專利名稱：：釋放抗微生物氣體的耳引流管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及耳引流管。更具體說來，本發(fā)明涉及釋放氣體的抗微生物耳引流管。
背景技術(shù)：
：在北美洲和其它地方，在反復(fù)發(fā)作急性中耳炎的患者體內(nèi)安裝用來治療分泌性中耳炎(otitismediawitheffusion)的鼓膜穿刺管是通常進行的手術(shù)程序。在這一程序中，切開鼓膜，從中耳內(nèi)吸出流體且插入鼓膜穿刺管。所述管可具有各種構(gòu)造和材料，并且只要將管放入耳中，即可有效校正由積液引起的聽力損失?？捎糜谥圃旃哪ご┐坦艿牟牧习崴苄圆牧?，諸如改性彈性體和烯烴；熱固性材料，諸如硅酮和聚四氟乙烯；和金屬，諸如不銹鋼和鈦。對抗生素?zé)o反應(yīng)并具有持續(xù)性中耳積液的兒童經(jīng)受在局部麻醉下對鼓膜進行鼓膜切開術(shù)的程序。然而，鼓膜穿刺管也會在全身麻醉下植入。插管后常出現(xiàn)化膿性耳漏(purulentotorrhea)。在布克(H.G.Birck)和莫拉維克(J.J.Mravek)所進行的一項研究，即“用于中耳積液的鼓膜切開術(shù)(MyringotomyforMiddleEarEffusions)，”耳鼻喉科學(xué)年報(Ann.ofOtol.Rhino.Laryngo.)，第85卷，第263-267頁(1979)中，研究者觀察到在鼓膜切開術(shù)后有15%耳中插有鼓膜穿刺管的兒童會出現(xiàn)術(shù)后耳漏。在喬治A.蓋茨(GeorgeA.Gates)等人所進行的新近研究，即“鼓膜穿刺術(shù)后耳漏(PostTympanostomyOtorrhea)，，，喉鏡(Laryngoscope)，第96卷，第630-634頁，(1986年6月)中，研究者觀察到鼓膜切開術(shù)后鼓膜穿刺管誘發(fā)性耳漏的發(fā)生率為18%。在巴喀尼(Balkany)等人所進行的臨床研究，即“鼓膜穿刺術(shù)和插管后感染的前瞻性研究(AProspectiveStudyofInfectionFollowingTympanostomyandTubeInsertion),，，美國耳科學(xué)雜志(AmericanJournalofOtology)，第4卷，第288-291頁(1983)中，研究者觀察到在接受鼓膜穿刺管而術(shù)后不使用抗生素滴劑的兒童中術(shù)后耳漏的發(fā)生率為19%。在巴喀尼等人的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)在鼓膜切開術(shù)后將抗生素滴劑放入患者耳中時，術(shù)后耳漏的發(fā)生率降低到6%。在針對鼓膜切開術(shù)后抗生素使用所進行的另一項研究，即貝克(R.S.Baker)和周樂(R.A.Chole)，“放置鼓膜穿刺管后局部滴用慶大霉素的隨機臨床試驗(ARandomizedClinicalTrialofTopicalGentamiciaAfterTympanostomyTubePlacement),，，耳鼻咽喉頭頸夕卜科(Arch.OtolaryngologyHeadandNeckSurgery),H114卷，第755-757頁(1988年7月)中，研究者發(fā)現(xiàn)使用慶大霉素(用作耳用滴劑的眼用溶液)的實驗組中的感染發(fā)生率具有由抗生素滴劑顯著降低的感染發(fā)生率。在巴喀尼等人和貝克等人針對鼓膜穿刺術(shù)后使用抗生素滴劑所進行的研究中，研究者可能使用耳毒性抗生素，即新霉素/多粘菌素/氫化可的松/桿菌肽軟膏(Cortisporin)和慶大霉素。基于抗生素的使用頻率和這些研究中所示無不良作用，現(xiàn)在通常使用抗生素滴劑來預(yù)防術(shù)后耳漏。然而，證實在使用抗生素藥物治療術(shù)后耳漏時無不良毒物學(xué)反應(yīng)的深入研究尚未公開。除鼓膜切開術(shù)后耳漏發(fā)生率相對較高以外，研究者還觀察到植入鼓膜穿刺管的兒童有時會經(jīng)歷數(shù)次耳漏。偶爾，耳漏會持續(xù)不退，這使得一些研究者相信鼓膜穿刺管被病原菌感染。鼓膜切開術(shù)和插入鼓膜穿刺管后相對較高的耳漏發(fā)生率使具有持續(xù)性中耳積液的患者承受顯著發(fā)病率和額外治療時間和成本。