專利名稱：藥物制劑及其制備和其在治療疼痛相關的神經(jīng)病中的應用的制作方法
藥物制劑及其制備和其在治療疼痛相關的神經(jīng)病中的應用本發(fā)明涉及含有純的或相對于外消旋物富集形式的Tarenflurbil (建議的INN名 稱；較早的名稱為R-氟比洛芬)作為活性成分的藥物制劑，涉及所述藥物制劑的制備和在 全身性或局部可施用的藥物配制中作為快釋或緩釋的配制劑的應用，所述配制劑用于治療 哺乳動物，尤其是人的疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛。發(fā)明的背景神經(jīng)病是病態(tài)的神經(jīng)狀態(tài)，其涉及兩種非常不同的疾病類型。一種疾病類型是由 于肉體疾病意義上的神經(jīng)損傷的疾病。另一種疾病類型涉及敏感(reizbar)缺陷意義上的 神經(jīng)系統(tǒng)(例如神經(jīng)質(zhì)、神經(jīng)衰弱、神經(jīng)官能癥)。最后提到的含義是更具歷史性的，對此現(xiàn) 今人們更多地用心理疾病表述。源于肉體的神經(jīng)病可以有不同的起因，例如在截肢或事故中的神經(jīng)截斷，動脈 栓塞疾病或糖尿病情形下的血流障礙，神經(jīng)上的機械損傷性作用(創(chuàng)傷)，腫瘤，新陳代 謝(依賴于物質(zhì)交換)的紊亂或者由糖尿病、維生素缺乏、肝臟或腎臟疾病、傳染病如皰 疹引起的神經(jīng)損傷，由酒精、重金屬、藥物、環(huán)烴引起的中毒疾病，自身免疫性疾病，特別是 Guillain-Barre-綜合征，和中樞的、也涉及脊髓或腦的功能紊亂或損傷。取決于疾病的起因，存在用于治療神經(jīng)病的大量的可能性以供使用。目前應用的 治療模式(Therapiealgorithmen)考慮基于起因的療法、疾病癥狀的藥理學和非藥理學療 法以及支持性心理學療法。因為在肉體神經(jīng)病的情形下，傳導疼痛的系統(tǒng)本身被擾亂或損害，所以經(jīng)常出現(xiàn) 神經(jīng)本身的疼痛，即所謂的神經(jīng)性疼痛。這種疼痛類型表征為灼燒的、閃電式自發(fā)疼痛，射 痛發(fā)作和誘發(fā)痛(evozierteSchmerzen)(異常性疼痛、痛覺過敏)，但也表征為感覺異常和 感覺遲鈍。因為不同的起因和不同的疾病事件的進展，神經(jīng)性疼痛完全區(qū)別于傷害性疼痛。 相較于神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛發(fā)生于組織損傷或發(fā)炎之后，其中外周和中樞神經(jīng)結構是 完好的。因此在傷害性疼痛的情形下，疼痛脈沖的觸發(fā)、傳導和中樞處理通過外周和中樞神 經(jīng)系統(tǒng)，即所謂傷害感受，是完全有效的。傷害性疼痛包括例如所有慢性發(fā)炎疼痛、內(nèi)臟痛、 慢性背痛的許多構成和腫瘤痛的大多數(shù)構成。根據(jù)在致病因、在疾病進程和在用藥療法中的不同，專賣醫(yī)藥產(chǎn)品委員 會(Committee for Proprietary Medicinal Products)(CPMP)對歐洲藥品評價局 (European Medicines Evaluation Agency) (EMEA)公布了針對臨床開發(fā)用于治療神經(jīng) t 生疼痛[Guideline on ClinicalMedicinal Products intended for the Treatment of Neuropathic Pain, CPMP/EWP/252/03 Rev. 1,24 January 2007]和傷害性疼痛[Note forGuidance on Clinical Investigation of Medicinal Products forTreatment of Nociceptive Pain, CPMP/EWP/612/00, 21 November 2002]藥物制劑不同的官方準則。疼痛相關的神經(jīng)病巨大地損害病人的生活質(zhì)量，并成為顯著的健康經(jīng)濟問 題。根據(jù)在六個歐洲國家的調(diào)查統(tǒng)計在普通人群中疼痛相關的神經(jīng)病的時點患病 率(Punktpravalenz )估計為大約 5 %。[McDermott AM, Tolle TR, RowbothamDJ, Schaefer CP, Dukes EM :The burden ofneuropathic pain :results from a cross-sectional survey. Eur JPain 2006; 10 (2) :127_135·]。國際疼痛研究協(xié)會(IASP) 于2007年6月7日到10日在柏林的“第二屆神經(jīng)性疼痛國際會議”上確認，在德國8%的 腦梗阻患者、20 %的糖尿病患者、28 %的多發(fā)性硬化患者、大約33 %的腫瘤疼痛患者、37 % 的背痛患者、67%的具有脊髓損傷患者出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛。對比傷害性疼痛，神經(jīng)病引起的疼痛需要另一種藥物療法。因此在治療開始之前 必需的是，診斷所述神經(jīng)性疼痛，并將其與醫(yī)療實踐中經(jīng)常出現(xiàn)的傷害性疼痛相區(qū)別。為 了準確診斷神經(jīng)性疼痛，存在多種經(jīng)證實的方法以供使用[綜述于Bar0n，R =Diagnostik und Therapieneuropatischer Schmerzen(Detection of neuropathic pain syndroms), Deutsches 及rzteblatt 103，Heft 41，2006，2720-30]。所述診斷的可能途徑囊括由臨 床方面的診斷[Dworkin RH, Backonja M, RowbothamMC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ et al. :Advances in neuropathicpain :diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. ArchNeurol 2003 ；60(11) 1524-34.Cruccu G, Anand P, Attal N, Garcia-Larrea L, Haanpaa Μ, Jorum E et al. :EFNS guidelines onneuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004; 11 (3) 153-62. Jensen TS, Baron R !Translation of symptoms and signs intomechanisms in neuropathic pain. Pain 2003 ； 102 (1-2)
