專利名稱：：(r)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的結(jié)晶形...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(R)-l-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的新穎鹽及其結(jié)晶形式和組合物，它們調(diào)節(jié)組胺H3受體的活性并可用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂(histamineH3_rec印torassociateddisorder)，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為例如認(rèn)知障礙(cognitivedisorder)、癲癇(印il印sy)、腦創(chuàng)傷(braintrauma)、抑郁癥(d印ression)、肥胖癥(obesity)、睡眠障礙(disorderofsleep)和覺醒(wakefulness)例如發(fā)作性睡病(narcol印sy)、輪班綜合征(shift-worksyndrome)、{^^M^-ff^iMi^M^i^^(drowsinessasasideeffectfromamedication)于任務(wù)完成的警醒保持(maintenanceofvigilancetoaidincompletionoftask)、猝倒癥(cataplexy)、睡目民過度(hypersomnia)、嗜睡綜合征(somnolencesyndrome)、時(shí)差綜合征(jetlag)、睡眠性呼吸暫停(sle印apnea)、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)、精神分裂癥(schizophrenia)、變態(tài)反應(yīng)(allergy)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答(allergicresponseintheupperairway)、變應(yīng)性鼻炎(allergicrhinitis)、鼻充血(nasalcongestion)、疼痛(pain)、癡呆(dementia)、阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease)等。
背景技術(shù)：
：化合物(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷(如下所示的化合物I)屬于一類組胺H3受體調(diào)節(jié)劑，其可用于治療與組胺H3受體相關(guān)的疾病和紊亂。因?yàn)橐恢痹趯ふ依缂庸ば?、穩(wěn)定性、溶解性、貯存期限和體內(nèi)藥理學(xué)得以改進(jìn)的藥物化合物，所以始終需要藥物分子的新的或較純的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型晶體形式。本文所述的(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷的鹽的結(jié)晶形式有助于滿足這些需要和其它需要中的一種或多種。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的選自下述的鹽和結(jié)晶形式(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽;
發(fā)明內(nèi)容(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽；(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽；和(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l-{2-[4’_(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽或其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽或其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l-{2-[4’_(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽或其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l-{2-[4’_(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽或其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的鹽酸鹽及其結(jié)晶形式在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式，它們用在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式，它們用在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的鹽酸鹽及其結(jié)晶形式，它們用在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式，它們用在用于通過療法在人體或動(dòng)物身體中來(lái)治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式，它們用在用于通過療法在人體或動(dòng)物身體中來(lái)治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及本文所述的(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的鹽酸鹽及其結(jié)晶形式，它們用在用于通過療法在人體或動(dòng)物身體中來(lái)治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中。在一些實(shí)施方案中，H3受體相關(guān)紊亂選自認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病等。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的化合物或其結(jié)晶形式與藥用載體混合。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的鹽酸鹽及其結(jié)晶形式的方法。圖1描繪了(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式1)的粉末X射線衍射(PXRD)圖，其使用PANalyticalX'PertPlus粉末X射線衍射儀以20幾何位置(20geometry)進(jìn)行記錄，掃描角度為5.0°-40.0°20。圖2描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式1)的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ1000進(jìn)行記錄，25_170°C，速率為10°C/分鐘。圖3描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式1)的FTIR譜，其使用運(yùn)行OPUS4.2軟件的BrukerTensor27FTIR光譜儀進(jìn)行記錄。圖4描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式1)的熱重量分析(TGA)熱分析圖，其使用TAInstrumentsTGAQ500在氮?dú)鈿夥障聫?0°C記錄至250°C，將重量變化百分比記錄為溫度的函數(shù)。圖5描繪了(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.2)的粉末X射線衍射(PXRD)圖，其使用PANalyticalX'PertPlus粉末X射線衍射儀以20幾何位置進(jìn)行記錄，掃描角度為5.0°-40.0°20。圖6描繪了(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.2)的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ1000進(jìn)行記錄，25_170°C，速率為10°C/分鐘。圖7描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.2)的FTIR譜，其使用運(yùn)行OPUS4.2軟件的BrukerTensor27FTIR光譜儀進(jìn)行記錄。圖8描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.2)的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(dynamicvaporsorption,DVS)掃描，其使用VTI-SGA100進(jìn)行記錄。圖9描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施1.2)的熱重量分析(TGA)熱分析圖，其使用TAInstrumentsTGAQ500在氮?dú)鈿夥障聫?0°C記錄至250°C，將重量變化百分比記錄為溫度的函數(shù)。圖10描繪了(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式1)的FTIR譜的所選區(qū)域，其使用運(yùn)行0PUS4.2軟件的BrukerTensor27FTIR光譜儀進(jìn)行記錄。圖11描繪了(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.2)的FTIR譜的所選區(qū)域，其使用運(yùn)行0PUS4.2軟件的BrukerTensor27FTIR光譜儀進(jìn)行記錄。圖12描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的新穎結(jié)晶形式的粉末X射線衍射(PXRD)圖，其使用PANalyticalX’PertPROMPD粉末X射線衍射儀以20幾何位置進(jìn)行記錄，掃描角度為5.0°-40.0°2e。圖13描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的新穎結(jié)晶形式的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ2000進(jìn)行記錄，25_210°C，速率為10°C/分鐘。圖13描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的新穎結(jié)晶形式的熱重量分析(TGA)熱分析圖，其使用TAInstrumentsTGAQ500在氮?dú)鈿夥障聫?5°C記錄至250°C，將重量變化百分比記錄為溫度的函數(shù)。圖14描繪了(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的新穎結(jié)晶形式的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(DVS)掃描，其使用VTI-SGA100進(jìn)行記錄。圖15描繪了(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的新穎結(jié)晶形式的拉曼光譜(Ramanspectrum)，其使用ThermoNicoletNXR6700FT-Raman儀器進(jìn)行記錄。圖16描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.5)的粉末X射線衍射(PXRD)圖，其使用PANalyticalX，PertPROMPD粉末X射線衍射儀以20幾何位置進(jìn)行記錄，掃描角度為5.0°-40.0°20。圖17描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.5)的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ1000進(jìn)行記錄，25_200°C，速率為10°C/分鐘。圖18描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.5)的熱重量分析(TGA)熱分析圖，其使用TAInstrumentsTGAQ500在氮?dú)鈿夥障聫?5°C記錄至200°C，將重量變化百分比記錄為溫度的函數(shù)。圖19描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.5)的拉曼光譜，其使用ThermoNicoletNXR6700FT_Raman儀器進(jìn)行記錄。圖20描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式2)的粉末X射線衍射(PXRD)圖，其使用PANalyticalX'PertPROMPD粉末X射線衍射儀以20幾何位置進(jìn)行記錄，掃描角度為5.0°-40.0°2e。圖21描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式2)的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ2000進(jìn)行記錄，25_210°C，速率為10°C/分鐘。圖22描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(形式2)的拉曼光譜，其使用ThermoNicoletNXR6700FT-Raman儀器進(jìn)行記錄。圖23描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的新穎結(jié)晶形式的粉末X射線衍射(PXRD)圖，其使用PANalyticalX，PertPROMPD粉末X射線衍射儀以20幾何位置進(jìn)行記錄，掃描角度為5.0°-40.0°2e。圖24描繪了(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽的新穎結(jié)晶形式的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ2000進(jìn)行記錄，25_250°C，速率為10°C/分鐘。圖25描繪了(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的新穎結(jié)晶形式的熱重量分析(TGA)熱分析圖，其使用TAInstrumentsTGAQ500在氮?dú)鈿夥障聫?5°C記錄至250°C，將重量變化百分比記錄為溫度的函數(shù)。圖26描繪了(R)-l-{2_[4’_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的新穎結(jié)晶形式的拉曼光譜，其使用ThermoNicoletNXR6700FT-Raman儀器進(jìn)行記錄。圖27描繪了(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的新穎結(jié)晶形式的拉曼光譜的所選區(qū)域，其使用ThermoNicoletNXR6700FT-Raman儀器進(jìn)行記錄。圖28描繪了(R)-1-{2-[4，-(3_甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的新穎結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.7，方法4)的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其使用TAInstrumentsDSCQ1000進(jìn)行記錄，25-260°C，速率為10°C/分鐘。具體實(shí)施例方式本發(fā)明特別涉及(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的鹽及其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的鹽酸鹽及其結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式。(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式、(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式、(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式和(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式可通過它們?cè)诶绮钍緬呙枇繜岱?DSC)、粉末X射線衍射(PXRD)和其它固態(tài)方法中的獨(dú)特固態(tài)特征(solidstatesignature)來(lái)鑒定。對(duì)結(jié)晶形式中的水含量或溶劑含量進(jìn)行的進(jìn)一步表征可通過下述任意方法來(lái)計(jì)量，所述方法為例如熱重量分析(TGA)、DSC等。對(duì)于DSC，已知就熱事件(thermalevent)而觀察到的溫度將取決于溫度變化速率以及樣品制備技術(shù)和所用具體儀器。因此，本文報(bào)道的與DSC熱分析圖有關(guān)的值可變化約士4°C。對(duì)于PXRD，峰的相對(duì)強(qiáng)度可發(fā)生變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品安置方法(mountingprocedure)和所用具體儀器。此外，儀器變量和其它因素通?？捎绊?0值。因此，衍射圖的峰歸屬可變化約士0.2°。本發(fā)明的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式、(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式、(R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式和(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式的物理性質(zhì)總結(jié)在下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在TGA數(shù)據(jù)中觀察到的可忽略不計(jì)的重量損失表明(R)-l-{2_[4’_(3_甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽和(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽為無(wú)水的非溶劑化的結(jié)晶形式。此外，(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式的DVS數(shù)據(jù)(參見圖8)表明其是非吸濕性的。在TGA數(shù)據(jù)中觀察到的可忽略不計(jì)的重量損失(參見圖13)表明(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽為無(wú)水的非溶劑化的結(jié)晶形式。此外，(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式的DVS數(shù)據(jù)(參見圖14)表明其是非吸濕性的。在TGA數(shù)據(jù)中觀察到的可忽略不計(jì)的重量損失(參見圖25)表明(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽為無(wú)水的非溶劑化的結(jié)晶形式。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的2種形式的粉末X射線衍射峰顯示在下表2和3中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>34.3(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的粉末X射線衍射峰顯示在下表4和5中。表4(R)-丨-{2-[4’-(3-曱氧基-丙烷-1-橫?；?-聯(lián)笨-4-基]-乙基}-2-曱基-吡咯烷二檸檬酸鹽(來(lái)自實(shí)施例1.2)的PXRD衍射峰(°20)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的粉末X射線衍射峰顯示在下表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽的粉末X射線衍射峰顯示在下表8中。表7(R)-1-{2-[4’-(3-曱氧基-丙烷-1肩酰基)-聯(lián)笨-4-基]-乙基}-2-曱基-吡咯烷鹽酸<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式1)本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的粉末X射線衍射圖包含在約6.6°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約13.1°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約15.8°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約6.6°、約13.1°和約15.8°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以29表達(dá))的峰約6.6°、約9.9°、約11.0°、約13.1°、約15.8°、約17.5°、約18.9°、約19.6°和約23.0°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖1所示的粉末X射線衍射圖，其中“基本”是指所報(bào)道的峰可變化約士0.2°。