將需要利用鼓膜穿刺管，借此可實質(zhì)上降低鼓膜切開術(shù)和插入鼓膜穿刺管后耳漏和其它微生物誘發(fā)性感染的發(fā)生率，而無需使用抗生素并且不存在使用所述藥物可能導(dǎo)致的潛在耳毒性反應(yīng)。一種減少使用插入體腔內(nèi)的醫(yī)療裝置時所遇到的細菌感染的方法是將抗微生物涂料涂覆于所述醫(yī)療裝置的表面上。舉例來說，梅富(Murtfeldt)的美國專利第4，592，920號、勞林(Laurin)等人的美國專利第4，603，152號和勞林等人的美國專利第4，677，143號各教示將含有諸如氧化銀等抗微生物劑的涂料涂覆于諸如導(dǎo)管、腸道飼管、氣管內(nèi)導(dǎo)管和其它中空管裝置等醫(yī)療裝置的外表面上。梅富的美國專利第4，592，920號主要涉及在諸如導(dǎo)管等醫(yī)療裝置上提供抗微生物金屬化合物的表面涂層，而且還揭示所述金屬化合物可“埋入”整個導(dǎo)管中。然而，梅富的專利發(fā)現(xiàn)所述埋入結(jié)構(gòu)不太合乎需要，因為埋入導(dǎo)管側(cè)壁中的抗微生物金屬化合物遇到遷移微生物的可能性較小并且推斷出其有效性不如表面涂層。美國專利第6，361，526號提供一種由含有0.5重量％至15重量％的所選抗微生物金屬氧化物化合物(例如氧化銀)的熱固性樹脂形成的管，所述化合物能夠遷移到所述管的側(cè)壁表面。所述基于載有金屬氧化物的抗微生物樹脂的管一般是通過將所選金屬氧化物可控制地混合于熱固性樹脂漿料中，隨后研磨，接著通過常規(guī)管成形方法成形為中空管制造而成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的示范性實施例是針對適合于手術(shù)植入患者的鼓膜中和穿過患者的鼓膜進行手術(shù)植入的抗微生物氣體可滲透的釋放氣體的導(dǎo)管。合適的氣體可滲透導(dǎo)管的實例為鼓膜穿刺管、鼓膜切開術(shù)管等。根據(jù)一方面，氣體可滲透的釋放氣體的固化樹脂材料包含可固化硅酮。根據(jù)另一方面，抗微生物氣體可滲透的釋放氣體的分子的實例是一氧化氮(NO)分子。根據(jù)另一方面，NO氣體可滲透的釋放氣體的可植入導(dǎo)管涂有釋放NO的組合物，所述組合物的實例是具有N2O2-官能團的組合物、釋放NO的分子內(nèi)鹽和S-亞硝基硫醇。根據(jù)另一方面，抗微生物氣體可滲透的釋放氣體的導(dǎo)管的實例是鼓膜穿刺管。根據(jù)另一方面，抗微生物氣體可滲透的釋放氣體的導(dǎo)管的實例是鼓膜切開術(shù)管。根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實施例，利用一種方法來制造抗微生物氣體可滲透的釋放氣體的導(dǎo)管，在所述方法中使基于經(jīng)充分配置且固化的氣體可滲透樹脂的管可控制地飽含所選抗微生物氣體(例如NO)，借此所述基于樹脂的管可釋放地螯合NO氣體分子。將飽含抗微生物氣體的導(dǎo)管個別地包裝于不透氣容器中。根據(jù)一方面，螯合NO氣體分子的基于樹脂的導(dǎo)管涂有釋放NO的組合物，所述組合物的實例是具有N2O2-官能團的組合物、釋放NO的分子內(nèi)鹽和S-亞硝基硫醇。根據(jù)另一實施例，通過將合適的所選飽含抗微生物氣體分子的螯合劑與可固化聚合樹脂材料混合來制造釋放抗微生物氣體的導(dǎo)管。形成混合材料且將其配置成多個釋放抗微生物氣體的導(dǎo)管，接著固化。固化后，將釋放抗微生物氣體的導(dǎo)管個別地包裝和密封于不透氣容器中。本發(fā)明將結(jié)合參考以下圖式加以描述，其中圖1(a)是展示從由gNO填充的通氣管釋放的gNO對化膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)增殖的影響的圖。圖1(b)是展示所釋放的gNO對化膿性鏈球菌存活的影響的圖；圖2(a)是展示從由gNO填充的通氣管釋放的gNO對肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumonia)增殖的影響的圖。圖2(b)是展示所釋放的gNO對肺炎鏈球菌存活的影響的圖；圖3(a)是展示從由gNO填充的通氣管釋放的gNO對卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)增殖的影響的圖。圖3(b)是展示所釋放的gNO對卡他莫拉菌存活的影響的圖；圖4(a)是展示從由gNO填充的通氣管釋放的gNO對流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenxae)增殖的影響的圖。