1-8]互簡單的調(diào)查表[Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Τθ1 Ie TR :painDETECT-a new screening questionaire to identify neuropathic componentsin patients with back pain. Curr med Res Opin 2006 ；22 (10) :1911_20]。根據(jù)目前的療法準則[BaronR, Ludwig J, Binder A :TherapieTabelien Neurologie/Psychiatrie Nr. 29, Mai 2006, NeuropathischeSchmerζen, Westermayer Verlag, Pentenried]對于神經(jīng)性疼痛的藥物療法存在以下藥物制劑以供使用抗抑郁藥 (例如阿米替林、去甲替林；地昔帕明、馬普替林、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮)，抗驚厥 藥(例如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林)，阿片類化合物(例如曲 馬朵、嗎啡，羥考酮)，大麻素類(例如四氫大麻酚)，肌肉松弛劑(Myotonolytika)(例如 巴氯芬)，和NMDA( = N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑(例如右美沙芬、氯胺酮、美金剛)， 自由基捕捉劑(例如α-硫辛酸)。對于局部應用的藥物制劑考慮局部鎮(zhèn)痛藥和局部麻醉 藥(例如辣椒堿(capsaicin)、利多卡因和苯佐卡因)。對于傷害性疼痛的藥物療法使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和非阿片類鎮(zhèn)痛藥。非阿片類鎮(zhèn) 痛藥尤其考慮鎮(zhèn)痛的、消炎的和退熱的有效的包括C0X-2選擇性抑制劑的非留族抗炎藥 (NSAIDs)。NSAIDs不被納入用于治療疼痛相關的神經(jīng)病的目前療法建議和EMEA的官方準 則中，因為它被證明為無效，而且因此僅引起副作用。例如布洛芬[Baron，R =Diagnostik undTherapie neuropatischer Schmerzen(Detection of neuropathic painsyndroms),
Deutsches^rzte|jIa^ 103, Heft 41，2006，2720-30· Max,MB 等人 Association of pain
relief with drug side effects inpostherpetic neuralgia -.a single-dose Study of clonidine, codeine, ibuprofen, and placebo, Clin Pharmacol Ther. 1988 ；43 (4), 363-71]以及雙氯芬酸、吲哚美辛和阿司匹林[Hempenstal 1, K et al. =Analgesictherapy in in postherpetic neuralgie :A quantitative systematicreview. PLoS Med. 2005 ；2 (7)，1-27]與此相符。由此根據(jù)目前的療法建議，現(xiàn)今供以使用的疼痛制劑中只有阿片類鎮(zhèn)痛藥既適用 于治療疼痛相關的神經(jīng)病，又適用于治療傷害性疼痛。所有其它活性成分由于疼痛起因的 不同和基于它們作用機制不是僅適用于治療疼痛相關的神經(jīng)病，就是僅適用于治療傷害性 疼痛。與此相應的，必須規(guī)則地用分別針對疼痛類型相適合的活性成分各自治療由神經(jīng)性 和傷害性的疼痛混合的疼痛癥狀。一些已知的NSAIDs含有不對稱的碳原子且因此存在R-對映體和S-對映體。其 中也包括2-芳基丙酸的活性成分類別，例如已知的物質(zhì)如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普 生和噻洛芬酸隸屬于此類。布洛芬和酮洛芬既以外消旋物(50% S-對映體，50% R-對映 體)又以純S-對映體用于治療，其中只有S-對映體被視為有效。萘普生僅以S-對映體在 藥物中使用。氟比洛芬和噻洛芬酸至今僅以外消旋物在治療中使用。在此期間就現(xiàn)有技術從一些2-芳基丙酸中得知，與更早的科學知識相反，它不僅 以S-對映體藥理學上有效，而且也作為R-對映體顯示期望的藥理學效果，特別是鎮(zhèn)痛效 果，見例如 DE 4028906, EP 0607128, US 5，200，198 和 US 5,206,029。該論文僅致力于傷 害性疼痛。在WO 00/13684中描述，一些R_(2)_芳基丙酸，優(yōu)選Tarenflurbil，在以高于鎮(zhèn)痛 有效劑量的劑量施用后，發(fā)生發(fā)炎抑制性作用，其中指出在mRNA水平上抑制C0X-2的誘導 作為作用方式。在EP 1154766中，使用R-(2)-芳基丙酸優(yōu)選Tarenf Iurbil制備要求對抗風濕性 疾病、哮喘、休克、發(fā)炎的腸道疾病、輻射損傷、動脈硬化和組織或器官移植后的排斥反應的 藥物制劑，其中在這些疾病中的作用歸因于抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-kappaB的激活。R-(2)_芳基丙酸優(yōu)選Tarenflurbil作為化學預防性活性成分，用于治療腫瘤疾 病(結直腸癌)以及用于治療囊性纖維化和阿爾茲海默病，的其它應用描述于WO 98/09603 中。