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的差示掃描量熱法跡線(trace)包含在約102°C和約125°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度(extrapolatedonsettemperature)為約80°C至約100°C的第一吸熱和外推起始溫度為約105°C至約125°C的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約85°C至約95°C的第一吸熱和外推起始溫度為約110°C至約120°C的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約93°C的第一吸熱和外推起始溫度為約115°C的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度(peaktemperature)為約90°C至約110°C的第一吸熱和峰溫度為約115°C至約135°C的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約102°C的第一吸熱和峰溫度為約125°C的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含相關(guān)熱流為約45焦耳/克的第一吸熱和相關(guān)熱流為約9焦耳/克的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約93°C、峰溫度為約102°C且相關(guān)熱流為約45焦耳/克的第一吸熱和外推起始溫度為約115°C、峰溫度為約125°C且相關(guān)熱流為約9焦耳/克的第二吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖2所示的差示掃描量熱法跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的DSC特征可變化約士4°C。在一些實(shí)施方案中，差示掃描量熱法(DSC)的掃描速率為約10°C/分鐘。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的紅外吸收跡線包含在約1732CHT1和約1587CHT1的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的紅外吸收跡線包含在如下位置的峰約1732CHT1、約1587CHT1、約1312CHT1、約1213cm"1和約1142cm_10在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖3所示的紅外吸收跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的FTIR峰可變化約士4CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰的X射線衍射圖約6.6°、約13.1°和約15.8°；2)包含在約102°C和約125°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在約1732CHT1和約1587CHT1的峰的紅外吸收跡線。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約6.6°、約9.9°、約11.0°、約13.1°、約15.8°、約17.5°、約18.9°、約19.6°和約23.0°；2)包含在約102°C和約125°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1732CHT1、約1587CHT1、約1312CHT1、約1213cm-1和約1142CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置的峰(以20表達(dá))的X射線衍射圖約6.6°、約13.1°和約15.8°；2)包含外推起始溫度為約93°C且峰溫度為約102°C的第一吸熱和外推起始溫度為約115°C且峰溫度為約125°C的第二吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在約1732CHT1和約1587CHT1的峰的紅外吸收跡線。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置的峰(以20表達(dá))的X射線衍射圖約6.6°、約9.9°、約11.0°、約13.1°、約15.8°、約17.5°、約18.9°、約19.6°和約23.0°；2)包含外推起始溫度為約93°C、峰溫度為約102°C且相關(guān)熱流為約45焦耳/克的第一吸熱和外推起始溫度為約115°C、峰溫度為約125°C且相關(guān)熱流為約9焦耳/克的第二吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1732CHT1、約1587CHT1、約1312CHT1、約1213cm-1和約1142CHT1。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式2)本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的粉末X射線衍射圖包含在約5.9°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約9.0°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約18.9°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約5.9°、約9.0°和約18.9°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以29表達(dá))的峰約5.9°、約6.0°、約9.0°、約12.3°、約14.7°、約16.2°、約18.9°、約19.8°和約24.0°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖20所示的粉末X射線衍射圖，其中“基本”是指所報(bào)道的峰可變化約士0.2°。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約65°C至約85°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約70°C至約80°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約76°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約80°C至約100°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約88°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約76°C且峰溫度為約88°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖21所示的差示掃描量熱法跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的DSC特征可變化約士4°C。在一些實(shí)施方案中，差示掃描量熱法(DSC)的掃描速率為約10°C/分鐘。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約413CHT1、約1140CHT1和約1596CHT1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約413CHT1、約1140CHT1、約1284CHT1、約1596CHT1、約1612cm—1、約2935cm—1和約3072cm—1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖22所示的拉曼光譜，其中“基本”是指所報(bào)道的拉曼光譜峰可變化約士4CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置的峰(以2e表達(dá))的x射線衍射圖約5.9°、約9.0°和約18.9°；2)包含外推起始溫度為約76°C且峰溫度為約88°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約413CHT1、約lMOcnT1和約1596CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置的峰(以20表達(dá))的X射線衍射圖約5.9°、約6.0°、約9.0°、約12.3°、約14.7°、約16.2°、約18.9°、約19.8°和約24.0°；2)包含外推起始溫度為約76°C且峰溫度為約88°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜:約413CHT1、約1140cm"1、約1284cm"1、約1596CHT1、約1612CHT1、約2935cm-1和約3072cm_1o(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.2)本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的X射線衍射圖包含在約7.8°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的X射線衍射圖包含在約10.3°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的X射線衍射圖包含在約15.5°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約7.8°、約10.3°和約15.5°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖5所示的X射線衍射圖，其中“基本”是指所報(bào)道的峰可變化約士0.2°。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含在約149°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約135°C至約155°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約140°C至約150°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約145°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約140°C至約160°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約149°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有約106焦耳/克的相關(guān)熱流。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約145°C、峰溫度為約149°C且相關(guān)熱流為約106焦耳/克的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖6所示的差示掃描量熱法跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的DSC特征可變化約士4°C。在一些實(shí)施方案中，差示掃描量熱法(DSC)的掃描速率為約10°C/分鐘。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的紅外吸收跡線包含在如下位置的峰約1738CHT1、約1726CHT1和約1686CHT1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的紅外吸收跡線包含在如下位置的峰約1738CHT1、約1726CHT1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213CHT1和約1146CHT1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖7所示的紅外吸收跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的FTIR峰可變化約士4CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有基本如圖8所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分布，其中“基本”是指所報(bào)道的DVS特征可變化約士5%RH。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°和約15.5°；2)包含在約149°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1和約1686CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{24’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含在約149°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213cm-1和約1146cm_10本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含在約149°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213cm-1和約1146cm-1；禾口4)基本如圖8所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分布，其中“基本”是指所報(bào)道的DVS特征可變化約士5%RH。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°和約15.5°；2)包含外推起始溫度為約145°C且峰溫度為約149°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1和約1686CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約145°C、峰溫度為約149°C且相關(guān)熱流為約106焦耳/克的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213cm-1和約1146cm_10本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約145°C、峰溫度為約149°C且相關(guān)熱流為約106焦耳/克的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及243)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213CHT1和約1146CHT1；以及4)基本如圖8所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分布。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(來(lái)自實(shí)施例1.5)本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的粉末X射線衍射圖包含在約7.7°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約11.8°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約18.7°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約7.7°、約11.8°和約18.7°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰約7.7°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.4°、約18.0°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖16所示的粉末X射線衍射圖，其中“基本”是指所報(bào)道的峰可變化約士0.2°。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約140°C至約160°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約145°C至約155°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約150°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約145°C至約155°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約151°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖17所示的差示掃描量熱法跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的DSC特征可變化約士4°C。在一些實(shí)施方案中，差示掃描量熱法(DSC)的掃描速率為約10°C/分鐘。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約746CHT1、約1596CHT1和約2963CHT1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約416cm—1、約746cm—1、約788CHT1、約1284CHT1、約1596cm—1、約1612cm—1、約2963cm—1和約3073cm—1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖19所示的拉曼光譜，其中“基本”是指所報(bào)道的拉曼光譜峰可變化約士4CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°和約15.5°；2)包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約746CHT1、約1596CHT1和約2963CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約145°C至約155°C且峰溫度為約145°C至約155°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約416CHT1、約746CHT1、約788CHT1、約1284CHT1、約1596CHT1、約1612CHT1、約2963cm-1和約3073cm_1o本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約416CHT1、約746CHT1、約788CHT1、約1284CHT1、約1596CHT1、約1612CHT1、約2963cm-1和約3073cm_1o本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.7°、約11.8°和約18.7°；2)包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；和3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約746CHT1、約1596CHT1和約2963CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.7°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.4°、約18.0°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約416CHT1、約746CHT1、約788CHT1、約1284CHT1、約1596CHT1、約1612CHT1、約2963cm-1和約3073cm_1o(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的粉末X射線衍射圖包含在約7.9°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約11.9°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約17.2°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約19.9°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約7.9°、約11.9°、約17.2°和約19.9°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約7.9°、約8.5°、約10.3°、約11.9°、約12.7°、約15.9°、約17.2°、約18.6°、約19.9°、約21.6°和約22.4°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖在13.3°和15.3°(以20表達(dá))之間基本沒有任何峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖12所示的粉末X射線衍射圖，其中“基本”是指所報(bào)道的峰可變化約士0.2°。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約110°C至約130°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約115°C至約125°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約121°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約112°C至約132°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約122°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有約72焦耳/克的相關(guān)熱流。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約121°C、峰溫度為約122°C且相關(guān)熱流為約72焦耳/克吸熱的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖13所示的差示掃描量熱法跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的DSC特征可變化約士4°C。在一些實(shí)施方案中，差示掃描量熱法(DSC)的掃描速率為約10°C/分鐘。