圖4(b)是展示所釋放的gNO對流感嗜血桿菌存活的影響的圖；圖5(a)是展示從由gNO填充的通氣管釋放的gNO對二甲氧苯青霉素(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)增殖的影響的圖。圖5(b)是展示所釋放的gNO對金黃色葡萄球菌存活的影響的圖；且圖6是展示從由gNO填充的硅通氣管和由gNO填充的聚四氟乙烯通氣管釋放的gNO對金黃色葡萄球菌增殖的影響的圖。具體實施例方式本發(fā)明的示范性實施例是針對經(jīng)配置用于穿過鼓膜長期安裝于內(nèi)耳腔中以便從其中排出流體的抗微生物導(dǎo)管結(jié)構(gòu)。所述導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的實例是鼓膜穿刺管、鼓膜切開術(shù)通氣管等，且以下將統(tǒng)稱為“鼓膜穿刺管”。本發(fā)明的抗微生物鼓膜穿刺管一般包含可由針對抗微生物性質(zhì)所選擇的氣體可控制地滲透的材料。本發(fā)明的抗微生物鼓膜穿刺管的特征為其與涉及鼓膜和中耳組織的耳組織的生物相容性，且其一般包含在成形和固化后具有微孔且具有制備本發(fā)明的抗微生物鼓膜穿刺管所需的必要高氣體滲透性質(zhì)的聚合材料(例如樹脂)。這些樹脂的合適特征為可浸潤地螯合所選滲透性抗微生物氣體且接著長時間可控制地釋放所述抗微生物氣體的能力。合適樹脂的實例是可固化硅酮、聚乙酸乙烯酯、熱塑性彈性體、丙烯腈_丁二烯_苯乙烯共聚物橡膠、聚氨基甲酸酯等。可固化硅酮樹脂由于具有在顯微鏡下和肉眼下都提供良好柔韌性的分子結(jié)構(gòu)和高氣體滲透率而優(yōu)選用于制造本發(fā)明的抗微生物鼓膜穿刺管。表1說明與適合于所述管狀制造的其它類型的材料相比，硅酮樹脂的氣體滲透性?？刮⑸锕哪ご┐坦艿膸缀谓Y(jié)構(gòu)一般為圓柱形且可能僅包含從頭延伸到尾直徑相同的細長中空導(dǎo)管，或者可包含可能另外包括急劇直徑變化和畸形凸緣的精巧構(gòu)造。表1氣體滲入所選材料(cc/0.001in/100.0in2/24h，在22.8°C下，0%相對濕度，ASTMD-1434)*ο<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*由以下改編；(1)包裝百科全書(PackagingEncyclopedia)1988年第33卷第5期，第54-55頁，和機器設(shè)計(MachineDesign)，1967年5月25日，第192頁。氣態(tài)一氧化氮(gNO)是在許多生物系統(tǒng)(包括人類)的多種生物化學(xué)途徑正常運行期間所產(chǎn)生的中間化合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知gNO是在許多生物過程中起關(guān)鍵作用的關(guān)鍵生物信使信號傳導(dǎo)化合物。最近研究(例如，卡法利(GhafTari)等人，2005—氧化氮(NitricOxide)1421-29)表明gNO在哺乳動物宿主針對感染的防御中起重要作用且調(diào)節(jié)創(chuàng)口愈合和血管生成。具體說來，長時間局部涂覆200ppm的外源性gNO會抑制和防止各種微生物病原體，即金黃色葡萄球菌、大腸桿菌(Escherichiacoli)、B群鏈球菌(GroupBStreptococcus)、綠月農(nóng)桿菌(Pseudomonasaeruginosa)禾口白色念珠菌(Candidaalbicans)的生長，而對所培養(yǎng)的人類真皮纖維母細胞無任何細胞毒性作用。此外，麥克馬倫(McMullin)等人(2005，呼吸道護理(Respir.Care)5:1451_1456)證實濃度為200ppm的外源性gNO可在約6小時內(nèi)清除由諸如金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌等微生物病原體引起的醫(yī)院感染性肺炎(nosocomialpneumonia)。因此，gNO是特別適合于飽和性滲透包含氣體可滲透的聚合材料的鼓膜穿刺管的抗微生物氣體。本發(fā)明的抗微生物鼓膜穿刺管是通過首先使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，用所選的合適樹脂澆鑄所需管狀構(gòu)造制造而成。