EP 1322305要求保護R-(2)_芳基丙酸優(yōu)選Tarenflurbil用于治療風濕情形下的 慢性破壞性軟骨疾病和關節(jié)疾病。對于酮洛芬已被描述，在大鼠脊髓施用R-酮洛芬或嗎啡與S-酮洛芬的混合物 后，引起抑制觸覺異常性疼痛(taktile Allodynie)的效果。由此結論，該物質(zhì)的脊髓 施用可以適用于治療神經(jīng)性疼痛[Ossipov MH, Jerussi TP, Ren K，Sun H，Porreca F Differential effects of spinal (R)-ketoprofen and(S)-ketoprofen against signs of neuropahticpain and tonic nociception -evidence for a novel mechanism ofaction of(R) -ketoprofen against tactile allodynia. Pain. 2000Aug ；87 (2) :193_9]。所應用的 疼痛模型建議，不列入純的神經(jīng)性疼痛，而是更多的傷害性疼痛或由傷害性和神經(jīng)性疼痛 組成的混合疼痛。所述在動物實驗中選擇的脊髓施用由于高費用僅是受限地臨床可用的。 該施用方式僅被批準用于中樞神經(jīng)性疼痛的治療。外周神經(jīng)痛的治療是不可行的。該施用 方式的長期應用只有通過高技術消費是可行的，例如通過可植入的泵。根據(jù)其它的用于長 期療法的治療實踐中的常規(guī)施用方式，該物質(zhì)的藥理學作用還沒有被描述。該科學出版物 的結果是US6，620，851B2的基礎，其中要求保護在R(_) _酮洛芬的使用下用于治療神經(jīng)性 疼痛和其它功能紊亂的方法。提到口服施用形式而沒有證明其效果。純的口服施用的R-酮
7洛芬的有效性既沒有在大鼠也沒有在人的情形下得以證明，因為在這兩個物種中，R-酮洛 芬在口服后以很大程度地翻轉(zhuǎn)為S-酮洛芬。經(jīng)此使R-酮洛芬可能存在的效果不能從S-酮 洛芬更大的效果中分開。此外，R-酮洛芬向S-酮洛芬的生物翻轉(zhuǎn)在口服時導致S-酮洛芬 已知的不期望的效果，并由此使R-酮洛芬可能擁有的更好耐受性無用。對于專業(yè)人士而言，基于到迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)的非常不同的效果或效果強度， 且特別是其從物種到物種和從芳基丙酸到芳基丙酸非常的不同的翻轉(zhuǎn)情況(Inversion)， 所以對R-酮洛芬所發(fā)現(xiàn)的效果向其它R-芳基丙酸轉(zhuǎn)嫁，是不可能的。因此R-芳基丙酸不 同于S-對映體，不被看作是單一的活性成分類別。仍存在對適用于治療疼痛相關的神經(jīng)病的治療方法或藥物制劑的需求。發(fā)明綜述如今，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在大鼠神經(jīng)性疼痛的藥理學模型中，Tarenflubil的應用 導致誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛的顯著減輕。就像所期待的，對傷害性疼痛非常有效的S-氟比洛芬，不顯示該效果。根據(jù)迄 今為止的認知，大鼠是唯一建立的實驗室動物物種，在該動物體內(nèi)Tarenflubil幾乎不向 S-氟比洛芬翻轉(zhuǎn)。因此該物種適合于，選擇性地確定Tarenflurbil的效果，其中所發(fā)現(xiàn)的 效果是可轉(zhuǎn)嫁到人上的。因此本發(fā)明涉及在哺乳動物，特別是在人的情形下，用于治療疼痛相關的神經(jīng)??； 同時伴隨有傷害性疼痛癥狀的神經(jīng)性疼痛；外周神經(jīng)性疼痛或主要的外周神經(jīng)性疼痛；或 中樞神經(jīng)性疼痛或主要的中樞神經(jīng)性疼痛的方法。本發(fā)明特別涉及用于治療以下神經(jīng)性疼痛或具有選自如下起因組中的起因的神 經(jīng)性疼痛的治療方法全身性疾病，例如糖尿病神經(jīng)病變；藥物制劑誘發(fā)的損傷，例如起因 于化療的神經(jīng)病；創(chuàng)傷綜合征和陷夾綜合征；神經(jīng)根和后神經(jīng)節(jié)損傷；感染HIV后的神經(jīng) ?。话捳罡腥竞蟮纳窠?jīng)痛；神經(jīng)根撕裂；顱神經(jīng)損傷；顱神經(jīng)痛，例如三叉神經(jīng)痛；神經(jīng)性癌 痛；幻肢痛；外周神經(jīng)、神經(jīng)叢和神經(jīng)根受迫；副腫瘤性外周神經(jīng)病和神經(jīng)節(jié)??；癌癥治療 的并發(fā)癥，例如化療，輻射和外科手術；復合性局部疼痛綜合征；I型損傷(曾經(jīng)已知為交感 神經(jīng)反射性營養(yǎng)不良)；和II型損傷(約相應于灼性神經(jīng)痛)。本發(fā)明還涉及治療具有選自如下起因組中的起因的神經(jīng)性疼痛的方法大腦損 傷，主要是丘腦；梗塞，例如丘腦梗塞或腦干梗塞；壓迫丘腦或腦干的腦瘤或膿腫；多發(fā)性 硬化；腦手術，例如在運動障礙情形下的丘腦切開術；脊髓損傷；脊髓受傷；脊髓手術，例如 脊髓前外側(cè)切斷術；缺血性損傷；脊髓前動脈綜合征；瓦倫伯格氏綜合征；和脊髓空洞癥。根據(jù)本發(fā)明，將對映體純的或基本上對映體純的Tarenflurbil或其制藥學相 容的鹽或衍生物，或者相對于氟比洛芬外消旋物或所述鹽或衍生物的外消旋物富集的 Tarenflurbil或其制藥學相容的Tarenflurbil衍生物或者-鹽類，施用于遭受所述疼痛相 關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛的哺乳動物，特別是人。此外本發(fā)明還涉及，以對映體純的或基本上對映體純的或相對于氟比洛芬外消旋 物或所述鹽或衍生物的外消旋物富集形式的Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生 物，用于制備治療前述哺乳動物特別是人的疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛的藥物制劑的 用途。此外，本發(fā)明涉及以對映體純的或基本上對映體純的或相對于氟比洛芬外消旋物或所述鹽或衍生物的外消旋物富集形式的Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物， 和含有它們的藥物制劑或藥物制劑組合物，用于治療前面所述的哺乳動物特別是人的疼痛 相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛。附圖