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約423cm—1、約1598cm—1和約2985cm—1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約423CHT1、約883CHT1、約1017CHT1、約1089CHT1、約1283CHT1、約1598CHT1、約1613CHT1、約2985CHT1、約3045CHT1和約3072CHT1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖15所示的拉曼光譜，其中“基本”是指所報(bào)道的拉曼光譜峰可變化約士4CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.9°、約11.9°、約17.2°和約19.9°；2)包含外推起始溫度為約110°C至約130°C且峰溫度為約112°C至約132°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約423CHT1、約1598CHT1和約2985CHT1。27本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約7.9°、約8.5°、約10.3°、約11.9°、約12.7°、約15.9°、約17.2°、約18.6°、約19.9°、約21.6°和約22.4°；2)包含外推起始溫度為約110°C至約130°C、峰溫度為約112°C至約132°C且相關(guān)熱流為72焦耳/克的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約423CHT1、約883CHT1、約1017CHT1、約1089CHT1、約1283CHT1、約1598CHT1、約1613CHT1、約2985CHT1、約3045CHT1和約3072CHT1。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的粉末X射線衍射圖包含在約8.7°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約14.1°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在約16.4°(以20表達(dá))的峰。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以20表達(dá))的峰約8.7°、約14.1°和約16.4°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的粉末X射線衍射圖包含在如下位置(以2e表達(dá))的峰約6.9°、約8.7°、約10.7°、約11.6°、約13.0°、約14.1°、約16.2°、約16.4°、約16.7°、約17.0°、約20.9°和約25.6°。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖23所示的粉末X射線衍射圖，其中“基本”是指所報(bào)道的峰可變化約士0.2°。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約100°C至約120°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約105°C至約115°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約lire的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約103°C至約123°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約114°C的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有約63焦耳/克的相關(guān)熱流。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約lire、峰溫度為約114°C且相關(guān)熱流為約63焦耳/克的吸熱。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖24所示的差示掃描量熱法跡線，其中“基本”是指所報(bào)道的DSC特征可變化約士4°C。在一些實(shí)施方案中，差示掃描量熱法(DSC)的掃描速率為約10°C/分鐘。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約417cm—1、約1599cm—1和約2920cm—1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約418CHT1、約629CHT1、約748CHT1、約843CHT1、約1090CHT1、約1151CHT1、約1196CHT1、約1290CHT1、約1523CHT1、約1597CHT1、約1612CHT1、約2817CHT1、約2920cm—1和約3066cm—1。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式具有基本如圖26所示的拉曼光譜，其中“基本”是指所報(bào)道的拉曼光譜峰可變化約士4CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約8.7°、約14.1°和約16.4°；2)包含外推起始溫度為約100°C至約120°C且峰溫度為約103°C至約123°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約418CHT1、約1597CHT1和約2920CHT1。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式，其具有1)包含在如下位置(以20表達(dá))的峰的X射線衍射圖約6.9°、約8.V、約10.7°、約11.6°、約13.0°、約14.1°、約16.2°、約16.4°、約16.7°、約17.0°、約20.9°和約25.6°；2)包含外推起始溫度為約100°C至約120°C、峰溫度為約103°C至約123°C且相關(guān)熱流為63焦耳/克的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約418CHT1、約629CHT1約748CHT1、約843CHT1、約1090CHT1、約1151CHT1、約1196CHT1、約1290CHT1、約1523CHT1、約1597CHT1、約1612CHT1、約2817CHT1、約2920cm-1和約3066cm_1o組合物和藥物組合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l-{2-[4’_(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽和/或(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l-{2-[4’_(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及組合物，其包含(R)-l-{2-[4’_(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽。本發(fā)明的組合物也包括藥物組合物。因此，本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽和藥用載體。本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式和藥用載體。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽。本發(fā)明還提供組合物和/或藥物組合物，其包含(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約1、約2.5、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約50、約60、約70、約75、約80、約85、約90、約95或約95%wt(重量百分比)或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約1、約2.5、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約50、約60、約70、約75、約80、約85、約90、約95或約95%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約1、約2.5、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約50、約60、約70、約75、約80、約85、約90、約95或約95%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約1、約2.5、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約50、約60、約70、約75、約80、約85、約90、約95或約95%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式.在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約5%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約10%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約20%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約25%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約50%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約75%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約80%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約90%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約95%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約99%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。31在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約5%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約10%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約20%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約25%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約50%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約75%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約80%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約90%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約95%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約99%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約5%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約10%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。32在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約20%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約25%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約50%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約75%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約80%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約90%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約95%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約99%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約5%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約10%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約20%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約25%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約50%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約75%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約80%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約90%wt或更大重量百分比的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約95%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和/或藥物組合物包含約99%wt或更大重量百分比的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式。藥物組合物藥物組合物可通過任意合適的方法來(lái)制備，典型地如下制備將活性化合物(或多種活性化合物)與液體載體和/或微細(xì)分散的固體載體以所需的比例均勻混合，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形狀。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷的檸檬酸鹽和/或其結(jié)晶形式與藥用載體混合。一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽與藥用載體混合o一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式與藥用載體混合。一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽與藥用載體混合o一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式與藥用載體混合。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的馬來(lái)酸鹽和/或其結(jié)晶形式與藥用載體混合。一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽與藥用載體混1=1o一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式與藥用載體混合。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的鹽酸鹽和/或其結(jié)晶形式與藥用載體混合。一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽與藥用載體混合。一些實(shí)施方案涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式與藥用載體混合。常規(guī)賦型劑例如粘合劑、填充劑、可接受的潤(rùn)濕劑、制片潤(rùn)滑劑和崩解劑可用在用于口服給藥的片劑和膠囊劑中。用于口服給藥的液體制劑可呈如下形式溶液劑、乳劑、水性混懸劑、油性混懸劑和糖漿劑?？蛇x擇地，口服制劑可呈干燥粉末劑的形式，所述干燥粉末劑可在使用前用水或另一種合適的液體媒介物復(fù)原(reconstitute)?？蓪⑵渌砑觿├缰鷳覄⑷榛瘎?、非水性媒介物(包括食用油)、防腐劑、矯味劑和著色劑加到液體制劑中。腸胃外劑型可如下制備將本發(fā)明化合物溶解在合適的液體媒介物中，對(duì)溶液進(jìn)行過濾滅菌，然后裝填到合適的小瓶或安瓿中并密封。這些方法只是本領(lǐng)域公知的用于制備劑型的多種合適方法中的幾個(gè)實(shí)例?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物。除本文提到的那些外，合適的藥用載體是本領(lǐng)域已知的，例如參見Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEd.,2000,Lippincottffilliams&Wilkins,(EditorsGennaro,A.R.,etal)。盡管可能的是在可選擇的用途中可將本文所述的化合物或其結(jié)晶形式以粗化學(xué)物質(zhì)或純化學(xué)物質(zhì)的形式給藥，但優(yōu)選的是所述化合物或活性成分以還含有藥用載體的藥物制劑或藥物組合物的形式來(lái)提供。因此，本發(fā)明還提供如下藥物制劑，所述藥物制劑含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽或衍生物及其一種或多種藥用載體和/或預(yù)防性成分。在與制劑中的其它成分相容方面，載體必須是“可接受的”，并且對(duì)其接受者來(lái)說(shuō)不是過度有毒的。因此，本發(fā)明還提供如下藥物制劑，所述藥物制劑含有本發(fā)明的鹽或其溶劑化物、水合物或衍生物及其一種或多種藥用載體和/或預(yù)防性成分。在與制劑中的其它成分相容方面，載體必須是“可接受的”，并且對(duì)其接受者來(lái)說(shuō)不是過度有毒的。除本文提到的那些外，用于制備和鑒定合適水合物和溶劑化物的典型方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，參見例如K.J.Guillory，‘‘GenerationofPolymorphs,Hydrates,Solvates,andAmorphousSolids，，，in-PolymorphisminPharmaceuticalSolids,ed.HarryG.Brittan,Vol.95,MarcelDekker,Inc.，NewYork,1999中的202-209頁(yè)，將其整體并入本文作為參考。藥物制劑包括適于口服給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括含服給藥和舌下給藥)、陰道給藥或腸胃外給藥(包括肌內(nèi)給藥、皮下給藥和靜脈內(nèi)給藥)的那些藥物制劑或形式適于吸入給藥、吹入給藥或透皮貼劑給藥的那些藥物制劑。透皮貼劑以受控速率如下遞送藥物以有效的方式提供用于吸收的藥物并使藥物的降解最小化。典型地，透皮貼劑包含不可滲透的背層、單一的壓敏粘合劑層和具有剝離襯里的可除去的保護(hù)層?；诩脊?artisan)的需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解和知曉適于制備所需有效透皮貼劑的技術(shù)。因此，可將本發(fā)明化合物及常規(guī)輔料、載體或稀釋劑制成藥物制劑及其單位劑量的形式，就上述形式而言，本發(fā)明化合物可按如下劑型用于口服使用固體劑型(例如片劑或填充膠囊劑)或液體劑型(例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑或填充有這些劑型的膠囊劑)；按栓劑的形式用于直腸給藥；或按無(wú)菌可注射溶液劑的形式用于腸胃外(包括皮下)使用。上述藥物組合物及其單位劑量形式可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分及具有或不具有其它活性化合物或成分(principle)，并且上述單位劑量形式可含有與所用預(yù)定每日劑量范圍相稱的任何合適有效量的活性成分。對(duì)于口服給藥，藥物組合物可呈以下形式例如片劑、膠囊劑、混懸劑或液體制劑。優(yōu)選將藥物組合物制成含有具體量活性成分的劑量單位形式。所述劑量單位的實(shí)例為膠囊齊U、片劑、粉末劑、顆粒劑或混懸劑，其中常規(guī)添加劑為例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；其中粘合劑為例如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；其中崩解劑為例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；和其中潤(rùn)滑劑為例如滑石或硬脂酸鎂。所述活性成分也可按組合物的形式通過注射來(lái)給藥，其中例如鹽水、右旋糖或水可用作合適的藥用載體。當(dāng)使用本發(fā)明化合物時(shí)，劑量可在寬范圍內(nèi)變化，如對(duì)醫(yī)師來(lái)說(shuō)所習(xí)慣和已知的那樣，對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整以在每種個(gè)體情況下適應(yīng)個(gè)體狀況。例如，劑量取決于待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的狀況、所使用的化合物、治療的是急性病癥還是慢性病癥、是否進(jìn)行預(yù)防或除本發(fā)明化合物外是否還給藥其它活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括但不限于約0.OOlmg至約5000mg、約0.OOlmg至約2500mg、約0.OOlmg至約1000mg、0.OOlmg至約500mg、0.OOlmg至約250mg、約0.OOlmg至100mg、約0.OOlmg至約50mg和約0.OOlmg至約25mg。可在一天內(nèi)給藥多次劑量，特別是當(dāng)認(rèn)為需要相對(duì)大的量時(shí)，所述多次劑量為例如2、3或4次劑量。基于個(gè)體狀況并且當(dāng)患者的醫(yī)師或護(hù)理人員認(rèn)為合適時(shí)，可能需要上調(diào)或下調(diào)本文所述的劑量。