宜將所述管加工成其最終構(gòu)造且進行修整，隨后將管放入可密封腔室中。接著使所述腔室充滿所選抗微生物氣體(例如gNO)，歷時所選適合于使鼓膜穿刺管達到浸潤性飽和的時間，借此使所述氣體螯合于構(gòu)成所述管的樹脂結(jié)構(gòu)中，從而向鼓膜穿刺管提供抗微生物性質(zhì)。接著從腔室排出過量gNO，隨后移出載有g(shù)NO的鼓膜穿刺管并且個別地包裝于不透氣容器中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，用配置成與抗微生物鼓膜穿刺管的外表面至少部分交聯(lián)的半多孔密封氣態(tài)材料浸潤腔室，從而使得螯合氣體在抗微生物鼓膜穿刺管周圍釋放時的持續(xù)時間能夠進一步延長。可用半多孔密封氣態(tài)材料可控制地浸潤腔室，同時從腔室排出抗微生物氣體，或者可從腔室完全排出抗微生物氣體，隨后可使半多孔密封氣態(tài)材料浸入腔室中。接著從腔室排出過量半多孔密封氣態(tài)材料，隨后移出載有g(shù)NO的鼓膜穿刺管并且個別地包裝于不透氣容器中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還將螯合gNO的螯合劑并入合適的所選樹脂材料中，隨后形成鼓膜穿刺管。合適的螯合gNO的螯合劑的實例是亞硝酸鈉、亞硝基硫醇、二吡哆基螯合劑(dipyridoxylchelatingagent)、L-精氨酸、有機硝酸鹽、有機亞硝酸鹽、硫基硝酸鹽、硫基亞硝酸鹽、N-氧代-N-亞硝胺、N-亞硝胺、斯德酮亞胺(sydnonimine)、2-羥基亞氨基-5-硝基-烯基酰胺、二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)、噁三唑翁(oxatriazolium)化合物、肟、斯多明(syndomine)、嗎多明(molsidomine)和其衍生物、哌多明(pirsidomine)、呋喃唑酮(furoxane)、亞硝翁鹽等和其組合。將適量所選螯合gNO的螯合劑放入可密封腔室中，接著使所述腔室充滿gNO。接著使適量載有g(shù)NO的螯合劑與所選樹脂材料充分混合且摻合，隨后使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法將所述樹脂材料加工成鼓膜穿刺管。接著將散布著載有g(shù)NO的螯合劑的鼓膜穿刺管可密封地包裝于不透氣容器中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，也在本發(fā)明的由NO氣體滲透的鼓膜穿刺管的外表面上且任選地在內(nèi)表面上提供釋放抗微生物氣體的涂層。舉例來說，可通過將包含N2O2-官能團的組合物涂覆于由NO氣體滲透的鼓膜穿刺管上來提供釋放NO氣體的涂層，所述組合物將與構(gòu)成鼓膜穿刺管的固化樹脂材料結(jié)合。合適的包含N2O2-官能團的示范性化合物揭示于美國專利第5，525，357號中。在由NO氣體滲透的鼓膜穿刺管上提供釋放NO氣體的涂層的其它合適的示范性涂料組合物包括稱為兩性離子的釋放NO的分子內(nèi)鹽，其具有通式2RN[N(0)NO—(CH2)，NH2+R‘；和S-亞硝基硫醇?？墒褂檬熘绦颍┻^患者的鼓膜，手術(shù)植入本發(fā)明的由抗微生物氣體滲透的鼓膜穿刺管，以致鼓膜穿刺管的一端伸入患者的中耳腔中，而所述管的另一端穿過鼓膜伸入外耳腔中。螯合于構(gòu)成所植入的鼓膜穿刺管的樹脂材料中的抗微生物氣體將從所述管和管周圍緩慢擴散，從而減輕和/或預(yù)防通常會由這些類型的管導(dǎo)致的術(shù)后微生物感染并且耳組織無不良毒物學(xué)反應(yīng)(例如刺激和發(fā)炎)。與水分接觸將加速螯合于本發(fā)明的抗微生物鼓膜穿刺管中和涂布于所述管上的gNO的釋放。此外，在管的外表面上且任選地在其內(nèi)表面上提供釋放NO氣體的涂層將抑制和防止其上形成生物膜。實例實例1將多個包含聚四氟乙烯(PTFE)基材的通氣管(1.25mm希伊(Sheehy)環(huán)形鈕，目錄號23-40300；美國佛羅里達州杰克遜維爾的因諾維特國際公司(InovotecInternationalInc.，Jacksonville,FL,USA))放入可通氣的皮氏培養(yǎng)皿(Petridish)中。使用合適的導(dǎo)管將皮氏培養(yǎng)皿與歧管連接，所述歧管連接至含有由埃爾格斯公司(Airgas)(美國伊利諾伊州芝加哥(ChicagoII，USA))制造的gNO的氣缸。