀，基于氧化鋁或偶氮染料的有色顏料，磺酸染料， 橙黃 S(E110，C. I. 15985，F(xiàn)D&C Yellow 6)，靛胭月旨(E132, C. 1.73015，F(xiàn)D&C Blue 2)，酒石黃(E102, C. I. 19140，F(xiàn)D&C Yellow 5)，麗春紅 4R(E125，C. I. 16255，F(xiàn)D&C Cochineal Red A)，喹啉黃(Ε 104，C. I. 47005，F(xiàn)D&C Yellow 10)，赤蘚紅(Ε 127，C. I. 45430，F(xiàn)D&C Red 3)， 偶氮玉紅(E 122，C. I. 14720，F(xiàn)D&C Carmoisine)，莧菜紅(E 123，C. I. 16185，F(xiàn)D&C Red 2)， 酸性亮綠(Ε 142，C. I. 44090，F(xiàn)D&C Green S)。E數(shù)字表示與EU編號有關的顏料。關于這一點，還請參見“Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe f iir Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978) ；Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4,第 156 頁(1978)； Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25. 08. 1980o FD&C ^ ψ^ R^tliLT 中所描述的、被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用于食品、藥物和化妝品中的批準號 U. S. Food and Drug Administration，Center for Food Safety and Applied Nutrition，Office of Cosmetics and Colors :Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications(CFR 21 Part 82)。增塑齊l|另外的添加劑還可是增塑劑。增塑劑可有利地被加入到包衣層中。常用量是基于例如包衣層的聚合物混合物的重量的0到50重量％、優(yōu)選5到20重量％。優(yōu)選實質上沒有或沒有增塑劑被加入到包衣層中。增塑劑可影響聚合物層的功能，根據(jù)類型(親脂性或親水性)和加入量的不同而異。增塑劑通過與聚合物進行物理相互作用而降低玻璃化轉變溫度和促進成膜，根據(jù)加入量的不同而異。合適的物質通常具有100到20000之間的分子量并且在分子內含有一個或多個親水性基團例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯，甘油酯，鄰苯二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，脫水山梨醇酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇200到12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBQ。另外將提到的是在室溫下通常是液體的酯類，諸如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸和癸二酸的酯。向制劑中加入增塑劑可以已知的方式進行，即直接加入到水性溶液中或在混合物的熱預處理之后加入。還可能使用增塑劑的混合物。在包衣中添加中件的纖維素化合物以聚合物混合物(化合物i)和ii))的干重計，包衣層另外包含1到35重量％、 優(yōu)選2-30重量％、最優(yōu)選5-25重量％的至少一種中性的纖維素化合物。中性的纖維素化合物是一種中性的纖維素衍生物并且可以優(yōu)選是纖維素的乙基醚或甲基醚。最優(yōu)選的是， 中性的纖維素化合物是羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在包衣中添加乳化劑本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在包衣中添加一種或多種乳化劑似乎間接地改善藥物組合物的耐受性。推測去污劑在噴涂懸浮液中的存在促進了成膜過程變得更完全。更完全的膜似乎是比在包衣中不含一定量乳化劑所形成的膜更耐受乙醇的影響。在包衣中不含一定量乳化劑所形成的膜被認為是比在乳化劑的存在下所形成的膜稍微更多孔。因此，乳化劑在成膜過程中的作用，盡管尚未真正了解，可能是類似于但不同于對包衣小丸進行固化過程的作用。更加令人驚訝的是，介質中是否包含乙醇都似乎是對釋放特征本身沒有消極的影響或變化。因此，以聚合物混合物(化合物i)和ii))的干重計，本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以另外包含2到20重量％、優(yōu)選5-15重量％的至少一種乳化劑，優(yōu)選非離子乳化劑。優(yōu)選乳化劑是脫水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物。最優(yōu)選地，去污劑是聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(聚乙二醇脫水山梨醇單油酸酉旨，CAS 登記號 9005-65-6，例如Tween 80)。改善的貯存穩(wěn)定性令人驚訝的是，在將纖維素化合物或乳化劑單獨用于藥物組合物中時對于貯存穩(wěn)定性沒有影響。在這種情況中，貯存穩(wěn)定性仍是可接受的，這意味著仍有改進的余地。然而， 在將纖維素化合物和乳化劑一起使用時，貯存穩(wěn)定性變得好得多，并且可以稱之為優(yōu)異。應用本發(fā)明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物可用于降低在口服之后由于同時或隨后攝取含有乙醇的飲料(誤用)所帶來的所包含的藥物活性成分的增強釋放的風險。本發(fā)明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物可用于降低在口服之前通過使用含有乙醇的介質進行體外提取所帶來的所包含的藥物活性成分的濫用風險。