治療中所需要使用的活性成分的量不但隨所選擇的具體鹽而變化，而且隨給藥途徑、所治療的病癥的性質(zhì)和患者的年齡和狀況而變化，并且最終由護(hù)理醫(yī)師或臨床醫(yī)師來(lái)確定。通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解如何將在一種模型系統(tǒng)(通常為動(dòng)物模型)中得到的體內(nèi)數(shù)據(jù)外推至另一種模型(例如人類)。在一些情況下，這些外推可僅基于一種動(dòng)物模型與另一種動(dòng)物模型的體重比較，所述動(dòng)物為例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人類，然而更常見的是，這些外推不是簡(jiǎn)單地基于體重而是結(jié)合了多種因素。代表性的因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)藥情況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理學(xué)所考慮的因素例如所用具體化合物的活性、效力、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)分布、是否使用藥物遞送系統(tǒng)、病癥是慢性的還是急性的、是否進(jìn)行治療或預(yù)防或除本發(fā)明化合物外是否還給藥其它活性化合物并作為藥物聯(lián)用的部分。根據(jù)上面提到的各種因素來(lái)選擇用本發(fā)明化合物和/或組合物治療病癥的給藥方案。因此，所使用的實(shí)際給藥方案可變化很大，因此可偏離優(yōu)選的給藥方案，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到的是，可對(duì)除這些典型范圍外的劑量和給藥方案進(jìn)行試驗(yàn)，以及當(dāng)合適時(shí)，可用在本發(fā)明的方法中。所需劑量可便利地以單一劑量的形式來(lái)提供或以分份劑量的形式來(lái)提供，所述分份劑量以合適的間隔來(lái)給藥，例如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量(sub-dose)。亞劑量本身可被進(jìn)一步分成例如多個(gè)離散的松散分開的給藥形式?？蓪⒚咳談┝糠殖蓴?shù)個(gè)(例如2、3或4個(gè))部分給藥形式，特別是當(dāng)認(rèn)為給藥相對(duì)大的量是合適的時(shí)。如果合適(取決于個(gè)體行為)，則可能需要上調(diào)或下調(diào)所指出的每日劑量。本發(fā)明化合物及其結(jié)晶形式可按很多種口服和腸胃外劑型來(lái)給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，下述劑型可包含作為活性組分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的藥用鹽。為了由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，所選擇的合適藥用載體可以是固體、液體或這兩者的混合物。固體制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在粉末劑中，載體是微細(xì)分散的固體，其與微細(xì)分散的活性組分形成混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。粉末劑和片劑可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉末劑或片劑中的量可含有0.5至約90%的活性化合物，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道何時(shí)需要上述范圍外的量。對(duì)于粉末劑和片劑，合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制備”意在包括對(duì)活性化合物與作為載體的包囊材料進(jìn)行配制，由此提供活性組分(帶有或不帶有載體)被載體包圍并因此與載體結(jié)合的膠囊劑。類似地，本發(fā)明包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先使低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，并例如通過攪拌將活性組分均勻分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入合適尺寸的模具中，使其冷卻并由此固化。適于陰道給藥的制劑可按如下劑型來(lái)提供陰道栓劑、塞劑(tampon)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑(paste)、泡沫劑或噴霧劑，它們除活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適載體。液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑(例如水溶液劑或水_丙二醇溶液劑)。例如，可將腸胃外注射液體制劑配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液劑。注射劑(例如無(wú)菌可注射水性或油性混懸劑)可按照已知的技術(shù)使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑來(lái)配制。無(wú)菌注射劑也可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液劑或混懸劑(例如在1，3_丁二醇中的溶液劑)?？山邮芮铱墒褂玫拿浇槲锖腿軇┯兴⒘指袢芤汉偷葷B氯化鈉溶液。此外，通常將無(wú)菌非揮發(fā)油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的，可使用任意溫和的非揮發(fā)油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。因此，可將本發(fā)明化合物及其結(jié)晶形式配制成用于腸胃外給藥(例如通過注射(例如推注或連續(xù)輸注))，并可按單位劑量形式存在于加有防腐劑的安瓿、預(yù)裝填注射器、小體積輸注容器或多劑量容器中。藥物組合物可呈如下形式在油性或水性媒介物中的混懸劑、溶液劑或乳劑，并可含有配制試劑(formulatoryagent)例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x擇地，活性成分可呈粉末形式(其通過對(duì)無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分裝或通過對(duì)溶液進(jìn)行冷凍干燥來(lái)得到)以在使用前用合適的媒介物(例如無(wú)菌的無(wú)熱原的水)復(fù)原。適于口服使用的水性制劑可如下制備將活性組分溶解或懸浮在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適于口服使用的水性混懸劑可如下制備將微細(xì)分散的活性組分分散在含有粘性物質(zhì)的水中，所述粘性物質(zhì)為例如天然膠、合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它公知的助懸劑。本發(fā)明還包括這樣的固體制劑，其被預(yù)期在使用前才轉(zhuǎn)化成用于口服給藥的液體制劑。這樣的液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性組分外，這些制劑還可含有著色齊U、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造甜味劑、天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。就局部給藥至表皮而言，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、乳膏劑、洗劑或透皮貼劑。例如，軟膏劑和乳膏劑可用水性或油性基質(zhì)配制，其中加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制，并通常還可含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部給藥的制劑包括錠劑，其含有在經(jīng)矯味的基質(zhì)(flavoredbase)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的活性劑；軟錠劑(pastille)，其含有在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；和漱口劑，其含有在合適液體載體中的活性成分。通過常規(guī)手段例如用點(diǎn)滴器(dropper)、吸移管(pipette)或噴霧器將溶液劑或混懸劑直接施用至鼻腔中。所述制劑可按單一劑量形式或多劑量形式來(lái)提供。就點(diǎn)滴器或吸移管的多劑量形式而言，可通過患者使用合適的預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)給藥多劑量形式。就噴霧而言，這可例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。給藥至呼吸道也可通過氣霧劑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中在具有合適推進(jìn)劑的加壓包裝中提供活性成分。如果本發(fā)明化合物或包含它們的藥物組合物以氣霧劑的形式(例如以鼻腔氣霧劑的形式)或通過吸入來(lái)給藥，則其可例如使用噴霧器、霧化器、泵式霧化器(pumpnebulizer)、吸入裝置、計(jì)量吸入器或干燥粉末吸入器來(lái)進(jìn)行。用于將本發(fā)明化合物以氣霧劑的形式給藥的藥物形式可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。例如，對(duì)于這樣的制劑，可使用本發(fā)明化合物于水、水/醇混合物或合適鹽水溶液中的溶液劑或分散劑，它們使用常規(guī)添加劑，例如苯甲醇或其它合適的防腐劑、用于提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、增溶劑、分散劑和其它添加劑，以及在合適時(shí)使用常規(guī)推進(jìn)劑，例如二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷和二氯四氟乙烷)、HFA(例如1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-0氟乙烷)等。氣霧劑也可便利地含有表面活性劑例如卵磷脂。藥物劑量可通過提供計(jì)量閥來(lái)控制。在意在給藥至呼吸道的制劑(包括鼻內(nèi)制劑)中，所述化合物通?？删哂行〉牧６?例如10微米或更小的粒度)。這樣的粒度可通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過微粉化來(lái)得到。當(dāng)需要時(shí)，可使用適于得到活性成分持續(xù)釋放的制劑。可選擇地，活性成分可按干燥粉末的形式來(lái)提供，所述干燥粉末為例如所述化合物于合適粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可按單位劑量形式例如存在于膠囊或藥筒(cartridge)(例如明膠膠囊或明膠藥筒)或泡罩包裝(blisterpack)中，可從所述膠囊或藥筒或泡罩包裝中通過吸入器給藥所述粉末。藥物制劑優(yōu)選呈單位劑量形式。在所述形式中，將制劑細(xì)分為含有合適量的活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是經(jīng)包裝的制劑、含有離散數(shù)量制劑的包裝(例如經(jīng)包裝的在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉末劑)。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可以是合適數(shù)目的呈包裝形式的上述劑型中的任意一種。用于口服給藥的片劑或膠囊劑和用于靜脈內(nèi)給藥的液體制劑是優(yōu)選的組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括制備用于“組合療法”的藥物組合物的方法，所述方法包括將本文所述的至少一種化合物或其結(jié)晶形式與本文所述的至少一種已知藥物和藥用載體混合。應(yīng)該注意的是，當(dāng)H3受體調(diào)節(jié)劑在藥物組合物中用作活性成分時(shí)，它們不僅意欲在人類中使用，而且意欲在其它非人類哺乳動(dòng)物中使用。實(shí)際上，動(dòng)物保健領(lǐng)域中的最新進(jìn)展表明，應(yīng)該考慮在家畜(例如貓和狗)和在其它家畜(例如牛、雞、魚等)中使用活性劑例如H3受體調(diào)節(jié)劑用于治療與H3受體相關(guān)的疾病或紊亂。毫無(wú)疑義地相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解所述化合物在上述情況下的用途。適應(yīng)癥和方法組胺[2_(咪唑-4-基)乙基胺]通過四種不同的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(稱作H1、H2、H3和H4)來(lái)發(fā)揮其生理學(xué)作用。組胺H3受體在1983年被首次鑒定，當(dāng)時(shí)確定H3受體作為自身受體來(lái)控制組胺的合成和組胺的釋放(參見Arrangetal.Nature1983，302，832-7)。至少四種人剪接變體和三種大鼠剪接變體在藥理學(xué)測(cè)定中具有經(jīng)證實(shí)的功能性活性(Passanietal.，TrendsinPharmacol.Sci.2004，25，618-625)。大鼠組胺H3受體和人組胺H3受體也顯示出組成性活性，這意味著它們甚至在沒有配體的情況下也可轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。組胺H3受體也可作為異身受體來(lái)調(diào)節(jié)多種其它遞質(zhì)(包括5-羥色胺、乙酰膽堿、多巴胺和去甲腎上腺素)的釋放(參見Brownetal.Prog.Neurobiol.2001，63，637-672)。因此，就靶向于組胺H3受體的配體而言有多種治療應(yīng)用，其中所述配體發(fā)揮拮抗劑或反向激動(dòng)劑的作用(綜述參見Leursetal.Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，107-120和Passanietal.TrendsPharmacol.Sci.2004，25，618-625)。相應(yīng)地，臨床前研究已經(jīng)鑒定出多種適于用組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑(例如本發(fā)明化合物)進(jìn)行治療的適應(yīng)癥。相信本文披露的化合物可用于治療和/或預(yù)防數(shù)種疾病和紊亂以及緩解其癥狀。這些化合物可單獨(dú)使用或與用于治療和/或預(yù)防疾病和紊亂的其它化合物聯(lián)用。非限制性地，這些疾病和紊亂包括以下疾病和紊亂。已經(jīng)顯示組胺H3受體拮抗劑可增強(qiáng)覺醒(例如LinJ.S.etal.BrainResearch1990，523，325-330)。該效果說(shuō)明H3受體拮抗劑可用于治療睡眠障礙和覺醒障礙(Parmentieretal.JNeurosci.2002，22，7695—7711禾口Ligneauetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，658-666)。例如，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用于治療與不同病理狀態(tài)例如睡眠性呼吸暫停和帕金森病有關(guān)或與生活方式相關(guān)情況有關(guān)的嗜睡綜合征，所述生活方式相關(guān)情況為例如夜間工作所致、過度工作所致或時(shí)差所致睡眠剝奪所引起的日間嗜睡(參見Passanietal.，TrendsPharmacol.Sci.2004，25，618-625)。因?yàn)槭人母吡餍行?總?cè)丝谥械?9-37%)和其造成工作事故和交通事故的風(fēng)險(xiǎn)，所以嗜睡是重要的公共健康問題。睡眠性呼吸暫停(也稱作睡眠呼吸暫停)是常見的睡眠障礙，其特征為在睡眠期間呼吸短暫中斷。這些稱作呼吸暫停的發(fā)作持續(xù)10秒或更長(zhǎng)，并在整個(gè)夜晚反復(fù)發(fā)生?；加兴咝院粑鼤和５娜藗冇捎趭^力呼吸而部分清醒，但在清晨他們可能意識(shí)不到他們睡眠中的障礙。睡眠性呼吸暫停中的最常見類型為阻塞性睡眠性呼吸暫停(0SA)，其是由于咽喉后部的軟組織松弛由此阻斷氣道而導(dǎo)致的。中樞性睡眠性呼吸暫停(CSA)是由于針對(duì)呼吸的腦正常信號(hào)的無(wú)規(guī)則而導(dǎo)致的。所述紊亂的標(biāo)志性癥狀為過度的日間瞌睡。睡眠性呼吸暫停的其它癥狀包括無(wú)休息睡眠、大聲打鼾(喘息后有安靜期)、日間入睡、清晨頭痛、注意力集中困難、易怒、健忘、情緒或行為變化、體重增加、心率增加、焦慮和抑郁。盡管進(jìn)行了二十幾年的研究和試驗(yàn)，但基于藥物的對(duì)阻塞性睡眠性呼吸暫停進(jìn)行的治療知之甚少?？诜o藥甲基黃嘌呤茶堿(化學(xué)上類似于咖啡因)可減少呼吸暫停的發(fā)作次數(shù)，但也可產(chǎn)生諸如心悸和失眠那樣的副作用。茶堿通常在患有0SA的成人中是無(wú)效的，但有時(shí)用于治療CSA和患有呼吸暫停的嬰兒和兒童。在2003年和2004年，已經(jīng)報(bào)道一些神經(jīng)活性藥物特別是現(xiàn)代抗抑郁藥(包括米氮平)可減少阻塞性睡眠性呼吸暫停的發(fā)生率。當(dāng)其它處置不能完全治療0SA時(shí)，有時(shí)開具藥物以治療患者的日間瞌睡或嗜睡。這些藥物的范圍從刺激劑例如苯丙胺到現(xiàn)代抗發(fā)作性睡眠藥。在2004年注意到藥物莫達(dá)非尼在該用途中的使用是增加的。此外，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可例如用于治療發(fā)作性睡病(Tedfordetal.Soc.Neurosci.Abstr.1999，25,460.3)。發(fā)作性睡病是一種神經(jīng)學(xué)病癥，其最常見的特征為過度日間瞌睡(EDS)、睡眠發(fā)作和REM紊亂或快動(dòng)眼睡眠紊亂。發(fā)作性睡病的主要特征為無(wú)法抗拒的過度日間瞌睡(EDS)，甚至在充足的夜間睡眠后。患有發(fā)作性睡病的人們可能經(jīng)常在不合適的時(shí)間和地點(diǎn)昏昏欲睡或入睡。此外，夜間睡眠可被頻繁的覺醒所打斷。發(fā)作性睡病的典型癥狀包括例如猝倒癥，所述猝倒癥是肌肉功能喪失的突然發(fā)作，其范圍從輕微的無(wú)力(例如頸部或膝蓋柔弱無(wú)力、面肌松垂或清楚說(shuō)話不能)至完全的身體跌倒。發(fā)作可由突然的情緒反應(yīng)例如發(fā)笑、憤怒、吃驚或害怕所引發(fā)，并且可持續(xù)幾秒至幾分鐘。發(fā)作性睡病的另一種癥狀為睡眠麻痹，其是當(dāng)醒來(lái)時(shí)暫時(shí)的說(shuō)話不能或運(yùn)動(dòng)不能。其它癥狀包括例如入睡前幻覺(其是當(dāng)打盹、入睡和/或醒來(lái)時(shí)發(fā)生的逼真的(經(jīng)常是可怕的)夢(mèng)一般的經(jīng)歷)和無(wú)意識(shí)行為(當(dāng)人們?cè)谒甙l(fā)作期間繼續(xù)活動(dòng)(說(shuō)話、收拾東西等)時(shí)出現(xiàn)所述無(wú)意識(shí)行為，但當(dāng)醒來(lái)時(shí)對(duì)所進(jìn)行的活動(dòng)沒有記憶)。日間瞌睡、睡眠麻痹和入睡前幻覺也發(fā)生在沒有患有發(fā)作性睡病的人中，例如發(fā)生在經(jīng)受睡眠極度缺乏的人中。通常認(rèn)為猝倒癥是發(fā)作性睡病所特有的。目前，針對(duì)發(fā)作性睡病所能得到的治療可治療癥狀但不能治療根本原因。對(duì)于猝倒癥和REM睡眠癥狀，開具抗抑郁藥和抑制REM睡眠的其它藥物。通常使用例如如下刺激劑來(lái)治療昏昏欲睡哌甲酯(Ritalin)、苯丙胺(Adderall)、右苯丙胺(Dexedrine)、去氧麻黃堿(Desoxyn)、莫達(dá)非尼(Provigil)等。所使用的其它藥物為可待因和司來(lái)吉蘭。使用氯米帕明、丙米嗪或普羅替林來(lái)治療猝倒癥，但這種需要僅在嚴(yán)重病例中才有。在美國(guó)，藥物羥基丁酸酯(鹽)(gamma-hydr0Xybutyrate，GHB)(Xyrem)被食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療猝倒癥和與發(fā)作性睡病有關(guān)的過度日間瞌睡。引起人們興趣的是，近來(lái)已經(jīng)顯示莫達(dá)非尼(Provigil)可增加下丘腦的組胺釋放(Ishizukaetal.Neurosci.Lett.2003，339，143-146)。此外，近來(lái)使用發(fā)作性睡病的經(jīng)典杜賓犬(Doberman)模型用非咪唑組胺H3受體拮抗劑進(jìn)行的研究顯示組胺H3受體拮抗劑可減少猝倒癥的發(fā)作次數(shù)和發(fā)作的持續(xù)時(shí)間(CarruthersAnn.Meet.Eur.HistamineRes.Soc.2004，Abs.p31)。綜上，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用于治療和/或預(yù)防與過度日間瞌睡有關(guān)的病癥，例如睡眠過度、發(fā)作性睡病、睡眠性呼吸暫停、時(shí)區(qū)變化紊亂和與過度日間瞌睡有關(guān)的其它紊亂(例如纖維肌痛和多發(fā)性硬化)(Parmentieretal.，J.Neurosci.2002，22,7695-7711和Ligneauetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287，658-666)。其它病癥包括輪班工作、醫(yī)學(xué)紊亂(medicaldisorder)、精神病紊亂(psychiatricdisorder)、發(fā)作性睡病、原發(fā)性睡眠過度等所致的過度瞌睡。組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑也可臨時(shí)性地用于促進(jìn)輪班工作者的覺醒或警醒、睡眠剝奪、麻醉后的踉蹌、作為藥物副作用的昏昏欲睡、軍事用途等。