所述歧管具備氣流控制器，所述控制器經(jīng)調(diào)節(jié)成以30ccHiirT1的流速將22，OOOppm的gNO傳遞到各皮氏培養(yǎng)皿歷時22小時。完成gNO填充過程后，將由gNO填充的PTFE通氣管貯存于不透氣容器中。在完成gNO填充過程后，使用無菌技術(shù)對通氣管進行所有處理。將化膿性鏈球菌(ATCC#51878)、肺炎鏈球菌(ATCC#10015)、卡他莫拉菌(ATCC#25240)和流感嗜血桿菌(ATCC#35540)的儲備培養(yǎng)物維持在營養(yǎng)瓊脂上。通過用從儲備培養(yǎng)物板挑取的菌落接種含有IOmL腦心浸液(BrainHeartInfusion)肉湯的試管來制備各微生物的肉湯培養(yǎng)物。在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下將所接種的試管培養(yǎng)12小時到18小時。接著用新鮮腦心浸液肉湯將培養(yǎng)物稀釋到0D_讀數(shù)為0.5。由此制備的各肉湯培養(yǎng)物每毫升含有IO7至IO8個菌落形成單位(colony-formingimit，CFU)。使用無菌技術(shù)對微生物培養(yǎng)物進行所有處理。24孔板中的所有孔都容納ImL如上文所述而制備的所選微生物的肉湯培養(yǎng)物。12個孔各容納1個如上文所述而制備的由gNO填充的PTFE通氣管。其余12個孔各容納1個由制造商供應(yīng)的無菌PTFE通氣管。將所述管在24孔板中所含的肉湯培養(yǎng)物中培育約1分鐘，隨后從肉湯培養(yǎng)物中移出各管并且轉(zhuǎn)移到四分格皮氏培養(yǎng)皿的一個分格中。在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下維持四分格皮氏培養(yǎng)皿歷時7小時。培育3小時和7小時后，從四分格皮氏培養(yǎng)皿中移出個別管，且各放入含有30μL無菌磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)的微管中并渦旋。接著用移液管將PBS吸移到營養(yǎng)瓊脂板上且在瓊脂表面上擴散。接著，在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下培育所接種的板歷時24小時，隨后移出所述板且定量呈現(xiàn)于其上的CFU單位數(shù)。結(jié)果展示于圖1-4中。數(shù)據(jù)顯示出，使化膿性鏈球菌(圖1(a)和1(b))、肺炎鏈球菌(圖2(a)和2(b))、卡他莫拉菌(圖3(a)和3(b))和流感嗜血桿菌(圖4(a)和4(b))暴露于由gNO填充的通氣管會減少所測試的各微生物物種的增殖。實例2將多個包含PTFE基材的通氣管(阿姆斯壯斜截通氣管(ArmstrongBeveledventtube)，環(huán)形1.14mm直徑氟塑料，來自佳樂順康公司(GyrusACMI)，目錄號140242；美國佛羅里達州杰克遜維爾的因諾維特國際公司)放入可通氣的皮氏培養(yǎng)皿中。使用合適的導(dǎo)管將皮氏培養(yǎng)皿與歧管連接，所述歧管連接至含有由埃爾格斯公司(美國伊利諾伊州芝加哥)制造的gNO的氣缸。所述歧管具備氣流控制器，所述控制器經(jīng)調(diào)節(jié)成以30ccHiirT1的流速將22，OOOppm的gNO傳遞到各皮氏培養(yǎng)皿歷時22小時。完成gNO填充過程后，將由gNO填充的PTFE通氣管貯存于不透氣容器中。在完成gNO填充過程后，使用無菌技術(shù)對通氣管進行所有處理。將二甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA;ATCC#700698)的儲備培養(yǎng)物維持在營養(yǎng)瓊脂上。MSRA是已知對多種常用來進行處理的廣譜抗生素具有抗性的金黃色葡萄球菌菌株。通過用從儲備培養(yǎng)物板挑取的菌落接種多個含有IOmL腦心浸液肉湯的試管來制備MRSA肉湯培養(yǎng)物。在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下將所接種的試管培養(yǎng)12小時到18小時。接著用新鮮腦心浸液肉湯將培養(yǎng)物稀釋到OD6tltl讀數(shù)為0.5。