實施例方法模型藥物使用納洛酮(一種阿片拮抗劑)作為阿片類藥物的模型藥物來進行研究。在這種實施例中可以以相同方式使用阿片類藥物。溶出研究根據(jù)USP ^_FNF23，總章<711>，溶出，來進行試驗，前2小時在pH 1. 2的模擬胃液、然后在PH 6.8的緩沖介質中。溶出參數(shù)裝置USP I型(籃法)RPM :100/min溫度37.5 士 0. 5 °C溶出體積500ml.取出體積使用移液管人工取出5ml，不補充介質檢測方式HPLC溶出介質1 模擬胃液pH 1. 2 (歐洲藥典=EP)溶出介質2:模擬胃液pH 1. 2 (歐洲藥典=EP)，含40% (ν/ν)乙醇溶出介質3:磷酸鹽緩沖鹽水pH 6. 8 (歐洲藥典=EP)溶出介質4:含有40% ν/ν 的醇的磷酸鹽緩沖鹽水 pH 6. 8，ΕΡ-0. 9g 的 KH2PO4,1. 8g 的 K2HPO4, 7. 65g的NaCl，使用540ml去礦質水和360ml的醇。共聚物EUDRAGIT腿是由30重量1^的丙烯酸乙酯和70重量1^的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。EUDRAGir徑是由25重量1^的甲基丙烯酸甲酯、65重量1^的丙烯酸甲酯和10 重量％的甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。制劑配制細節(jié)在使用底部噴霧的流化床加工裝置中，將1700-2000微米的核芯(糖球，空白丸
18芯)加載納洛酮。聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)用作粘合劑。將900g的空白核芯用粘合在80g粘合劑(Kollidon K25)中的270g納洛酮包衣。包衣懸浮液制備將EUDRAGIT 分散體在施加溫和攪拌的合適的容器中混合。施加高剪切力將潤滑劑和不同的聚合物溶解或分散在水中。將潤滑劑懸浮液傾入到施加溫和攪拌的EUDRAGIT 分散體中。在整個包衣過程中攪拌持續(xù)進行。包衣過稈在流化床設備中，在合適的條件下，即在約10_20g包衣懸浮液/分鐘/千克核芯的噴涂速率和約25-28°C的床溫下，將具有藥物層的小丸用不同的包衣懸浮液進行包衣。在包衣后，將小丸在流化床加工裝置中在50°C流化1小時。微粉化的滑石用作賦形劑。包衣小丸具有大約3000微米的平均直徑。儲存穩(wěn)定件在儲存前后的釋放特征的偏差以f2值表示為50以上但是小于60的相似性時，認為貯存穩(wěn)定性是放。在儲存前后的釋放特征的偏差以f2值表示為60到100時，認為貯存穩(wěn)定性是直妊迪。
19
權利要求
1.PH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含核芯，其包含至少一種阿片類藥物的藥物活性成分，其中核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的干重計，40-95重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物，和 )以聚合物混合物的干重計，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低于pH 4. 0的緩沖介質中不溶并且至少在pH7. 0到pH 8. 0的范圍內可溶， 特征在于，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤滑劑、1-35重量％的至少一種中性的纖維素化合物，和1-25重量％的至少一種乳化劑，都是以聚合物混合物的干重計。
2.權利要求1的受控釋放的藥物組合物，特征在于，非多孔惰性潤滑劑是層狀的二氧化硅組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。
3.權利要求2的受控釋放的藥物組合物，特征在于，惰性潤滑劑是滑石。
4.權利要求2的受控釋放的藥物組合物，特征在于，惰性潤滑劑是硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
5.權利要求1-4中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物或共聚物是由超過95到高達100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯和低于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
6.權利要求1-4中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水不溶性的、實質上中性的聚合物是聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物。
7.權利要求1-6中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水溶性陰離子聚合物是由25到95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和5到75重量％的具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
8.權利要求7的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水溶性的陰離子聚合物是由10到 30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的。