簡述附圖la、Ib和Ic顯示在外周神經(jīng)性疼痛的保留神經(jīng)損傷模型(SNI-模型；左圖) 和慢性壓迫損傷模型(CCI-模型；右圖)中TarenflurbiK = R-氟比洛芬；RF)的取決于 劑量的效果，相比于S-氟比洛芬(SF)、加巴噴丁(Gaba)和賦形劑(Vehicle)的效果。附圖2顯示在從術后第一天開始用Tarenflurbil ( = R-氟比洛芬；RF)治療的效 果，每天兩次施用9mg/kg的劑量i. p.，與賦形劑在外周神經(jīng)性疼痛的保留神經(jīng)損傷模型中 比較。附圖3顯示Tarenflurbil (9mg/kg的單劑量i. p.)的效果，與賦形劑在未處理的 大鼠中比較。發(fā)明的詳細描述雖然NSAIDs在傷害性疼痛和發(fā)炎疾病治療中廣泛應用，但它們在到迄今為止的 研究中，在治療疼痛相關的神經(jīng)病中被證明無效，并因此不包括在治療神經(jīng)病的疼痛的治 療模式中。在本發(fā)明范圍內(nèi)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，Tarenflurbil，其作為商售現(xiàn)有的NSAID氟比 洛芬外消旋物的R-對映體，在治療疼痛相關的神經(jīng)病中是有效鎮(zhèn)痛的。Tarenflurbil在疼 痛相關的神經(jīng)病中的效果是選擇性的，且不通過氟比洛芬的S-對映體引起。本發(fā)明范圍內(nèi)進行的藥理學研究顯示，在藥理學公認的模型中，Tarenflurbil針 對疼痛相關的神經(jīng)病的取決于劑量的效果。在足夠的劑量下，所述效果強度在25mg/kg體 重的作為參考物質(zhì)的加巴噴丁的效果強度范圍內(nèi)。S-氟比洛芬在這些模型中不顯示顯著效^ ο含有Tarenflurbil (或其制藥學相容的鹽或衍生物)的藥物制劑，可以在本發(fā)明 范圍內(nèi)由此在文端描述的疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛的所有形式中作為唯一療法或 者與其它藥物制劑或治療方法組合。劑量應該以對已知活性成分的當前的治療準則為依據(jù) 實行。這意味所述劑量應當個別地取決于有效性和副作用。在治療疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛的情形下，對有效性的理解是，至少30% 至50%的疼痛減輕。這一點應該優(yōu)選在高的日劑量下兩到四周療程后才判斷。然后該劑量 可以向上或向下調(diào)適，或者引入與已知活性成分的組合療法。因為氟比洛芬-外消旋物的不期望的藥物制劑效果通過S-對映體引起，本發(fā)明范 圍內(nèi)特別有利的是，Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物以對映體純的或者基本上 對映體純的形式使用或施用。同樣適用的形式是，在其中Tarenflurbil或其制藥學相容的 鹽或衍生物相對于其相應的外消旋物形式(由50%的Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽 或衍生物和50%的S-氟比洛芬或其制藥學相容的鹽或衍生物組成)富集的Tarenflurbil 或其制藥學相容的鹽或衍生物。Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物相對于相應 的S-對映體的對映體過量越高，以其制備的藥物制劑的劑量就可以越高，以便實現(xiàn)例如結 合以盡可能小的不期望的藥物制劑效果的頻率和困難的在治療疼痛相關的神經(jīng)病中所期 望的鎮(zhèn)痛效果。
特別適宜的Tarenflurbi 1或其制藥學相容的鹽或衍生物的形式是，其中 Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物相對于S-氟比洛芬或其制藥學相容的鹽或衍 生物的摩爾比為大于或等于60 40。特別優(yōu)選的是，當摩爾比大于或等于95 5時，其中 摩爾比在95 5以上在本發(fā)明理解為“基本上對映體純的”。尤其優(yōu)選的是，當摩爾比大于 或等于98 2，彡99. 5 0.5或彡99. 9 0.1，其中摩爾比在98 2以上在本發(fā)明理解 為“對映體純的”。所述根據(jù)本發(fā)明的用途制備的藥物制劑和藥物制劑組合物或用于根據(jù)本發(fā)明 的用途的藥物制劑和藥物制劑組合物，包含以所述對映體純度或富集度的適宜的形式的 Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物。如果活性成分Tarenflurbil的制備技術可行，應當將純的Tarenflurbil或其制 藥學相容的鹽或衍生物(其通過現(xiàn)代的分析方法檢測不到S-氟比洛芬或相應的S-氟比洛 芬鹽或衍生物)在根據(jù)發(fā)明的方法或制備根據(jù)發(fā)明的藥物制劑和藥物制劑組合物中應用。與大多數(shù)其他R-NSAIDs相反，當Tarenflurbil施用于人時，其表明在體內(nèi)不發(fā)生 或充其量極小地發(fā)生從R-型向S-型的翻轉(zhuǎn)。因此即使按照高治療劑量給藥也不存在通過 從Tarenflurbil向S-氟比洛芬翻轉(zhuǎn)而在人體器官中出現(xiàn)S-氟比洛芬致死濃度的危險。由 于Tarenflurbil在人體內(nèi)高的對映體穩(wěn)定性，藥物制劑應該用盡可能的對映體純的活性 成分制備，以便在根據(jù)發(fā)明的治療疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛中可以達到特別有益的 使用-危險比。對映體純的或基本上對映體純的Tarenflurbil可以獲自按照針對藥學活 性成分的國際的物品制造規(guī)范(GMP)生產(chǎn)的多個商業(yè)性活性成分制造商。