由此制備的各肉湯培養(yǎng)物每毫升含有約IO5個CFU。使用無菌技術(shù)對微生物培養(yǎng)物進行所有處理。24孔板中的所有孔都容納ImL如上文所述而制備的MSRA肉湯培養(yǎng)物。12個孔各容納1個如上文所述而制備的由gNO填充的PTFE通氣管。其余12個孔各容納1個由制造商供應(yīng)的無菌PTFE通氣管。將所述管在24孔板中所含的肉湯培養(yǎng)物中培育約1分鐘，隨后從肉湯培養(yǎng)物中移出各管并且轉(zhuǎn)移到四分格皮氏培養(yǎng)皿的一個分格中。在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下維持四分格皮氏培養(yǎng)皿歷時7小時。培育3小時和7小時后，從四分格皮氏培養(yǎng)皿中移出個別管，且各放入含有30μL無菌磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)的微管中并渦旋。接著用移液管將PBS吸移到營養(yǎng)瓊脂板上且在瓊脂表面上擴散。接著，在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下培育所接種的板歷時24小時，隨后移出所述板且定量呈現(xiàn)于其上的CFU單位數(shù)。結(jié)果展示于圖中。數(shù)據(jù)顯示出，使二甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(圖5(a)和5(b))暴露于由gNO填充的通氣管會減少這一微生物物種的增殖。實例3將第一批多個包含硅基材的通氣管(T型管，硅制鼓膜切開術(shù)管，23-50600；美國佛羅里達州杰克遜維爾的因諾維特國際公司)和第二批多個包含PTFE基材的通氣管(希伊環(huán)形鈕，氟塑料制鼓膜切開術(shù)管，23-40300；美國佛羅里達州杰克遜維爾的因諾維特國際公司)放入可通氣的皮氏培養(yǎng)皿中。使用合適的導(dǎo)管將皮氏培養(yǎng)皿與歧管連接，所述歧管連接至含有由埃爾格斯公司(美國伊利諾伊州芝加哥)制造的gNO的氣缸。所述歧管具備氣流控制器，所述控制器經(jīng)調(diào)節(jié)成以30ccHiirT1的流速將22，OOOppm的gNO傳遞到各皮氏培養(yǎng)皿歷時22小時。完成gNO填充過程后，將由gNO填充的硅通氣管和PTFE通氣管貯存于不透氣容器中。在完成gNO填充過程后，使用無菌技術(shù)對通氣管進行所有處理。將金黃色葡萄球菌(ATCC#25923)的儲備培養(yǎng)物維持在營養(yǎng)瓊脂上。通過用從儲備培養(yǎng)物板挑取的菌落接種多個含有IOmL腦心浸液肉湯的試管來制備金黃色葡萄球菌肉湯培養(yǎng)物。在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下將所接種的試管培養(yǎng)12小時到18小時。接著用新鮮腦心浸液肉湯將培養(yǎng)物稀釋到0D_讀數(shù)為0.5。由此制備的各肉湯培養(yǎng)物每毫升含有約IO5個CFU。使用無菌技術(shù)對微生物培養(yǎng)物進行所有處理。24孔板中的所有孔都容納ImL如上文所述而制備的金黃色葡萄球菌肉湯培養(yǎng)物。12個孔各容納1個如上文所述而制備的由gNO填充的PTFE通氣管。其余12個孔各容納1個由制造商供應(yīng)的無菌PTFE通氣管。將所述管在24孔板中所含的肉湯培養(yǎng)物中培育約1分鐘，隨后從肉湯培養(yǎng)物中移出各管并且轉(zhuǎn)移到四分格皮氏培養(yǎng)皿的一個分格中。在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下維持四分格皮氏培養(yǎng)皿歷時7小時。培育3小時和7小時后，從四分格皮氏培養(yǎng)皿中移出個別管，且各放入含有30μL無菌磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)的微管中并渦旋。接著用移液管將PBS吸移到營養(yǎng)瓊脂板上且在瓊脂表面上擴散。接著，在具有含有約5%CO2的氛圍的恒溫箱中，在37°C下培育所接種的板歷時24小時，隨后移出所述板且定量呈現(xiàn)于其上的CFU單位數(shù)。結(jié)果展示于圖中。數(shù)據(jù)顯示出，使金黃色葡萄球菌ATCC#25923暴露于由gNO填充的通氣管會減少基于硅的通氣管上和PTFE通氣管上這一微生物物種的增殖(圖6)。