此外，覺醒(wakefulness)是幾種腦功能(包括注意力、學(xué)習(xí)和記憶)的先決條件，并且是在應(yīng)答環(huán)境激變時(shí)合適的行為所需要的。已經(jīng)顯示組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑在各種動(dòng)物模型中可提高認(rèn)知能力(cognitiv印erformance)(HancockandFoxinMilestonesinDrugTherapy,ed.Buccafusco，2003)。這些化合物可用作促認(rèn)知藥(pro-cognitiveagent)并可提高警覺。因此，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用在其中警覺、注意力和記憶受損的衰老或變性紊亂中，例如用在阿爾茨海默病或其它癡呆中。阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)變性紊亂，其是癡呆的最常見原因。其臨床特征為進(jìn)行性認(rèn)知衰退伴隨神經(jīng)精神癥狀和行為變化。最顯著的早期癥狀為記憶喪失，其通常表現(xiàn)為不嚴(yán)重的健忘，所述不嚴(yán)重的健忘就較遠(yuǎn)記憶的相對(duì)保存而言隨疾病的進(jìn)展而不斷變得較顯著。認(rèn)知(智力)缺損隨疾病的進(jìn)展而延伸至如下領(lǐng)域發(fā)笑、熟練運(yùn)動(dòng)、識(shí)別和與腦額葉和腦顳葉緊密相關(guān)的功能(例如決策和計(jì)劃)。對(duì)于AD，盡管有提供癥狀益處(特別在短期記憶缺損方面)的藥物，但目前沒有治愈的方法。這些藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑例如多奈哌齊(Aric印t)、加蘭他敏(Razadyne)和利凡斯的明(Exelon)及NMDA拮抗劑例如美金剛。組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙(Passanietal.TrendsPharmacol.Sci.2004,25,618-625)、癲癇(Vohoraetal.Pharmacol.Biochem.Behav.2001，68，735-741)、抑郁(Perez—Garciaetal.Psychopharmacol.1999,142,215-220)、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD),(Foxetal.Behav.BrainRes.2002,131,151-61)和精神分裂癥(Foxetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313，176-190)。這些適應(yīng)癥如下簡(jiǎn)要描述。其它信息請(qǐng)參考以下綜述:Leursetal，Nat.Rev.Drug.Discov.2005，4，107-120和VohoraInvestigationalDrugs2004，7，667-673。組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑也可用作新穎的治療方法以在昏迷患者或腦創(chuàng)傷患者中恢復(fù)皮質(zhì)活動(dòng)(corticalactivation)(Passanietal.,TrendsinPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用于治療或預(yù)防癲癇。癲癇(通常稱作癲癇發(fā)作疾病)是慢性神經(jīng)病癥，其特征為反復(fù)的無(wú)端的癲癇發(fā)作。根據(jù)癲癇發(fā)作的活動(dòng)模式，可將它們描述為部分(局部)發(fā)作或全身發(fā)作。部分癲癇發(fā)作僅涉及腦的局部部位，而全身癲癇發(fā)作涉及整個(gè)皮質(zhì)。有多種不同的癲癇綜合征，每種癲癇綜合征呈現(xiàn)出其自身特有的如下特征組合癲癇發(fā)作的類型、發(fā)作的典型年齡、EEG結(jié)果、治療和預(yù)后。一些常見的癲癇發(fā)作綜合征包括例如嬰兒痙攣(韋斯特綜合征(Westsyndrome))、兒童癲癇小發(fā)作和兒童良性局灶性癲癇(良性運(yùn)動(dòng)性癲癇(BenignRolandicEpil印sy))、少年肌陣攣型癲癇、顳葉癲癇、額葉癲癇和侖-加綜合征(Lennox-Gastautsyndrome)。本發(fā)明化合物可與各種已知藥物聯(lián)用。例如，本發(fā)明化合物可與一種或多種預(yù)防癲癇發(fā)作或降低癲癇發(fā)作頻率的藥物一起使用；這些藥物包括卡馬西平(常見商標(biāo)名為Tegretol)、氯巴占(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺(Zarontin)、非爾氨酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、加巴噴丁(Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奧卡西平(Tril印tal)、美芬妥英(Mesantoin)、苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、普加巴林(Lyrica)、撲米酮(Mysoline)、丙戊酸鈉(Epilim)、噻加賓(Gabitril)、托吡酯(Topamax)、丙戊酸半鈉(D印akote)、丙戊酸(D印akene或Convulex)和氨乙烯酸(Sabril)。通常使用其它藥物以使活性癲癇發(fā)作中止或使癲癇發(fā)作躁動(dòng)(seizureflurry)中斷；這些藥物包括地西泮(Valium)和勞拉西泮(Ativan)。僅在治療頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)中使用的藥物包括副醛(Paral)和戊巴比妥(Nembutal)。如上所述，組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑可用作單獨(dú)的治療藥物或可與其它藥物聯(lián)用。例如，Vohora等人證明了組胺H3受體拮抗劑可用作抗癲癇藥或抗癲癇發(fā)作藥，也證明了亞有效劑量(subeffectivedose)的H3受體拮抗劑與亞有效劑量的已知抗癲癇藥的組合的作用(Vohoraetal.Pharmacol.Biochem.Behav.2001，68，735-741)。Perez-Garcia等人(Psychopharmacol.1999，142,215-220)測(cè)試了組胺H3受體激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)焦慮(高架十字迷宮(elevatedplus-maze))和抑郁(強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(forcedswimmingtest))的實(shí)驗(yàn)小鼠模型的作用能力。他們發(fā)現(xiàn)，盡管所述化合物對(duì)焦慮模型沒有顯著的作用，但H3受體拮抗劑在抑郁模型中確實(shí)具有顯著的劑量依賴性作用。因此，組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑可具有抗抑郁作用。臨床抑郁是悲傷或憂郁狀態(tài)，其已經(jīng)發(fā)展到對(duì)個(gè)體的社會(huì)功能和/或日常生活活動(dòng)產(chǎn)生破壞的程度。對(duì)于約16%的人口，臨床抑郁在他們生命中的至少一個(gè)時(shí)期產(chǎn)生影響。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)道，臨床抑郁在美國(guó)和其它國(guó)家目前是導(dǎo)致勞動(dòng)能力喪失的主要原因，并預(yù)期到2020年其在全世界范圍內(nèi)將成為導(dǎo)致勞動(dòng)能力喪失的第二個(gè)主要原因(在心臟病之后)。本發(fā)明化合物可與各種已知藥物聯(lián)用。例如，本發(fā)明化合物可與一種或多種目前可得的可緩解抑郁癥狀的藥物一起使用。它們包括例如單胺氧化酶抑制劑(MA0I)(例如Nardil或Moclobemide(Manerix))、三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)(例如氟西汀(Prozac)、帕羅西汀(Paxil)、依他普侖(Lexapro)和舍曲林(Zoloft))、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波西汀(Edronax))和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)(例如文法拉辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta))。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用于治療或預(yù)防注意力缺陷伴多云力€(ADHD)。ffligDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders-IV-TR,ADHD是在兒童期出現(xiàn)(大多數(shù)在7歲前)的發(fā)育障礙，其特征為注意力缺乏和/或活動(dòng)亢進(jìn)_沖動(dòng)行為的發(fā)育不合適水平，并導(dǎo)致一種或多種主要生活活動(dòng)(例如家庭能力、伙伴(peer)能力、學(xué)習(xí)能力、職業(yè)能力、社會(huì)能力或適應(yīng)能力)受損。成人也可被診斷為患有ADHD。用于治療ADHD的一線藥物大多數(shù)為刺激劑，其通過刺激腦中負(fù)責(zé)集中精神、專心和沖動(dòng)控制的區(qū)域而發(fā)揮作用。有時(shí)將使用刺激劑治療通常以活動(dòng)亢進(jìn)為特征的綜合征稱作逆轉(zhuǎn)作用(paradoxicaleffect)，但不是真正的逆轉(zhuǎn)，即刺激劑活化腦抑制機(jī)制和自組織機(jī)制，這使個(gè)體具有較強(qiáng)的自身調(diào)節(jié)能力。所使用的刺激劑包括例如哌甲酯(以Ritalin、RitalinSR和RitalinLA的形式銷售)、Metadate、MetadateER、Metadate°CD、Concerta、Focalin、FocalinXR或Methylin。所述刺激劑還包括例如苯丙胺[例如右苯丙胺(以Dexedrine、DexedrineSpansules、Adderall和AdderallXR(右苯丙胺鹽和左苯丙胺鹽的混合物的商標(biāo)名)的形式銷售)]、去氧麻黃堿(以Desoxyn的形式銷售)、安非他酮及多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(以商標(biāo)名Wellbutrin上市)。治療ADHD的非刺激劑藥物為阿托西汀(Atomoxetine)(以Strattera的形式銷售)，其是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑。有時(shí)用于ADHD的其它藥物包括例如芐非他明(Didrex)、Provigil/Alertec/莫達(dá)非尼和可樂定。近來(lái)已經(jīng)報(bào)道組胺H3受體拮抗劑在ADHD的新生大鼠模型(ratpupmodel)中至少與喊甲酉旨(Ritalin)同樣有效(HancockandFoxinMilestonesinDrugTherapy，ed.Buccafusco，2003)。本發(fā)明化合物可與各種已知藥物聯(lián)用。例如，本發(fā)明化合物可與一種或多種用于治療ADHD和相關(guān)紊亂的藥物一起使用。如上所述，組胺H3受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑可用于治療或預(yù)防精神分裂癥。精神分裂癥是一種精神病學(xué)診斷，其描述了如下精神障礙，所述精神障礙以事實(shí)的感知和表達(dá)缺損和明顯的社會(huì)或職業(yè)功能障礙為特征。經(jīng)歷未經(jīng)治療的精神分裂癥的人們通常以表達(dá)雜亂想法和經(jīng)歷妄想和幻聽為特征。盡管最初認(rèn)為所述紊亂影響認(rèn)知，但其也可導(dǎo)致行為和情感方面的慢性問題(chronicproblem)。經(jīng)常以“陽(yáng)性”癥狀和“陰性”癥狀來(lái)描述精神分裂癥。陽(yáng)性癥狀包括妄想、幻聽和思維障礙，并且通常被認(rèn)為是精神病的表現(xiàn)。將陰性癥狀如此命名是因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為是正常特征或能力的喪失或缺乏，并且包括如下特征諸如感情和情感消沉、遲鈍或受限、少言寡語(yǔ)和動(dòng)機(jī)缺乏。一些精神分裂癥模型包括在第三組[即“分裂綜合征(disorganizationsyndrome)]中的形式思維障礙和計(jì)劃困難”。針對(duì)精神分裂癥的一線藥理學(xué)治療通常使用抗精神病藥?？咕癫∷巸H被認(rèn)為提供精神病陽(yáng)性癥狀的癥狀緩解。較新的非典型抗精神病藥(例如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑)由于它們的副作用分布是有利的而通常優(yōu)選于較老的典型抗精神病藥(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)。盡管非典型抗精神病藥與常規(guī)抗精神病藥相比具有較少的錐體外副作用和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，但非典型抗精神病藥中的一些(特別是奧氮平和氯氮平)似乎與代謝性副作用例如體重增加、高血糖癥和高甘油三酯血癥有關(guān)，當(dāng)選擇合適的藥物療法時(shí)，必須考慮到這些代謝性副作用。組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑可用于治療肥胖癥(Hancock，°Curr.Opin.Investig.Drugs2003,4,1190-1197)。神經(jīng)元組胺在食物攝取中的作用已經(jīng)確定多年，并且就已知的介質(zhì)例如瘦蛋白、支鏈淀粉(amylin)和蛙皮素(bombesin)在攝食周期(feedingcycle)中的厭食作用(anorecticaction)而言，已經(jīng)涉及神經(jīng)元組胺釋放和/或信號(hào)傳導(dǎo)。在腦中，就調(diào)節(jié)下丘腦的組胺釋放而言涉及所述H3受體。而且，原位雜化研究已經(jīng)顯示組胺H3受體mRNA在大鼠褐色脂肪組織中表達(dá)，這說(shuō)明了其在產(chǎn)熱調(diào)節(jié)中的作用(Karlstedtetal.，Mol.°Cell.Neurosci.2003，24，614-622)。此外，已經(jīng)在各種肥胖癥臨床前模型中對(duì)組胺H3受體拮抗劑進(jìn)行了研究，并且已經(jīng)證明其在小鼠中可有效減少食物攝取、降低體重和減少總體脂(Hancock，etal.Eur.J.Pharmacol.2004，487，183-197)。用于治療肥胖癥的最常見藥物為西布曲名(Meridia)和奧利司他(Xenical)，這兩種藥物具有有限的效力和明顯的副作用。因此，需要新穎的抗肥胖癥藥例如組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑也可用于治療上呼吸道變應(yīng)性應(yīng)答(美國(guó)專利5，217，986,5,352，707和5，869，479)(包括變應(yīng)性鼻炎和鼻充血)。變應(yīng)性鼻炎是影響很多人的頻繁發(fā)生的慢性疾病。近來(lái)通過定量PCR對(duì)外周組胺H3受體表達(dá)進(jìn)行的分析表明H3受體mRNA在人鼻粘膜中大量表達(dá)(Vartyetal.Eur.J.Pharmacol.2004,484,83-89)。此外，組胺H3受體拮抗劑與HI受體拮抗劑氯苯那敏的組合在鼻減輕充血(nasaldecongestion)模型中導(dǎo)致明顯的鼻減輕充血而無(wú)就腎上腺素能激動(dòng)劑所觀察到的高血壓作用(hypertensiveeffect)(McLeodetal.Am.J.Rhinol.1999，13，391-399)。因此，組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑可單獨(dú)使用或與用于治療變應(yīng)性鼻炎和鼻充血的HI受體阻斷劑聯(lián)用。組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑就處置疼痛而言具有治療潛力(Medhurstetal.BiochemicalPharmacology(2007)，73(8)，1182—1194)。化合物(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式、(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式、(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式和(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽及其結(jié)晶形式具有作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的活性。因此，每種化合物都可用在通過接觸組胺H3受體而調(diào)節(jié)組胺H3受體的方法中。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式在另一個(gè)實(shí)施方案中，(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式可用在用于在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽或其結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明還提供如下在個(gè)體(例如患者)中治療與組胺H3受體有關(guān)的疾病的方法向需要所述治療的個(gè)體給藥治療有效量的或治療有效劑量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧44基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。疾病的實(shí)例可包括與組胺H3受體的表達(dá)或活性直接或間接相關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病等。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明還提供在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂選自認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療睡眠障礙或覺醒障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療認(rèn)知障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療猝倒癥的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中誘導(dǎo)覺醒的方法中的用途。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式在另一個(gè)實(shí)施方案中，(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽及其結(jié)晶形式可用在用于在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。本發(fā)明還提供如下在個(gè)體(例如患者)中治療與組胺H3受體有關(guān)的疾病的方法向需要所述治療的個(gè)體給藥治療有效量的或治療有效劑量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。疾病的實(shí)例可包括與組胺H3受體的表達(dá)或活性直接或間接相關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙何覺醒、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病等。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明還提供在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療睡眠障礙或覺醒障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療認(rèn)知障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療猝倒癥的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中誘導(dǎo)覺醒的方法中的用途。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式在另一個(gè)實(shí)施方案中，(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽及其結(jié)晶形式可用在用于在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽或其結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明還提供如下在個(gè)體(例如患者)中治療與組胺H3受體有關(guān)的疾病的方法向需要所述治療的個(gè)體給藥治療有效量的或治療有效劑量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。疾病的實(shí)例可包括與組胺H3受體的表達(dá)或活性直接或間接相關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病等。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明還提供在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療睡眠障礙或覺醒障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療認(rèn)知障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療猝倒癥的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中誘導(dǎo)覺醒的方法中的用途。