所有在本發(fā)明的說明書和權利要求中列出的適宜日劑量、單劑量和活性成分濃 度涉及Tarenflurbil或其每種情況下制藥學相容的鹽或衍生物，包括其中根據(jù)對映體純 度或者Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物的使用形式的富集度非必要地存在的 S-氟比洛芬或其每種情況下制藥學相容的鹽或衍生物的S-對映體的份額。由于所述低微的毒性，施用的日劑量可以以患者個人實際情況寬范圍地調(diào)適。在 全身性應用中，即如果使得所給定的劑量通過生物體內(nèi)的血液循環(huán)可提供，那么所述日劑 量應該在至少lmg/kg體重，并且可以上升至50mg/kg或者更高。對全身性應用的優(yōu)選劑量 是日劑量從2到30mg/kg體重，特別優(yōu)選3到25mg/kg體重，尤其優(yōu)選5到20mg/kg體重而 最優(yōu)選10到20mg/kg體重。所述日劑量應該取決于藥物配制劑的釋放動力學和施藥形式，按一至五，優(yōu)選一 至四單位劃分，以便實現(xiàn)每天一到五次，優(yōu)選一到四次施用。對于全身性應用考慮可以用于已知的藥物配制劑的所有已知的施藥途徑，如口服 的、經(jīng)口的、肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、含服的(buccal)、舌下的、鼻的、透皮的、通過吸入 和直腸的。口服或者直腸的配制劑，以固體形式施用，包含優(yōu)選作為單劑量形式的30mg 到1800mg、優(yōu)選50mg到1200mg、特別優(yōu)選IOO-IOOOmg而尤其特別優(yōu)選200_800mg的 Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物。對于栓劑，單劑量與固體的口服配制劑類似 地分配。用于腸胃外施用的溶液或懸浮劑優(yōu)選以單劑量形式包含全部日劑量，然而也可以 根據(jù)療法需要，配制作為低劑量的單劑量用于每天多次應用。
在口服飲用配制的情形下，即便高于1800mg，可以將全部日劑量一次性納入。用于 口服施用的溶液或懸浮液，就典型的療程(例如一周或數(shù)周或者一個月或數(shù)月)而言，可以 包含必需的含量，其中日劑量或單劑量通過測量部分量而獲得。在全身性應用以外，Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物也可用于疼痛相 關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛的局部療法。對此將局部施用的藥物配制劑施用于病痛身體部位 的皮膚上。對于該施用途徑適用于所有已知的局部醫(yī)藥配制劑，例如軟膏、霜劑、乳液、凝 膠、貼劑。對于局部應用適合的是用0. 5g/100g到25g/100g，優(yōu)選lg/100g到20g/100g，特 別優(yōu)選lg/100g到15g/100g，尤其特別優(yōu)選1. 5g/100g到10g/100g，而最優(yōu)選5g/100g到 10g/100g的Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物配制劑的濃度配制配制劑。所述根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或藥物制劑組合物的藥物配制劑可以以任何期望的 和制藥學技術已知的形式制備。對此包括例如用于口服施用的片劑、膠囊、錠劑、顆粒劑、未 滅菌溶液和懸浮液，用于腸胃外施用的納米丸粒、滅菌溶液和懸浮液，栓劑，氣霧劑，軟膏， 霜劑，乳液，和脂質(zhì)體配制。根據(jù)本發(fā)明可用的口服藥物配制和用于肌內(nèi)或腹膜內(nèi)施用的配制，既可以以快釋 的配制劑又可以以緩釋的配制劑制備和治療使用。特別是在口服配制的情形下提供，為了 降低服用頻率、為了改善患者的依從性和為了改善耐受性而提供延遲釋放的藥物配制劑。 所述釋放可以控制為持續(xù)的或者通過多次時間上調(diào)整的脈沖的單次釋放。為了減少用于肌 內(nèi)和腹膜內(nèi)應用的配制劑的施用頻率，可以使用在制藥學技術中用于延遲的活性成分釋放 的已知的配制，例如像晶體懸浮液和可生物降解的助劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，TarenfIurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物在根據(jù) 本發(fā)明的方法、應用、藥物制劑或藥組合物的范圍內(nèi)，以長時間段應用或施用，優(yōu)選長達數(shù) 周或數(shù)月，例如長達3個月以上、6個月以上或12個月以上。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或藥物制劑組合物可以在Tarenflurbil或者其制藥學相 容的鹽或衍生物作為活性成分以外任選地包含其它的活性成分以及一種或多種制藥學相 容的助劑。術語制藥學相容的衍生物涉及由Tarenflurbil與制藥學相容的無機或有機的堿 成鹽、醇類以及酚類化合物成酯、或胺類形成酰胺化合物而制備的衍生物。對此包括尤其是 金屬鹽例如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅，或有機鹽例如賴氨酸、N, N' - 二芐基乙二胺、膽堿、 二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(Trometamin)、精氨酸和具有1至6個碳原子的烷基 胺，或酯例如具有1至8個碳原子的脂族或異脂族醇類。在本發(fā)明范圍內(nèi)，Tarenflurbil也 可以作為游離酸使用。根據(jù)本發(fā)明，Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物可以以有利的方式，與 其它對治療疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛適用的活性成分，以自由的或固定的組合施用。對于藥物組合治療疼痛相關的神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛，Tarenflurbil或其制藥學相 容的鹽或衍生物可以以與其它在該適應癥中有效的物質(zhì)固定的組合應用。對于全身性的組 合治療可優(yōu)選考慮選自包括抗抑郁藥、抗驚厥藥、阿片類化合物、大麻素和肌肉松弛劑的組 的物質(zhì)。對于局部組合治療可以應用Tarenflurbil和局部鎮(zhèn)痛劑或局部麻醉劑的組合。在