9.權利要求1-8中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，中性的纖維素化合物是羥丙基甲基纖維素。
10.權利要求1-9中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，乳化劑是非離子乳化劑。
11.權利要求10的受控釋放的藥物組合物，特征在于，去污劑是脫水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物。
12.權利要求10或11的受控釋放的藥物組合物，特征在于，去污劑是聚乙氧基脫水山梨醇單油酸酯。
13.權利要求1-12中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，在根據(jù)USP槳法，IOOrpm,在前2小時緩沖在pH 1. 2或其余時間緩沖在pH 6.8(歐洲藥典)的體外條件下，分別在加入和不加入40% (ν/ν)乙醇的介質中，其具有以下性質 當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到低于20%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士 15%， 當藥物活性成分在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下釋放達到20-80%的程度時，在加入40% (ν/ν)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過在不加入40% (ν/ν)乙醇條件下的相應釋放值的士 30%。
14.權利要求1-13中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，阿片類藥物包括嗎啡、可待因和蒂巴因、二醋嗎啡(海洛因)、羥考酮、氫可酮、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、尼可嗎啡、美沙酮、左醋美沙朵鹽酸鹽(LAAM)、哌替啶(麥啶)、凱托米酮、丙氧芬、 右丙氧芬、右嗎拉胺、貝齊米特、哌腈米特、噴他佐辛或非那佐辛、氫嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮、羥考酮、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、左啡諾、曲馬朵、替利定、舒芬太尼、噴他佐辛、納布啡、美普他酚、麥啶或芬太尼，包括所述物質的藥學可接受的鹽、游離堿或游離酸形式或混合物。
15.權利要求1-14中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其是被包含在多顆粒藥物形式例如壓制片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可重構粉末形式中的小丸的形式。
16.權利要求1-15中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其具有底包衣和/或表包衣。
17.權利要求1-16中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其以總平均直徑為100到5000微米的包衣小丸的形式存在。
18.權利要求17的受控釋放的藥物組合物，特征在于，包衣小丸的總平均直徑為100到 700微米。
19.權利要求17的受控釋放的藥物組合物，特征在于，包衣小丸的總平均直徑為1400 到5000微米。
20.權利要求19的受控釋放的藥物組合物，特征在于，以核芯的重量計，包衣層以至少50重量％的量存在。
21.權利要求1到20中一項或多項的受控釋放的藥物組合物，特征在于，在有或者沒有添加40%乙醇(ν/ν)的情況下，在前2小時內在模擬胃液ρΗ 1.2中和其余時間在緩沖介質 ρΗ 6. 8中，12小時之后的活性成分釋放程度為75%或更低。
22.制備權利要求1-21中一項或多項的受控釋放的藥物組合物的方法，所述方法通過直接壓制，干、濕或結塊顆粒的壓制和隨后的整圓，濕法造粒或干法造?；蛑苯又仆杌蛘咄ㄟ^使粉末結合(粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯)或含有活性成分的顆粒上和通過噴涂過程或通過流化床造粒施涂聚合物包衣。
23.權利要求1-21中一項或多項的受控釋放的藥物組合物用于降低在口服攝取之后由于同時或隨后攝取含有乙醇的飲料所帶來的所包含的藥物活性成分的增強或減少釋放的風險的用途。
24.權利要求1-21中一項或多項的受控釋放的藥物組合物用于降低在口服攝取之前通過使用含有乙醇的介質進行體外提取而帶來的所包含的藥物活性成分的濫用風險的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，其包括核芯和阿片類藥物，其中核芯被至少一個控制藥物組合物釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質的聚合物混合物i)以聚合物混合物的干重計，40-95重量％的至少一種水不溶性的、實質上中性的烯類聚合物，和ii)以聚合物混合物的干重計，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低于pH 4.0的緩沖介質中不溶并且至少在pH 7.0到pH 8.0的范圍內可溶，特征在于，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤滑劑、1-35重量％的至少一種中性的纖維素化合物，和1-25重量％的至少一種乳化劑，都是以聚合物混合物的干重計。
文檔編號A61K31/485GK102164588SQ200880131222
公開日2011年8月24日 申請日期2008年9月24日 優(yōu)先權日2008年9月24日
發(fā)明者G·雷恩納, H·巴爾, M·古特斯查克, T·福爾斯特 申請人:贏創(chuàng)羅姆有限公司