(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽及其結(jié)晶形式在另一個(gè)實(shí)施方案中，(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽及其結(jié)晶形式可用在用于在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽或其結(jié)晶形式或其藥物組合物。本發(fā)明還提供如下在個(gè)體(例如患者)中治療與組胺H3受體有關(guān)的疾病的方法向需要所述治療的個(gè)體給藥治療有效量的或治療有效劑量的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。疾病的實(shí)例可包括與組胺H3受體的表達(dá)或活性直接或間接相關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、癡呆、阿爾茨海默病等。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明還提供在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)或其藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。在一些實(shí)施方案中，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為猝倒癥。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中的用途認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療睡眠障礙或覺醒障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療認(rèn)知障礙的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療猝倒癥的方法中的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(包括其結(jié)晶形式)在通過療法在人體或動(dòng)物身體中誘導(dǎo)覺醒的方法中的用途。制備(R)-l-{2-[4，_(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷的單檸檬酸鹽、二檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽和鹽酸鹽的結(jié)晶形式制備(R)-l-{2-[4，_(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式1)的方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的方法，所述方法包括如下步驟1)將(1)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷與合適的有機(jī)溶劑混合，形成溶液；2)將含有檸檬酸的水溶液加到(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的溶液中，形成沉淀物；和3)分離沉淀物，其中所述沉淀物為(R)-l_{2-[4’_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽。在一些實(shí)施方案中，制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的方法還包括在分離沉淀物前將晶種加到(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的溶液中的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述晶種為(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽。在一些實(shí)施方案中，所述晶種為(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。在一些實(shí)施方案中，水溶液中存在的檸檬酸與(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的摩爾比例為約1比1。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為乙腈。制備(R)-l-{2-[4，_(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式2)的方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的方法，所述方法包括如下步驟1)將(R)-l_{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷與合適的有機(jī)溶劑混合，形成溶液；2)將含有檸檬酸的水溶液加到(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的溶液中，形成單檸檬酸鹽溶液；以及3)將00-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽從單檸檬酸鹽溶液中分離出來(lái)。在一些實(shí)施方案中，水溶液中存在的檸檬酸與(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的摩爾比例為約1比1。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為水混溶性有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為丙酮。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為異丙醇。制備(R)-l-{2-[4，_(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽的結(jié)晶形式的方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的方法，所述方法包括如下步驟1)將(1)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷與合適的有機(jī)溶劑混合，形成溶液；2)將含有檸檬酸的水溶液加到(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的溶液中，形成沉淀物；以及3)分離沉淀物，其中所述沉淀物為(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。在一些實(shí)施方案中，水溶液中存在的檸檬酸與(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的摩爾比為至少2比1。在一些實(shí)施方案中，水溶液中存在的檸檬酸與(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的摩爾比為約2.1比1。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為乙腈。在一些實(shí)施方案中，含有檸檬酸的水溶液在高于約25°C的溫度。制備(R)-l-{2-[4，_(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式的方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的方法，所述方法包括如下步驟1)將(1)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷與合適的有機(jī)溶劑混合，形成溶液；2)將含有馬來(lái)酸的水溶液加到(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的溶液中，形成馬來(lái)酸鹽溶液；以及3)將00-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷馬來(lái)酸鹽從馬來(lái)酸鹽溶液中分離出來(lái)。在一些實(shí)施方案中，水溶液中存在的馬來(lái)酸與(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的摩爾比為約1比1。在一些實(shí)施方案中，制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的方法還包括在分離(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽前將晶種加到(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的溶液中的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述晶種為(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為水混溶性有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為丙酮。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為異丙醇。制備(R)-l-{2-[4，_(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷鹽酸鹽的結(jié)晶形式的方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的方法，所述方法包括如下步驟1)將(1)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷與合適的有機(jī)溶劑混合，形成溶液；2)向00-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷的溶液中加入鹽酸，形成沉淀物；以及3)分離沉淀物，其中所述沉淀物為(R)-l_{2-[4’_(3_甲氧基-丙烷磺酰52基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基_吡咯烷鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，所述合適的有機(jī)溶劑為乙醚。在一些實(shí)施方案中，鹽酸是無(wú)水的。在一些實(shí)施方案中，將鹽酸溶解在乙醚中。定義術(shù)語(yǔ)“接觸”意指將所指明的部分放在一起，無(wú)論是在體外系統(tǒng)中還是在體內(nèi)系統(tǒng)中。因此，使組胺H3受體與本發(fā)明化合物“接觸”包括向具有組胺H3受體的個(gè)體(優(yōu)選為人類)給藥本發(fā)明化合物以及例如將本發(fā)明化合物引入到以下樣品中，所述樣品所含有的細(xì)胞制品或較純制品(morepurifiedpr印aration)含有組胺H3受體。術(shù)語(yǔ)“外推起始溫度”意指在以下交點(diǎn)處所確定的溫度，所述交點(diǎn)為在拐點(diǎn)(通過軟件確定)處與曲線相切的線與峰溫度前的外推基線的交點(diǎn)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“水合物”指的是本發(fā)明的鹽，其還包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的水。本文使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指的是本發(fā)明的鹽，其還包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無(wú)毒的和/或就以痕量給藥至人類而言是可接受的。術(shù)語(yǔ)“需要治療”和術(shù)語(yǔ)“有此需要”當(dāng)涉及治療時(shí)可互換使用，其意指由護(hù)理者(例如就人類而言為醫(yī)師、護(hù)士、從業(yè)護(hù)士等；就動(dòng)物(包括非人類哺乳動(dòng)物)而言為獸醫(yī))作出的有關(guān)個(gè)體或動(dòng)物需要治療或?qū)⑹芤嬗谥委煹呐袛?。這種判斷基于各種因素而作出，所述因素在護(hù)理者的專業(yè)知識(shí)范圍內(nèi)而且包括有關(guān)個(gè)體或動(dòng)物由于可用本發(fā)明化合物治療的疾病、病癥或紊亂而生病或?qū)⒁〉闹R(shí)。因此，本發(fā)明化合物可按保護(hù)性或預(yù)防性方式來(lái)使用；或本發(fā)明化合物可用于緩解、抑制或改善所述疾病、病癥或紊亂。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”意指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為小鼠、大鼠、其它嚙齒類動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物，并最優(yōu)選為人類。術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”意指具體活性、功能或分子在數(shù)量、質(zhì)量、應(yīng)答或作用方面的增加或減少。術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”意指包含至少一種活性成分的組合物，所述活性成分包括但不限于本發(fā)明化合物的鹽、溶劑化物和水合物，由此所述組合物可在哺乳動(dòng)物(例如但不限于人類)中經(jīng)受得住有關(guān)具體有效結(jié)果的研究。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解和知曉適于確定活性成分是否基于技術(shù)人員需要而具有所需有效結(jié)果的技術(shù)手段。術(shù)語(yǔ)“沉淀物”意指從溶液中沉降出來(lái)的固體或半固體的形成。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類中引起生物應(yīng)答或醫(yī)藥應(yīng)答的活性化合物或藥物的量，所述生物應(yīng)答或醫(yī)藥應(yīng)答是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)師所尋找的，其包括如下的一種或多種(1)預(yù)防疾病，例如在可能易患疾病、病癥或紊亂但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個(gè)體中預(yù)防所述疾病、病癥或紊亂；(2)抑制疾病，例如在正在經(jīng)歷或正在表現(xiàn)出疾病、病癥或紊亂的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個(gè)體中抑制所述疾病、病癥或紊亂(即阻止所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展)；和(3)緩解疾病，例如在正在經(jīng)歷或正在表現(xiàn)出疾病、病癥或紊亂的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個(gè)體中緩解所述疾病、病癥或紊亂(即逆轉(zhuǎn)所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。為了使本文披露的本發(fā)明能被更有效地理解，以下提供了實(shí)施例。應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明性目的而不能被解釋為以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物和它們的合成通過如下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明。提供進(jìn)一步定義本發(fā)明的下述實(shí)施例，然而不是將本發(fā)明限制為這些實(shí)施例的具體情況。按照CS°ChemDrawUltra7.0.1版、AutoNom2.2版或CS°ChemDrawUltra9.0.7版對(duì)本文之前和之后描述的化合物進(jìn)行命名。在一些情況下使用通用名，并且應(yīng)該理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可知曉這些通用名?；瘜W(xué)質(zhì)子核磁共振CHNMR)譜在配備有4核自動(dòng)轉(zhuǎn)換探頭和z梯度的VarianMercuryVx-400上記錄或在配備有QNP(四核探頭(QuadNucleusProbe))或BBI(寬帶反向(BroadBandInverse))和z梯度的BrukerAvance_400上記錄?；瘜W(xué)位移以百萬(wàn)分?jǐn)?shù)(ppm)給出，其中殘余溶劑信號(hào)用作參考。如下所示使用NMR縮寫s=單峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰、dt=雙三重峰、td=三重雙峰、dd=雙二重峰、ddd=雙雙二重峰。使用SmithSynthesizer或EmrysOptimizer(Personal°Chemistry)進(jìn)行微波輻射。薄層色譜(TLC)在硅膠60F254(Merck)上進(jìn)行，制備性薄層色譜(制備性TLC)在PK6F硅膠60A1mm板(Whatman)上進(jìn)行，以及柱色譜使用Kieselgel60，0.063-0.200mm(Merck)在硅膠柱上進(jìn)行。蒸發(fā)在Bilchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓進(jìn)行。在鈀過濾中使用硅藻土545。LCMS說(shuō)明HPLC泵LC-10ADVP,ShimadzuInc.；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10AVP,ShimadzuInc；UV檢測(cè)器SPD_10AVP,ShimadzuInc；自動(dòng)進(jìn)樣器CTCHTS,PAL,LeapScientific；質(zhì)譜儀帶有TurboIonSpraySource,AB/MDSSciex的API150EX；軟件Analyst1.2。實(shí)施例1.1:(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的制備(方法1)步驟A中間體4’-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯的制備向經(jīng)氮?dú)鉀_洗的通氣至氫氧化鈉水溶液洗滌器的反應(yīng)器中加入4’_(2_氯-乙基)_聯(lián)苯-4-磺酸(在校正3.7%wt(重量百分比)水含量后為2.101kg,7.08mol)，然后加入亞硫酰氯(5.358L，8.74kg，73.5mol)。攪拌所得混合物并冷卻至_2.5°C。然后足夠緩慢地加入N，N-二甲基乙酰胺(68mL，63.7g，0.731mol)以維持所攪拌的反應(yīng)器內(nèi)容物在_3至0°C(反應(yīng)器夾套冷卻)。將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱至631，并在63-661繼續(xù)攪拌6.4小時(shí)，直到通過LC/MS分析證實(shí)起始物質(zhì)基本完全轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。使反應(yīng)器內(nèi)容物冷卻至19°C后，歷時(shí)2.5小時(shí)分六等份加入庚烷(7.62L)。然后在30-32°C和降至109托的壓力下將主要由亞硫酰氯組成的揮發(fā)物從產(chǎn)物中蒸餾出去。濃縮物體積為4L。將經(jīng)濃縮的產(chǎn)物混合物冷卻至221，并在20-221繼續(xù)攪拌15.4小時(shí)。然后過濾產(chǎn)物混合物。經(jīng)過濾的固體先后用庚烷(11L)和去離子水(11L)洗滌，這兩次洗滌都在環(huán)境溫度進(jìn)行，然后在40°C真空干燥至恒重，得到4，_(2_氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯(1.664kg，74.6%收率，通過HPLC峰面積確定純度為97.9%)。54步驟B:中間體4’_(2_氯乙基)_聯(lián)苯-4-基亞磺酸鈉的制備在29°C向經(jīng)氮?dú)鉀_洗的含有攪拌的去離子水(14.1L)的反應(yīng)器中加入亞硫酸鈉(3.3145kg，26.3mol)、Na2HP04(0.7459kg，5.25mol)和節(jié)基三乙基氯化銨(65.lg,0.265mol)。芐基三乙基氯化銨的加入使反應(yīng)器內(nèi)容物的溫度升至37°C。所有試劑當(dāng)在35-37°C繼續(xù)攪拌16分鐘時(shí)溶解，之后加入4，-(2-氯-乙基)-聯(lián)苯-4-磺酰氯(1.6584g，5.26mol)并用去離子水(2.5L)沖洗。然后使攪拌的反應(yīng)器內(nèi)容物的溫度升至57°C，并在氮?dú)鈿夥障略?7-60°C繼續(xù)攪拌6小時(shí)，直到LC/MS分析表明起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化。將攪拌的混合物冷卻至42°C，然后過濾。向反應(yīng)器中加入去離子水(8.3L)，并在攪拌下加熱至36°C。然后將經(jīng)過濾的固體回加到反應(yīng)器中，將所得混合物在38°C攪拌過夜，然后過濾。經(jīng)過濾的固體在環(huán)境溫度首先用去離子水(3.3L)洗滌，然后用乙腈(3.3L和2.8L)洗滌兩次。將經(jīng)洗滌的固體在60°C真空干燥，得到粗制白色4’-(2-氯乙基)-聯(lián)苯-4-基亞磺酸鈉(1.2282kg，77.收率，通過HPLC峰面積確定純度為92.6%)，其含有4，氯-乙基)_聯(lián)苯-4-磺酸(HPLC面積為7.4%)。步驟C:4_(2-氯-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯和4_(2_溴-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯的制備在環(huán)境溫度向攪拌的4’-(2-氯乙基)_聯(lián)苯-4-基亞磺酸鈉(217.9g，719.7mmol)、磷酸氫二鈉(102.2g,719.7mmol)、四丁基溴化銨(TBAB)(232.0g,719.7mmol)、溴化鉀(85.65g，719.7mmol)和去離子水(809mL)的混合物中加入1_溴_3_甲氧基丙烷(137.7g，899.9mmol)。