11制備具有包含Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物和其它活性成分的固定組合的 藥物制劑時，如此選擇劑量，Tarenflurbil (或所使用的其制藥學相容的鹽或衍生物)以上 述劑量使用而組合活性成分以對所涉及的單獨活性成分的常規(guī)治療劑量使用。根據(jù)本發(fā)明，Tarenflurbil因此不僅適用于治療疼痛相關的神經(jīng)病，而且也適用 于治療由于存在的損傷由疼痛相關的神經(jīng)病和傷害性疼痛構成的疼痛。當在緊挨著的身體 部位同時出現(xiàn)疼痛的組織創(chuàng)傷和疼痛的外周或中樞神經(jīng)創(chuàng)傷時，出現(xiàn)該混合疼痛。正是該 疼痛類型在實踐中經(jīng)常被不適當?shù)刂委?，因為已知的非阿片類?zhèn)痛藥僅在傷害性疼痛，而 不在疼痛相關的神經(jīng)病中有效，同時大多數(shù)針對治療疼痛相關的神經(jīng)病應用的活性成分僅 在該疼痛類型，但不在傷害性疼痛中有效。在混合疼痛中，Tarenflurbil或其制藥學相容 的鹽或衍生物既通過熟知的鎮(zhèn)痛效果在傷害性疼痛中，又通過根據(jù)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的效果在疼 痛相關的神經(jīng)病中同時有效。Tarenflurbil和其制藥學相容的鹽或衍生物因此具有已知的 傷害性疼痛的以及以前未知的類似于阿片類活性物質(zhì)的神經(jīng)性疼痛的效能(potential)， 然而不具有阿片類活性物質(zhì)已知的上癮可能性和呼吸抑制的可能性。迄今為止對該疼痛組 合沒有描述其它非阿片類物質(zhì)，并且因此代表了一種目前未知的高度的醫(yī)療成果。由于其 卓越的相容性，Tarenflurbil (或其制藥學相容的鹽或衍生物)可以在混合疼痛中從一開 始就以高劑量使用。阿片類鎮(zhèn)痛劑最多在疼痛相關的神經(jīng)病和傷害性疼痛中呈現(xiàn)相似寬的 效果范圍，但其由于它的副作用特征只允許在嚴格的適應癥中應用。對于治療經(jīng)常出現(xiàn)的 混合疼痛是背痛和腫瘤痛，Tarenflurbil (或其制藥學相容的鹽或衍生物)是可以不依賴 于鑒別診斷的優(yōu)選藥物制劑。作為可以與Tarenflurbil (或其制藥學相容的鹽或衍生物)組合的其它的活性成 分例如作為制備全身性應用的藥物制劑和作為醫(yī)療應用固定組合，適用所有針對治療疼痛 相關的神經(jīng)病所應用的活性成分，例如像抗抑郁藥(阿米替林、去甲替林；地昔帕明、馬普 替林、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮)，抗驚厥藥(卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴 丁、普瑞巴林)，阿片類化合物(曲馬朵、嗎啡、羥考酮)，大麻素類(例如四氫大麻酚)，肌 肉松弛劑(例如巴氯芬)，和NMDA( = N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑(例如右美沙芬、 氯胺酮、美金剛)，或自由基捕捉劑(例如硫辛酸)。對于局部應用的藥物制劑可以考 慮作為Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物的組合活性成分的局部麻醉藥(例如 辣椒堿、利多卡因和苯佐卡因)。根據(jù)本發(fā)明，所述制藥學相容的助劑理解為，視配制劑而定，載體物質(zhì)如淀粉、糖、 微晶纖維素、稀釋劑、?；鷦櫥瑒?、粘合劑、崩解劑等。對含有Tarenflurbil的藥物制 劑特別有利的藥物配制劑在EP 0607128，EP 0641200和EP 0615440中予以描述。下面的實施例意于進一步闡明本發(fā)明，而不限制于所具體描述的實施方式。如果 沒有其它說明，本發(fā)明范圍內(nèi)所有份額和％數(shù)據(jù)表示組合物/混合物的重量或總重量。實施例1作為顯示在神經(jīng)病中臨床疼痛癥狀基本要素的動物模型，應用慢性壓迫損傷模型 (CCI 模型)[Bennet GJ, Xie YK :A peripheralmononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man. Pain 1988，33 :87_107]禾口保留神 經(jīng)損傷模型(SNI 模型)[Decosterd I，Woolf CJ :Spared Nerve injury :an animalmodel of persistent peripherel neuropathic pain. Pain 2000,87 149-158]。在這兩個模型中試驗動物通過手術引入限制的神經(jīng)損傷。根據(jù)動物的疼痛表現(xiàn)，可以定量測量物 質(zhì)在疼痛相關的神經(jīng)病中的有效性。所述研究根據(jù)已發(fā)表的模型在大鼠上進行。因為 Tarenflurbil在大鼠中像在人體中一樣，實際上不向S-氟比洛芬翻轉(zhuǎn)，所以可以在大鼠中 測量Tarenflurbil單獨的效果。這不適用于大多數(shù)其它實驗室物種。在第一序列試驗動物中，實驗動物通過手術引入根據(jù)SOT模型或根據(jù)CCI模型 的神經(jīng)損傷。從術后第10天至第21天獲得各12只動物的組，每天兩次經(jīng)腹膜內(nèi)施用 所述測試物質(zhì)。在根據(jù)SNI模型的測試中，每次施藥，分別以每kg體重，2. 5,4. 5或9mg Tarenflurbil (以 RF2. 5，RF4. 5 和 RF9 標記)，4. 5mg S-氟比洛芬(SF4. 5)，純的賦形劑(賦 形劑-作為對照)或25mg加巴噴丁(Gabe25-作為參考物質(zhì))施用。測量所述對疼痛相關 的神經(jīng)病的典型行為參數(shù)，即機械痛覺異常用Frey感受器(Frey Aestesiometer)，寒冷痛 覺異常用丙酮試驗和寒冷痛覺過敏用2°C冷卻板。