雖然本發(fā)明已就示范性實施例加以描述，但應(yīng)了解，在本發(fā)明范圍內(nèi)可對抗微生物鼓膜穿刺管的構(gòu)造和形狀以及用所選抗微生物氣體飽和性浸潤所述管的方法進行各種變更和修改，其僅受隨附權(quán)利要求書的范圍限制。權(quán)利要求一種釋放抗微生物氣體的導(dǎo)管，其經(jīng)配置用于穿過患者的鼓膜進行手術(shù)植入，所述抗微生物導(dǎo)管包含包含氣體可滲透的固化樹脂材料的細長中空管，所述氣體可滲透的固化樹脂材料經(jīng)配置用于使?jié)B透性氣體可釋放地螯合于其中；和滲透性抗微生物氣體，其可釋放地螯合于所述氣體可滲透的樹脂材料中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述氣體可滲透的固化樹脂材料包含疏水性樹脂材料。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述氣體可滲透的固化樹脂材料是選自由可固化硅酮、聚乙酸乙烯酯、熱塑性彈性體、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物橡膠、聚氨基甲酸酯和其所選組合組成的群組。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述氣體可滲透的固化樹脂材料涂有釋放抗微生物氣體的組合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述滲透性抗微生物氣體是一氧化氮。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述釋放抗微生物氣體的組合物經(jīng)配置以釋放一氧化氮。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述釋放抗微生物氣體的組合物是選自由釋放一氧化氮氣體的分子內(nèi)鹽、S-亞硝基硫醇、具有N2O2-官能團的化合物和其組合組成的群組。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述細長中空管是鼓膜穿刺管。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物導(dǎo)管，其中所述細長中空管是鼓膜切開術(shù)管。10.一種制造適合于穿過患者的鼓膜進行手術(shù)植入的釋放抗微生物氣體的導(dǎo)管的方法，所述方法包含將多個所選包含氣體可滲透的固化樹脂材料的導(dǎo)管放入可密封腔室中，所述氣體可滲透的固化樹脂材料經(jīng)配置用于使?jié)B透性抗微生物氣體可釋放地螯合于其中；密封所述腔室且接著使所述腔室可控制地飽含所選抗微生物氣體，借此所述抗微生物氣體滲入所述氣體可滲透的固化樹脂材料中并且可釋放地螯合于其中；從所述密封腔室可控制地排出未螯合的抗微生物氣體且接著開啟所述腔室；和將各飽含抗微生物氣體的導(dǎo)管個別地密封于不透氣包裝中。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氣體可滲透的固化樹脂包含疏水性樹脂材料。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氣體可滲透的的固化樹脂是選自由可固化硅酮、聚乙酸乙烯酯、熱塑性彈性體、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物橡膠、聚氨基甲酸酯和其所選組合組成的群組。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗微生物氣體是一氧化氮。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述細長中空管是鼓膜穿刺管。15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述細長中空管是鼓膜切開術(shù)管。16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在將所述飽含抗微生物氣體的導(dǎo)管密封于不透氣包裝中之前，用釋放抗微生物氣體的組合物涂布螯合滲透性抗微生物氣體的所述氣體可滲透的固化樹脂材料。