對(duì)所得混合物進(jìn)行攪拌并在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?0°C，此時(shí)其變?yōu)橥该魅芤?。將反?yīng)混合物在80°C攪拌16小時(shí)后，加入更多的1-溴-3-甲氧基丙烷(12.11g，79.lmmol)。在80°C再攪拌4小時(shí)后，加入更多的1-溴_3_甲氧基丙烷(6.0g，39.2mmol)。繼續(xù)在80°C再加熱兩小時(shí)(總共22小時(shí))，然后停止。當(dāng)混合物已經(jīng)冷卻至約65°C時(shí)，加入甲醇(1.09L)，然后使攪拌的混合物冷卻至環(huán)境溫度并過夜。過濾所得白色沉淀物，用去離子水(2X500mL)漿化洗滌(slurry-wash)，風(fēng)干，然后在環(huán)境溫度在乙酸乙酯(1.0L)中攪拌1小時(shí)。使混合物過濾通過硅膠塞以除去TBAB，得到透明黃色濾液。減壓除去溶劑，得到淡黃白色固體。將固體在環(huán)境溫度在庚烷(2X500mL)中漿化洗滌，過濾并風(fēng)干，此操作所致的純化程度很低。在73.4°C將經(jīng)庚烷洗滌的固體(294.8g)溶解在無(wú)水乙醇(1.0L)中。使攪拌的溶液冷卻至環(huán)境溫度，然后置于冰-水浴中并保持30分鐘。過濾白色固體，在乙醇(2X500mL)中漿化洗滌，首先在40°C真空干燥15小時(shí)，接著在60°C真空干燥9小時(shí)。通過HPLC峰面積確定所得固體(178.9g，66.0%)為43.5%4-(2-氯-乙基)-4，-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯和50.6%4-(2-溴-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯。C18H21C103S的精確質(zhì)量計(jì)算值=352.09，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z=353.1(M+H+)；C18H21Br03S的精確質(zhì)量計(jì)算值=396.04，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z(%)=397.2(M+H^Br，100)，399.0(M+H+8CIBr,97)；1HNMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm1.72—1.83(m，2H)，3.07—3.13(C1,t,J=7.00Hz，2H)，3.12-3.19(s，3H)，3.16-3.24(Br,t,J=7.18，2H)，3.31-3.39(m，4H)，3.25-3.33(Br,t,J=7.15Hz，2H)，3.88-3.95(CI,t,J=6.99Hz，2H)，7.41-7.48(d,J=7.09Hz,2H)，7.69-7.74(d,J=8.13Hz,2H)，7.93-7.97(m,4H)。步驟D中間體4-(2-溴-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯的制備在環(huán)境溫度將總共161.8g的在先前實(shí)施例中制備的4-(2-氯-乙基)_4’_(3_甲氧基_丙烷-1-磺酰基)“聯(lián)苯和4-(2-溴-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯的混合物(通過HPLC峰面積確定分別為43.5%和50.6%)溶解在乙腈(1.0L)中。加入TBAB(88.71g，275.2mmol)和LiBr(95.84g,1104mmol)，并用更多的乙腈(600mL,乙腈總共1.6L)沖洗到反應(yīng)燒瓶中。對(duì)所得混合物進(jìn)行攪拌并在氮?dú)鈿夥障略?0-65°C加熱44小時(shí)，在此過程中加入更多的LiBr:5.5小時(shí)后加入94.75g(1091mmol)；20小時(shí)后加A99.82g(1149mmol)；以及28小時(shí)后加入64.49g(743mmol)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至33°C。將反應(yīng)混合物中的液相從固體中潷出，所述固體用乙腈沖洗。將沖洗液加到上清液中，減壓除去溶劑。向蒸發(fā)殘余物中加入去離子水(1.5L)。白色固體沉淀出來(lái)，將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌1.0小時(shí)。過濾固體，用去離子水(3X500mL)洗滌并在40-45°C真空干燥4天。將經(jīng)干燥的固體溶解在乙酸乙酯(3.4L)和乙腈(3.1L)的混合物中，使所得溶液過濾通過硅膠塞，所述硅膠塞隨后用乙腈(2X500mL)洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓除去溶劑。將蒸發(fā)殘余物在45°C真空干燥，得到白色固體(160.28，99.0%回收率)，其通過HPLC峰面積確定為10.7%4-(2-氯-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯和85.6%4-(2-溴-乙基)-4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯。C18H21Br03S的精確質(zhì)量計(jì)算值396.04，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z(%)=397.2_+78Br，100)，399.0(M+H+80Br,97)；匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm1.72-1.83(m，2H)，3.12-3.19(s，3H)，3.16-3.24(t，J=7.18Hz，2H)，3.31-3.39(m,4H)3.25-3.33(t,J=7.15Hz，2H)，7.41-7.48(d,J=7.09Hz,2H)，7.69-7.74(d,J=8.13Hz,2H)，7.93-7.97(m,4H)。步驟E:(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的制備將4-(2-溴-乙基)-4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯和4_(2_氯-乙基)-4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯(通過HPLC峰面積確定分別為85.55%和9.31%)(198.4g，0.499mol,以主要起始物質(zhì)計(jì))轉(zhuǎn)移到5L安裝有機(jī)械攪拌器、溫度探頭、冷凝器和氮?dú)膺M(jìn)口的3頸圓底燒瓶中。將(R)-2-甲基吡咯烷L(zhǎng)-酒石酸鹽((R)-2-Methylpyrrolidine-L-tartrate)(95.9g)加到反應(yīng)燒瓶中，然后加入乙腈(2L)。向在氮?dú)鈿夥障聰嚢璧纳鲜龌旌衔镏屑尤胩妓徕?213.9g，1.548mol)，然后加入乙腈(380mL，包括洗滌用乙腈)。將漿液溫?zé)嶂?0°C，并緩慢加入水(119mL)。在60°C繼續(xù)加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，此時(shí)通過LC/MS沒有觀察到起始4-(2-溴-乙基)-4’_(3_甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯。通過減壓蒸餾乙腈來(lái)濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用水(1.2L)稀釋，用乙酸乙酯(先后為2X600mL和500mL)萃取。合并的有機(jī)層用2NHC1(先后為2X600mL和500mL)洗滌。合并的水層通過冰浴來(lái)冷卻，用50%NaOH水溶液緩慢中和(保持內(nèi)部溫度在25°C以內(nèi))，并進(jìn)一步堿化至pH為12-14。含水混合物用乙酸乙酯(先后為2X600mL和500mL)萃取。合并的乙酸乙酯層用水(先后為2X600mL和500mL)洗滌，直到洗滌液具有中性PH，用MgS04干燥，過濾，并減壓除去溶劑。加入庚烷(300mL)并蒸餾出來(lái)以除去殘余的乙酸乙酯。將油性殘余物真空干燥過夜，得到粗制產(chǎn)物(126g)。將產(chǎn)物吸收在庚烷(1.6L)中，加熱至80°C并攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)物溶解在熱庚烷中，留下雜質(zhì)，其為粘性固體。對(duì)溶液進(jìn)行熱過濾并減壓除去庚烷。將殘余物真空干燥過夜，得到產(chǎn)物，其為淺黃色蠟狀固體(113.2g)。產(chǎn)物的HPLC顯示純度為97.63%(通過峰面積確定)。將其溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用2NHCl(500mL，含有15%NaCl)洗滌。需要更多的2NHC1(300mL)和水(先后為200mL和100mL)用于分離各層。有機(jī)層用更多的2NHC1(400mL)的洗滌。合并的水層用乙酸乙酯(3X600mL)洗滌。酸性水相的HPLC顯示產(chǎn)物的純度為99.09%(通過峰面積確定)。水層用乙酸乙酯(600mL)萃取，然后通過緩慢加入50%NaOH水溶液來(lái)中和，同時(shí)通過冰浴冷卻來(lái)保持溫度低于25°C。然后將水層進(jìn)一步堿化至pH為12-14。含水混合物用乙酸乙酯(2X600mL)萃取，并且乙酸乙酯萃取物先后用水(700mL)和5%NaCl溶液(700mL)洗滌。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾，并減壓除去溶劑。將殘余物懸浮在最小體積的庚烷中，將所述庚烷減壓蒸餾出來(lái)。真空干燥所需要的產(chǎn)物，得到淺黃色蠟狀固體(96.7g，48.2%)0HPLC純度99.04%(通過峰面積確定)；手性測(cè)定為99.3%ee(對(duì)映異構(gòu)體過量百分比)。C23H31N03S的精確質(zhì)量計(jì)算值=401.20，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z=401.8(M+H)+，316.8,285.2,207.1，179.8；1H匪R(400MHz，DMS0_d6)8ppm1.02(d,J=6Hz，3H)，1.27(m,1H)，1.64(m,2H)，1.81(m,3H)，2.13(m,1H)，2.28(寬多重峰，2H)，2.79(m,2H)，3.00(m,1H)，3.15(m,1H)，3.17(s，3H)，3.35(m，4H)，7.38(d,J=8.18Hz，2H)，7.68(d,J=8.24Hz，2H)，7.94(s，4H)。實(shí)施例1.2:(R)-l-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的制備將(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿(58.7g，0.146mol)轉(zhuǎn)移到1L安裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口的3頸圓底燒瓶中。加入乙腈(600mL)，將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢柚钡降玫酵该魅芤?。向含有檸檬?59g，0.307mol)的250mL錐形瓶(Erlenmeyerflask)中加入水(29.5mL)，在60°C對(duì)漿液進(jìn)行加熱，得到透明溶液。將檸檬酸的溫?zé)崛芤壕徛拥?R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游離堿的乙腈溶液中。使用額外的水(5mL)來(lái)洗滌錐形瓶，并將洗滌液加到反應(yīng)混合物中。5分鐘后，溶液變得混濁，將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過濾混合物，固體用乙腈(300mL)洗滌并在真空烘箱中在40°C和自制真空(housevacuum)(15托)下干燥，得到(R)-l_{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(104.6g,91%)0HPLC純度為99.15%(通過峰面積確定)。手性測(cè)定為99.1%ee。C23H31N03S的精確質(zhì)量計(jì)算值401.20，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z=402.0(M+H)+，316.8,285.0，242.5，207.1，179.9，137.0。匪R(400MHz，DMS0-d6)8ppm1.35(d,J=6.48Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.79(m，2H)，1.95(m，2H)，2.18(m,1H)，2.61(m，8H)，3.05(m，2H)，3.18(s，3H)，3.2(m，2H)，3.35(m，4H)，3.5(m,3H)，7.48(d,J=8.24Hz，2H)，7.66(d,J=8.24Hz，2H)，7.96(s，4H)。實(shí)施例1.3制備(R)-l_{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式1)將(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿(1.01g,2.52mmol)轉(zhuǎn)移到20mL閃爍小瓶(scintillationvial)中。加入乙腈(10mL)，攪拌混合物直到得到透明溶液。向含有檸檬酸(510mg，2.66mmol)的另一個(gè)小瓶中加入水(0.5mL)，加熱漿液以得到透明溶液。將檸檬酸溶液加到(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游離堿的乙腈溶液中。最初沒有觀察到沉淀發(fā)生，加入l-10mg(R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽，由此得到混濁/發(fā)生沉淀的溶液。將該溶液置于冰浴中以進(jìn)一步促進(jìn)沉淀。過濾混合物，固體濾餅用乙腈洗滌，并置于凍干機(jī)上干燥過夜，得到(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽。手性測(cè)定為98.9%ee。C23H31N03S的精確質(zhì)量計(jì)算值401.20，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z=402.2(M+H)+。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm1.30(d,J=6.06Hz，3H)，1.57(dd，J=12.63，8.08Hz，1H)，1.73-1.84(m，2H)，1.92(m，2H)，2.15(m,1H)，2.55(m,4H)，2.99(m,2H)，3.05(brs,1H)，3.17(s,3H),3.30(brs,1H)，3.35(t,J=6.32Hz，4H)，3.44(m，2H)，3.52(m，2H)，7.47(d,J=8.59Hz，2H)，7.76(d,J=8.08Hz，2H)，7.96(s，4H)。實(shí)施例1.4a制備(R)-l_{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式2)將(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿(1.6g)溶解在丙酮(20mL)中。向(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游離堿的丙酮溶液的等分液(0.31mL)中加入檸檬酸(約0.015mL濃度為4.15M的水溶液)，由此得到溶液，將所述溶液蒸干。向所得稠厚油狀物中加入IPA(異丙醇)(約0.3mL)，然后在ReactiTherm中短暫加熱至約50°C以使油狀物進(jìn)到溶液中。使溶液冷卻下來(lái)，并在室溫放置過夜。過濾沉淀物，并在IPA中漿化2天，然后其通過離心過濾來(lái)回收并風(fēng)干。通過PXRD和DSC對(duì)固體進(jìn)行表征。實(shí)施例1.4b制備(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(形式2)將(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿溶解在異丙醇中。向游離堿的溶液中加入檸檬酸。攪拌所得混合物。過濾所得沉淀物。實(shí)施例1.5:(R)-l-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的制備(方法1)在室溫將(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷游離堿(6.14g)溶解在乙腈(61.4mL,10倍體積)中。檸檬酸(6.17g)的水(3.08mL)溶液通過在約50°C對(duì)混合物進(jìn)行溫?zé)醽?lái)制備。隨后在攪拌下將檸檬酸的溫?zé)崴芤杭拥?R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游離堿的乙腈溶液中。將溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，隨后其變得混濁并且鹽開始沉淀出來(lái)?；旌衔镫S時(shí)間的過去而變稠，將其攪拌1.5小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行過濾。殘余物用ACN(乙腈)洗滌，在真空烘箱中在40°C和自制真空下干燥過夜，得到(R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(10.62g，88%)oHPLC純度為98.85%(通過峰面積確定)。NMR(400MHz，DMS0_d6)8ppm1.30(d,J=6.06Hz，3H)，1.57(dd,J=12.63，8.08Hz,1H)，1.73-1.84(m,2H)，1.92(m，2H)，2.15(m,1H),2.55(m,4H),2.99(m,2H),3.05(brs,1H),3.17(s,3H),3.30(brs,1H),3.35(t,J=6.32Hz，4H)，3.44(m,2H)，3.52(m,2H)，7.47(d，J=8.59Hz，2H)，7.76(d，J=8.08Hz，2H)，7.96(s，4H)。實(shí)施例1.6甲磺酸(2-(4’-(3_甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙基)酯的制5備步驟A:通過對(duì)2-(聯(lián)苯-4-基)乙酸進(jìn)行氯磺?；瘉?lái)制備2-(4’_(氯磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸將聯(lián)苯-4-基乙酸(1.50kg,7.07mol)和三氟乙酸(10.5L，16.1kg，7倍體積)的混合物在21°C攪拌。歷時(shí)2小時(shí)加入氯磺酸(3.28L，5.76kg，49.5mol，7當(dāng)量)且保持內(nèi)部溫度為21-25°C(通過外部冷卻)。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在20-21°C攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物分成兩等份(2X11.2kg)并如下所述分批淬滅。將水(4L)和乙酸(1.30kg)的溶液冷卻到6°C。歷時(shí)2.5小時(shí)將反應(yīng)混合物(11.2kg)緩慢加到攪拌的淬滅溶液(quenchsolution)中且保持溫度低于22°C(通過外部冷卻)。將混合物再攪拌30分鐘，過濾收集固體。濾餅用水(3X1.5L)洗滌并抽吸干燥，得到磺酰氯，其為濕濾餅。對(duì)第二份反應(yīng)混合物重復(fù)進(jìn)行上述操作，得到6.34kg合并的2-(4’-(氯磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸，其為濕濾餅。HPLC純度為94%(通過峰面積確定)。C14HnC104S的質(zhì)量計(jì)算值310.0，實(shí)測(cè)值LCMSm/z(%)=311.1([M+H]40),265.0(100)；1HNMR(400MHz,CDC13)88.10(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz，2H)，7.61(d,J=8.4Hz,2H)，7.45(d,J=8.4Hz,2H)，3.75(s,2H)。步驟B:通過對(duì)2_(4’_(氯磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸進(jìn)行烷基化來(lái)制備2-(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸水(12.0L)、亞硫酸鈉(1.22kg,3.0當(dāng)量)和磷酸氫二鈉(1.14kg,2.5當(dāng)量)的溶液用氮?dú)饷摎庵辽?0分鐘。一次性加入含有2-(4’-(氯磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸(1.00kg,3.21摩爾)的濕濾餅。再用氮?dú)夤呐葜辽?0分鐘后，將內(nèi)容物在60°C加熱1小時(shí)。當(dāng)確定反應(yīng)結(jié)束時(shí)，向反應(yīng)溶液中加入四丁基溴化銨(0.10kg,0.10當(dāng)量)和KI(0.05kg，0.10當(dāng)量)。將混合物在70-75°C加熱，并歷時(shí)12小時(shí)加入1-溴-3-甲氧基丙烷(2.02kg,4.10當(dāng)量)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入50%wtNaOH水溶液(1.33kg)，將反應(yīng)溶液的pH調(diào)至13-14。將混合物在80°C加熱至少1小時(shí)。將混合物冷卻至60°C，并加入H2S04水溶液(5(^/%，1.201^)，由此將口11調(diào)至4.5-5。然后內(nèi)容物在60-65°C用2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF;4.3kg)分配，并將兩相混合物冷卻至25°C。分離各相，有機(jī)相用水(2.00kg)洗滌。在40-50°C減壓濃縮有機(jī)相以除去大部分溶劑。濃縮物用i_PrOH(異丙醇)(1.2kg)稀釋并重新濃縮以除去大部分溶劑。