在根據(jù)CCI模型的測試中，每組以4. 5或 9mg/kg體重Tarenflurbil (Rf4. 5和RF9)，9mg/kg體重S-氟比洛芬(SF9)或賦形劑施用。 同樣地用Frey Haar測試測量機械的/靜態(tài)的痛覺異常，所述寒冷痛覺異常用丙酮試驗和 寒冷痛覺過敏用2°C冷卻板。來自試驗序列的結果顯示在附圖la，Ib和Ic中。每天兩次用4. 5和9mg/kg體重 Tarenflurbil取得疼痛異常的顯著下降。S-氟比洛芬不顯示明顯的效果。以每天兩次高 于4. 5mg/kg S-氟比洛芬的劑量的試驗是不可能的，因為在自約一周的處理期起，個別動物 腸胃出血。在神經(jīng)病中使用的加巴噴丁作為陽性對照不顯示對于Tarenflurbil的顯著不 同。實施例2在另一個試驗序列，所述動物在根據(jù)SOT模型的神經(jīng)傷害后，從術后第一天起就 經(jīng)兩周以每天兩次9mg/kg體重Tarenflurbil或賦形劑經(jīng)腹膜內(nèi)處理。測量借助Frey感 受器的身體同側(cè)和對側(cè)的機械動態(tài)的疼痛異常以及用10°C冷卻板僅測量身體同側(cè)的寒冷
疼痛異常。該試驗序列的結果總結于附圖2。Tarenflurbil (RF9-ipsi)在身體同側(cè)的機 械的疼痛異常和寒冷疼痛異常在總共兩周的處理時期內(nèi)與賦形劑(Vehikel-ipsi)相 比顯示顯著的不同效果。在身體對側(cè)Tarenflurb i 1 (RF9-contra)不區(qū)別于賦形劑 (Vehikel-kontra)。在處理結束后，用Tarenflurbil處理的組疼痛緩解效果緩慢降低，并 在處理結束后8天達到賦形劑組的疼痛強度。實施例3為了鑒定上述試驗序列，在另一個試驗序列中對沒有損傷的大鼠一次性經(jīng)腹膜內(nèi) 施用9mg/kg體重Tarenflurbil (RF9)或賦形劑(Vehicle)，并測量施用后直至6小時用 Frey感受器機械的疼痛異常或根據(jù)Hargreaves模型的熱敏感性。在附圖3中描述的結果 顯示，用Tarenflurbil和用賦形劑處理的組之間無顯著不同。這表示，在實施例1和2中 對Tarenflurbil測量的效果完全歸結于對在疼痛相關的神經(jīng)病中的效果。
權利要求
Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物用于制備藥物制劑的用途，所述Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物是以相對于氟比洛芬 外消旋物或所述鹽或衍生物的外消旋物的富集形式，所述藥物制劑用于治療a)疼痛相關的神經(jīng)病b)同時伴隨有傷害性疼痛癥狀的疼痛相關的神經(jīng)病c)外周神經(jīng)性疼痛或主要的外周神經(jīng)性疼痛；或d)中樞神經(jīng)性疼痛或主要的中樞神經(jīng)性疼痛。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其中主要的外周神經(jīng)性疼痛選自以下神經(jīng)性疼痛或具有選 自下組的起因-全身性疾病，例如糖尿病神經(jīng)病變； -藥物制劑誘發(fā)的損傷，例如起因于化療的神經(jīng)??； -創(chuàng)傷綜合征和陷夾綜合征； -神經(jīng)根和后神經(jīng)節(jié)損傷； -感染HIV后的神經(jīng)病； -皰疹感染后的神經(jīng)痛； -神經(jīng)根撕裂； -顱神經(jīng)損傷；-顱神 經(jīng)痛，例如三叉神經(jīng)痛； -神經(jīng)性癌痛； -幻肢痛；-外周神經(jīng)、神經(jīng)叢和神經(jīng)根受迫； -副腫瘤性外周神經(jīng)病和神經(jīng)節(jié)病； -癌癥治療的并發(fā)癥，例如化療、輻射和外科手術； -復合性局部疼痛綜合征；-I型損傷(曾經(jīng)已知為交感神經(jīng)反射性營養(yǎng)不良)；和 -和II型損傷(約相應于灼性神經(jīng)痛)。
3.根據(jù)權利要求1的用途，其中主要的中樞神經(jīng)性疼痛涉及具有選自以下起因組的起因-大腦損傷，主要是丘腦； -梗塞，例如丘腦梗塞或腦干梗塞； -壓迫丘腦或腦干的腦瘤或膿腫； -多發(fā)性硬化；-腦手術，例如在運動障礙情形下的丘腦切開術； -脊髓損傷； -脊髓受傷；-脊髓手術，例如脊髓前外側(cè)切斷術； -缺血性損傷； -脊髓前動脈綜合征； -瓦倫伯格氏綜合征；和_脊髓空洞癥。
4.根據(jù)權利要求1至3之一的用途，其中Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生 物相對于S-氟比洛芬或S-氟比洛芬的制藥學相容的鹽或衍生物的摩爾比為大于或等于 60 40。
5.根據(jù)權利要求4的用途，其中Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物是基本上 對映體純的，即Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物相對于S-氟比洛芬或S-氟比 洛芬的制藥學相容的鹽或衍生物的摩爾比為大于或等于95 5。
6.根據(jù)權利要求5的用途，其中Tarenflurbil是對映體純的，即所述摩爾比大于或等 于 98 2。
7.根據(jù)權利要求6的用途，其中所述摩爾比大于或等于99.5 0.5。
8.根據(jù)權利要求7的用途，其中所述摩爾比大于或等于99.9 0.1。
9.根據(jù)上述權利要求之一的用途，其中所述Tarenflurbil和非必要存在的S-氟比洛 芬以游離酸、以與無機或有機的成鹽劑形成的鹽、以與無機或有機的絡合物形成劑形成的 絡合物、以酸酯或酰胺存在。
10.根據(jù)上述權利要求之一的用途，其中所述Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍 生物對于全身性應用以日劑量至少lmg/kg體重到50mg/kg體重或更高，優(yōu)選以日劑量2mg/ kg體重到30mg/kg體重，特別優(yōu)選3到25mg/kg體重，尤其特別優(yōu)選5到20mg/kg體重，而 最優(yōu)選10到20mg/kg體重應用。