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述釋放抗微生物氣體的組合物經(jīng)配置以釋放一氧化氮氣體。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述釋放抗微生物氣體的組合物是選自由釋放一氧化氮氣體的分子內(nèi)鹽、S-亞硝基硫醇、具有N202_官能團的化合物和其組合組成的群組。19.一種制造適合于穿過患者的鼓膜進行手術(shù)植入的釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管的方法，所述方法包含將飽含硝酸的硝酸螯合化合物與能夠形成氣體可滲透的固化樹脂的聚合樹脂材料摻合和混合；由所述聚合樹脂材料與所述飽含硝酸的硝酸螯合化合物的混合物制造和固化多個釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管；和將所述多個釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管個別地包裝和密封于不透氣容器中。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述硝酸螯合化合物是選自包含以下的群組亞硝酸鈉、亞硝基硫醇、二吡哆基螯合劑(dipyridoxylchelatingagent)、L_精氨酸、有機硝酸鹽、有機亞硝酸鹽、硫基硝酸鹽、硫基亞硝酸鹽、N-氧代-N-亞硝胺、N-亞硝胺、斯德酮亞胺(sydnonimine)、2_羥基亞氨基_5_硝基-烯基酰胺、二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)、噁三唑翁(oxatriazolium)化合物、肟、斯多明(syndomine)、嗎多明(molsidomine)和其衍生物、哌多明(pirsidomine)、呋喃唑酮(furoxane)、亞硝翁鹽和其組合。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述聚合樹脂材料是選自由可固化硅酮、聚乙酸乙烯酯、熱塑性彈性體、丙烯腈_丁二烯_苯乙烯共聚物橡膠、聚氨基甲酸酯和其組合組成的群組。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在將所述釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管密封于不透氣包裝中之前，用釋放抗微生物氣體的組合物涂布螯合一氧化氮氣體的所述氣體可滲透的固化樹脂材料。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述釋放抗微生物氣體的組合物經(jīng)配置以釋放一氧化氮氣體。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述釋放抗微生物氣體的組合物是選自由釋放一氧化氮氣體的分子內(nèi)鹽、S-亞硝基硫醇、具有N202_官能團的化合物和其組合組成的群組。25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述細長中空管是鼓膜穿刺管。26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述細長中空管是鼓膜切開術(shù)管。全文摘要一種釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管，其經(jīng)配置用于穿過患者的鼓膜進行手術(shù)植入。所述釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管包含氣體可滲透的固化樹脂材料，所述材料經(jīng)配置用于使氣體可釋放地螯合于其中。所述氣體可滲透的固化樹脂材料由一氧化氮氣體填充。所述釋放一氧化氮氣體的導(dǎo)管可任選地涂有釋放抗微生物氣體的組合物。所述釋放氣體的涂料組合物可經(jīng)配置以釋放一氧化氮。文檔編號A61L31/16GK101835502SQ200880113177公開日2010年9月15日申請日期2008年9月19日優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日發(fā)明者優(yōu)素?！ぐ?蓋伊,戴維·格林伯格申請人:伊諾克斯生物制藥公司