11.根據(jù)權利要求1至10之一的用途，其中所述日劑量作為一次性劑量或以多次單劑 量施用。
12.根據(jù)權利要求1至11之一的用途，其中對于口服的或直腸的作為整體施用 的配制劑制備或施用具有30mg-1800mg活性成分含量的，優(yōu)選50mg-1200mg，特別優(yōu)選 IOOmg-IOOOmg而尤其特別優(yōu)選200_800mg活性成分含量的單劑量形式，對于可飲用的口服 形式或注射形式制備或施用最少30mg到最大日劑量。
13.根據(jù)權利要求1至12之一的用途，其中所述藥物制劑經(jīng)長期使用，優(yōu)選長達數(shù)周或 數(shù)月。
14.根據(jù)權利要求1至13之一的用途，其中Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍 生物與一種或多種適合于全身性治療神經(jīng)性疼痛的活性成分以常規(guī)治療劑量組合，例如與 抗抑郁藥(阿米替林、去甲替林；地昔帕明、馬普替林、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮)，抗 驚厥藥(卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林)，阿片類化合物(曲馬朵、嗎 啡、羥考酮)，大麻素類(例如四氫大麻酚)，肌肉松弛劑(例如巴氯芬)，和NMDA-拮抗 劑(例如右美沙芬、氯胺酮、美金剛)，自由基捕捉劑(例如α “硫辛酸)。
15.根據(jù)權利要求1至14之一的用途，其中一種或多種活性成分從藥物制劑中快釋或 緩釋，例如延遲或脈沖式地釋放。
16.根據(jù)權利要求1至15之一的用途，其中所述全身性施用口服地、經(jīng)口地、肌內(nèi)地、靜 脈內(nèi)地、腹膜內(nèi)地、含服地、舌下地、鼻地、透皮地、經(jīng)吸入地和直腸地進行。
17.根據(jù)權利要求1至16之一的用途，其中所述施用口服地進行，且所述藥物制劑以片 劑、膠囊、錠劑、顆粒劑、未滅菌溶液和懸浮液的形式存在。
18.根據(jù)權利要求1至16之一的用途，其中所述施用腸胃外地進行，且所述藥物制劑以滅菌溶液或懸浮液的形式存在。
19.根據(jù)權利要求1至16之一的用途，其中所述施用直腸地進行，且所述藥物制劑以栓 劑形式存在。
20.根據(jù)權利要求1至16之一的用途，其中所述施用口服或鼻地進行，且所述藥物制劑 以氣霧劑形式存在。
21.根據(jù)權利要求1至15之一的用途，其中所述施用局部地進行，且以局部給藥的 形式局部應用的活性成分濃度為小于0. 5g/100g配制劑到25g/100g配制劑或者更高，優(yōu) 選lg/100g到20g/100g配制劑，特別優(yōu)選lg/100g到15g/100g配制劑，尤其特別優(yōu)選 1. 5g/100g到10g/100g配制劑而最優(yōu)選5g/100g到10g/100g配制劑。
22.根據(jù)權利要求21的用途，其中Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物與一種 或多種適合于局部治療疼痛相關的神經(jīng)病的活性成分以常規(guī)治療濃度組合，例如辣椒堿、 利多卡因和苯佐卡因。
23.根據(jù)權利要求21或22的用途，其中藥物制劑以適合于皮膚上局部施用的配制劑的 形式存在，例如軟膏、霜劑、凝膠、溶液、月旨質(zhì)體配制劑、貼劑或經(jīng)涂層的繃帶。
24.用于治療疼痛相關的神經(jīng)??；同時伴隨有傷害性疼痛癥狀的神經(jīng)性疼痛；外周神 經(jīng)性疼痛或主要的外周神經(jīng)性疼痛；或中樞神經(jīng)性疼痛或主要的中樞神經(jīng)性疼痛的方法， 其包括步驟鑒別有治療需要的患者并以相對于氟比洛芬-外消旋物或所述鹽或衍生物的 外消旋物的富集形式施用有效劑量的Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物。
25.根據(jù)權利要求24的方法，其中患者是人。
26.根據(jù)權利要求24或25的方法，其中所述神經(jīng)病或所述疼痛具有選自以下起因組 的起因全身性疾病，例如糖尿病神經(jīng)病變；藥物制劑誘發(fā)的損傷，例如起因于化療的神經(jīng) 病；創(chuàng)傷綜合征和陷夾綜合征；神經(jīng)根和后神經(jīng)節(jié)損傷；感染HIV后的神經(jīng)病；皰疹感染后 的神經(jīng)痛；神經(jīng)根撕裂；顱神經(jīng)損傷；顱神經(jīng)痛，例如三叉神經(jīng)痛；神經(jīng)性癌痛；幻肢痛；外 周神經(jīng)、神經(jīng)叢和神經(jīng)根受迫；副腫瘤性外周神經(jīng)病和神經(jīng)節(jié)?。话┌Y治療的并發(fā)癥，例如 化療、輻射和外科手術；復合性局部疼痛綜合征；I型損傷(曾經(jīng)已知為交感神經(jīng)反射性營 養(yǎng)不良)；和II型損傷(約相應于灼性神經(jīng)痛)；大腦損傷，主要是丘腦；梗塞，例如丘腦梗 塞或腦干梗塞；壓迫丘腦或腦干的腦瘤或膿腫；多發(fā)性硬化；腦手術，例如在運動障礙情形 下的丘腦切開術；脊髓損傷；脊髓受傷；脊髓手術，例如脊髓前外側(cè)切斷術；缺血性損傷；脊 髓前動脈綜合征；瓦倫伯格氏綜合征；和脊髓空洞癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及以對映體純的或基本對映體純的或相對于氟比洛芬外消旋物或所述鹽或衍生物的外消旋物富集形式的Tarenflurbil或其制藥學相容的鹽或衍生物制備藥物制劑中的用途，所述藥物制劑用手治療疼痛相關的神經(jīng)病、同時伴隨有傷害性疼痛癥狀的神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)性疼痛或主要的外周神經(jīng)性疼痛或中樞神經(jīng)性疼痛或主要的中樞神經(jīng)性疼痛。
文檔編號A61K31/192GK101932316SQ200880121858
公開日2010年12月29日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權日2007年12月21日
發(fā)明者G·蓋斯靈格, I·泰戈德 申請人:Paz醫(yī)藥發(fā)展有限公司