濃縮物用i_Pr0H(2.36kg)稀釋并在70-80°C加熱以溶解固體。將溶液冷卻至20°C并在20°C陳化至少2小時(shí)。過濾收集固體，濾餅用冷的1-PrOH(l.37kg)洗滌。濾餅通過抽吸來(lái)干燥，然后進(jìn)一步減壓干燥(30°C/20托)，得到2-(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸(0.8961^，80%收率)，其為灰白色粉末。朋1^(純度為98.7%(通過峰面積確定)。KF(卡爾-費(fèi)休法)0.4%wtH20。C18H2005S的質(zhì)量計(jì)算值=348.1，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z(%)=349.4([M+H]+，32)，317.1([M+H_CH30H]+，100)；1HNMR(400MHz,CDC13)87.97(d,J=8.6Hz，2H)，7.75(d,J=8.6Hz，2H)，7.60(d,J=8.3Hz，2H)，7.42(d,J=8.3Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.46(t,J=6.0Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.22-3.26(m,2H)，2.00-2.07(m,2H)。步驟C通過對(duì)2-(4’-(3-甲氧基丙基磺酰基)聯(lián)苯_4_基)乙酸進(jìn)行還原來(lái)制備2-(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙醇2-(4，-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙酸(1.00kg,2.87mol)和NaBH4(163g,1.50當(dāng)量)的混合物用THF(5.42kg)稀釋。將混合物在5_10°C冷卻，加入BF30Et2(三氟化硼合乙醚)(0.62kg，1.50當(dāng)量)，同時(shí)保持溫度低于15°C。加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在0-5°C再攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入丙酮(1.74kg)，將反應(yīng)混合物在60-65°C加熱2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中緩慢加入NaOH水溶液(50%wt,1.74kg)，將內(nèi)容物在80°C加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至20-25°C并減壓濃縮至原始體積的20%。將濃縮物在水(4.00kg)和i-PrOAc(乙酸異丙酯)(8.72kg)之間分配，并在50°C加熱1小時(shí)，分離各相。有機(jī)相用水(2X3.00L)洗滌。減壓濃縮有機(jī)相至約1/3體積(3.6L)。將濃縮物在60°C加熱，用庚烷(4.00kg)稀釋，冷卻至0-5°C并在0-5°C攪拌2小時(shí)。過濾收集固體，抽吸干燥并進(jìn)一步減壓干燥(45°C/20托)，得到2-(4’-(3_甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙醇(0.905kg，94%)，其為灰白色粉末。通過HPLC確定純度為99.0面積％。KF0.19%wt水。C18H2204S的質(zhì)量計(jì)算值334.1，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z(%)=335.5([M+H].，58),303.4([M+H-CH30H]+,100)；1HNMR(400MHz,CDC13)87.97(d,J=8.5Hz，2H)，7.76(d,J=8.5Hz，2H)，7.57(d,J=8.2Hz，2H)，7.37(d,J=8.2Hz，2H)，3.94(t,J=6.5Hz,2H)，3.45(t，J=6.0Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.22-3.26(m，2H)，2.95(t，J=6.5Hz，2H)，2.00-2.07(m,2H)，1.49(bs,1H)。步驟D通過對(duì)2_(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙醇進(jìn)行甲磺?；瘉?lái)制備甲磺酸(2-(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)酯在0至5°C將2_(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯_4_基)乙醇(12.1kg，36.2mol)、乙腈(ACN,15.0kg)、甲基叔丁基醚(MTBE,57kg)和N，N-二異丙基乙基胺(6.68kg，1.40當(dāng)量)的溶液冷卻。歷時(shí)50分鐘向冷的溶液中加入MsCl(甲磺酰氯)(5.74kg，1.40當(dāng)量)，加入速率使溫度維持在0_5°C。加入結(jié)束后，將溶液在0_5°C再攪拌2小時(shí)。溶液用水(30kg，2.5倍體積)淬滅，同時(shí)保持溫度為0-10°C。使經(jīng)淬滅的混合物的溫度升至25°C，并分離各相。有機(jī)相用水(30kg)在25-30°C洗滌，并再用水(30kg)在35°C洗滌，其中在每次洗滌后分離各相。有機(jī)相用甲基叔丁基醚(36kg)稀釋，并在55-60°C加熱1小時(shí)。歷時(shí)2小時(shí)將混合物冷卻至0-5°C，并在0-5°C保持1小時(shí)。過濾收集固體，濾餅用甲基叔丁基醚(19kg)洗滌，抽吸干燥并進(jìn)一步減壓干燥(45°C/15托)，得到標(biāo)題化合物(12.4kg，82.9%)，其為白色粉末。C19H2406S2的質(zhì)量計(jì)算值412.1，實(shí)測(cè)值LCMSm/z(%)=413.5([M+H]+，39)，381.2(M+H-CH30H]+，100)；1HNMR(400MHz,CDC13)87.97(d,J=8.4Hz,2H)，7.76(d,J=8.4Hz,2H)，7.59(d,J=8.2Hz,2H)，7.37(d,J=8.1Hz，2H)，4.48(t,J=6.8Hz，2H)，3.45(t,J=5.9Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.26-3.22(m，2H)，3.14(t，J=6.8Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.06-1.99(m,2H)。實(shí)施例1.7制備(R)-l_{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷并轉(zhuǎn)化成二檸檬酸鹽方法1步驟A(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的制備將甲磺酸(2_(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)酯(1.019kg，2.47mmol)、無(wú)水K2C03(1.024kg,3當(dāng)量)、(R)-2-甲基吡咯烷L(zhǎng)-酒石酸鹽(814g，1.4當(dāng)量)、乙腈(8.15L，8倍體積)和水(2.86L，2.8倍體積)的兩相混合物在70°C加熱24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合物通過減壓蒸餾來(lái)濃縮以除去大部分乙腈(7.7L)。濃縮物用2-丁酮(甲基乙基酮，MEK，3.05L，3倍體積)分配，分離所得相，有機(jī)相用20%wtNaCl水溶液(3.0kg)洗滌。蒸餾有機(jī)相以共沸除去水。除去2.5L餾出物后，濃縮物用2-丁酮(2.5L)稀釋。步驟B(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的制備將無(wú)水檸檬酸(1.043kg,2.2當(dāng)量)和甲醇(3.06L，3倍體積)加到上述有機(jī)相中。在60°C對(duì)混合物進(jìn)行溫?zé)?，并?-丁酮(10倍體積)稀釋，同時(shí)維持溫度為55-60°C。歷時(shí)5小時(shí)將混合物冷卻至0-5°C，并在0-5°C保持4小時(shí)。過濾收集固體，濾餅用2-丁酮(2X1.5L)洗滌。濾餅通過抽吸來(lái)干燥，并進(jìn)一步減壓干燥(45°C/10托)，得到標(biāo)題化合物，其為白色粉末(1.642kg，85%)。來(lái)自代表性批次的分析數(shù)據(jù)HPLC純度為99.7面積％；C23H32N03S+的精確質(zhì)量計(jì)算值=402.2097，實(shí)測(cè)值:LCMSm/z=402.2021[M+H]+；'HNMR(400MHz,DMS0-d6)810.91(bs,6H),7.95(s,4H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H)，3.62-3.56(m,1H)，3.54-3.41(m,3H)，3.36-3.32(m,4H)，3.24-3.15(m,2H),3.17(s，3H)，3.10-2.96(m，2H)，2.61(dd,J=35.0，15.2Hz，8H)，2.23-2.14(m,1H)，1.99-1.90(m,2H)，1.82-1.75(m,2H)，1.66-1.56(m,1H)，1.35(d,J=6.6Hz,3H)。方法2步驟A(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的制備將甲磺酸(2_(4，-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)酯(12.2kg，29.6mol)、無(wú)水K2C03(12.3kg，3當(dāng)量)、(R)_2_甲基吡咯烷L(zhǎng)-酒石酸鹽(9.76kg，1.4當(dāng)量)、乙腈(97.5L，8倍體積)和水(34.2L，2.8倍體積)的兩相混合物在70_75°C加熱20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合物通過減壓蒸餾來(lái)濃縮以除去大部分乙腈。將濃縮物在甲基乙基酮(38.7。3倍體積)和額外的水(7.7L，0.6倍體積)之間分配。分離所得相，有機(jī)相用20%wtNaCl水溶液(36.8kg)洗滌。有機(jī)相通過再循環(huán)經(jīng)過在線過濾器而變得澄清，并用2-丁酮(7.81^，0.6倍體積)稀釋。步驟B(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的制備將先前制備的無(wú)水檸檬酸(12.4kg，2.2當(dāng)量)和甲醇(36.7L，3倍體積)的溶液加到上述有機(jī)相中。在60-65°C對(duì)混合物進(jìn)行溫?zé)?，?0-55°C冷卻，并用2-丁酮(121L，10倍體積)稀釋，同時(shí)保持溫度為55-60°C。將反應(yīng)器內(nèi)容物溫?zé)嶂?2°C，然后歷時(shí)1小時(shí)冷卻至37°C。將溫度快速冷卻至10°C以誘發(fā)結(jié)晶。將所得混合物進(jìn)一步冷卻至0-5°C并陳化9小時(shí)。通過過濾來(lái)收集固體的嘗試是失敗的。將所收集的部分濕濾餅重新溶解在熱MeOH(甲醇)(90L，7倍體積)中，并回加到未過濾的混合物中。減壓蒸餾混合物，并重新加入2-丁酮直到實(shí)現(xiàn)所需的20%wt甲醇/2_丁酮(16.5倍體積)。將溶劑比例和體積調(diào)至它們的所需值后，將反應(yīng)器內(nèi)容物冷卻至30°C，種晶，并在30°C陳化。將內(nèi)容物進(jìn)一步冷卻至0-5°C并在0-5°C陳化。過濾收集固體，濾餅用2-丁酮(4X2倍體積)洗滌，并在加熱和氮?dú)獯祾?nitrogensweep)下減壓干燥，得到第一批標(biāo)題化合物(12.6kg，54.0%)，其為白色粉末，所述粉末含有低水平的檸檬酸單甲酯(mono-methylcitrate)。合并母液和洗滌液并減壓濃縮至12%wt甲醇/2_丁酮(6倍體積)。冷卻至0-5°C并在0-5°C陳化后，過濾收集固體，用2-丁酮(3X1倍體積)洗滌并在50°C減壓干燥，得到第二批(4.12kg，17.7%)標(biāo)題化合物，其為白色粉末，所述粉末含有低水平的檸檬酸單甲酯。步驟C(R)-1-{2-[4，(3~甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽的純化將部分粗制(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(200g，0.485mol)與無(wú)水檸檬酸(4.89g，0.10當(dāng)量)一起在水(60mL,0.3倍體積)和乙腈(1.94L，9.7倍體積)中漿化，并在60_65°C加熱48小時(shí)。歷時(shí)2.5小時(shí)將漿液冷卻至0-5°C，在0-5°C陳化2小時(shí)，并過濾收集固體。濾餅用乙腈(800mL，4倍體積)洗滌，通過抽吸來(lái)干燥并進(jìn)一步在45-50°C減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶固體(188.4g，94.2%)。對(duì)抗衡離子進(jìn)行的HPLC分析顯示99.5面積％檸檬酸和0.39面積％檸檬酸單甲酯。對(duì)母體化合物(parent)進(jìn)行的HPLC分析顯示純度為99.8面積％。方法3步驟A(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的制備將甲磺酸(2_(4’-(3-甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)酯、無(wú)水K2C03(3當(dāng)量)、(R)-2-甲基吡咯烷L(zhǎng)-酒石酸鹽(1.4當(dāng)量)、乙腈(8倍體積)和水(2.8倍體積)的兩相混合物在70°C加熱24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合物通過減壓蒸餾來(lái)濃縮以除去大部分乙腈。濃縮物用水不混溶性有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；3倍體積)稀釋，分離所得相，有機(jī)相用水(3倍體積)洗滌。有機(jī)相通過蒸餾來(lái)濃縮以除去大部分溶劑，然后加入乙腈(9.7倍體積)。步驟B(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺酰基)-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的制備將無(wú)水檸檬酸(2.2當(dāng)量)和水(0.3倍體積)加到上述有機(jī)相中。將所得混合物在60°C溫?zé)岵⒃?0-65°C加熱12-48小時(shí)。歷時(shí)2_4小時(shí)將漿液冷卻至0_5°C，在0_5°C陳化2小時(shí)，過濾收集固體。濾餅用乙腈(3X4倍體積)洗滌，通過抽吸來(lái)干燥，并進(jìn)一步在40-50°C減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。方法4步驟A(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷的制備將甲磺酸(2_(4’_(3_甲氧基丙基磺?；?聯(lián)苯-4-基)乙基)酯(20.0g，48.5mmol)、無(wú)水K2C03(20.lg，3當(dāng)量)、(R)-2-甲基吡咯烷L(zhǎng)-酒石酸鹽(16.0g，1.4當(dāng)量)、乙腈(160mL)和水(56mL)的兩相混合物在65°C加熱16小時(shí)。HPLC顯示6%殘余的甲磺酸酯及11.2%相應(yīng)的苯乙烯(styrene)。加入水(40mL)，通過蒸餾在95°C除去乙腈(收集到160mL)。將殘余物在室溫?cái)嚢?天。然后重新加熱，并通過蒸餾(加熱溫度為86°C)除去另一份溶劑(15mL)。將殘余物冷卻至30°C，并用甲基叔丁基醚(160mL)稀釋。分離所得相，有機(jī)相用水(2X40mL)洗滌。使有機(jī)相過濾通過Celite,得到淺黃色溶液，將所述溶液加熱至55°C以通過蒸餾除去大部分甲基叔丁基醚，其中共沸以除去水。加入乙腈(369.6mL),加熱混合物以通過蒸餾至最大蒸餾頭溫度(headtemperature)為80°C來(lái)除去剩余的甲基叔丁基醚。然后將混合物冷卻至70°C。步驟B(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的制備檸檬酸的稀糖漿狀溶液如下制備在溫?zé)嵯聦幟仕?20.5g)溶解在水(11.4mL)中。在70°C將檸檬酸溶液加到來(lái)自步驟A的溶液中，并歷時(shí)30分鐘使混合物冷卻至60°C。將混合物在60°C保持2小時(shí)，在此期間其變成稠厚糊狀物。加入水(5mL)，將混合物加熱至70°C，得到透明溶液。然后將混合物加熱至回流溫度(77°C)，蒸餾除去部分溶劑(38mL)。將溶液冷卻至75°C，加入晶種(0.38g)，但所述晶種溶解。將溶液冷卻至65°C并加入另一份晶種(0.38g)。然后將混合物冷卻至60°C，并在該溫度保持16小時(shí)；歷時(shí)20分鐘冷卻至50°C，在該溫度保持1小時(shí)；冷卻至40°C并保持1小時(shí)；冷卻至30°C并保持30分鐘；以及最后歷時(shí)30分鐘冷卻至0-5°C，并在該溫度保持30分鐘。過濾收集固體，用3%水/乙腈(2X40mL)洗滌，抽吸干燥10分鐘，并攪拌至均一粉末狀稠度(uniformpowderyconsistency)。繼續(xù)抽吸干燥過夜，得到微細(xì)白色粉末(31.07g，81%)。HPLC純度為99.7面積％。DSC參見圖28。實(shí)施例1.8a:(R)-l-{2-[4'_(3_甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的制備將(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿(1.6g)溶解在丙酮(20mL)中。向(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游離堿的丙酮溶液的等分液(0.31mL)中加入馬來(lái)酸(約0.015mL濃度為4.15M的水溶液)，由此得到溶液，將所述溶液蒸干。向所得稠厚油狀物中加入IPA(約0.3mL)，然后在ReactiTherm中短暫加熱至約50°C以使油狀物進(jìn)到溶液中。使溶液冷卻下來(lái)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。沉淀物通過離心過濾來(lái)收集并風(fēng)干。匪R(400MHz，DMS0-d6)8ppm1.40(d，J=6.27Hz，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.79-1.86(m，2H)，1.90-2.07(m,1H)，2.99-3.15(m,2H)，3.20(s,3H)，3.23-3.42(m,7H)，3.45-3.70(m,3H)，6.05(s，4H)，7.51(d，J=8.16Hz，2H)，7.79(d,J=8.28Hz，2H)，7.99(s，4H)。實(shí)施例1.8b:(R)-l-{2-[4，_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽的制備將(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿(1.6g)溶解在丙酮(20mL)中。向(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷游離堿的丙酮溶液的等分液(0.31mL)中加入馬來(lái)酸(約0.015mL濃度為4.15M的水溶液)，由此得到溶液，將所述溶液蒸干。向所得稠厚油狀物中加入IPA(約0.3mL)，然后在ReactiTherm中短暫加熱至約50°C以使油狀物進(jìn)到溶液中。使溶液冷卻下來(lái)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。在冷卻期間發(fā)生沉淀，或任選可加入馬來(lái)酸鹽晶種以有助于沉淀。沉淀物通過離心過濾來(lái)收集并風(fēng)干，得到(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽。實(shí)施例1.9:(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷鹽酸鹽的制備(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷游離堿如下得到用0.5NNaOH水溶液(25mL)對(duì)(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽(2.Og)進(jìn)行中和。用乙酸異丙酯萃取后，分離有機(jī)物，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到無(wú)色粘稠油狀物。將油狀物(0.2g-0.5g)溶解在乙醚(20mL-50mL)中，然后加入IMHCl的乙醚溶液至pH為1，得到粘稠蠟狀半固體。將半固體在密閉系統(tǒng)中攪拌過夜后，得到自由流動(dòng)的白色固體(freeflowingwhitesolid)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾，并用乙醚沖洗。實(shí)施例2a粉末X射線衍射分析(方法1)使用PANalyticalX'PertPlus粉末X射線衍射儀以2θ幾何位置采集數(shù)據(jù)。使用旋轉(zhuǎn)樣品平臺(tái)(spinningsamplestage)分析樣品，用CuΚα輻射(λ=1.54入)進(jìn)行照射(illuminate)，保持在45kV和40mA，并從5.0°2θ測(cè)量至40.0°2θ。使用分別為1/8°和1/4°的管發(fā)散(tubedivergence)狹縫和防散射狹縫來(lái)控制波束孔徑(beamaperture)，而將檢測(cè)器防散射狹縫設(shè)定為0.5mm。從5°2θ至40°2θ以連續(xù)掃描模式采集數(shù)據(jù)，其中步長(zhǎng)為0.02。使用PANalytical頂部負(fù)載的圓形不銹鋼樣品托架來(lái)準(zhǔn)備樣品，并用低背景插入件(lowbackgroundinsert)固定。實(shí)施例2b粉末X射線衍射分析(方法2)在X，PertPROMPD粉末衍射儀(PANalytical，Inc.)上采集粉末X射線衍射(PXRD)數(shù)據(jù)，其中使用設(shè)定在45kV和40mA的Cu源、用于除去CuKβ輻射的Ni過濾器和X’Celerator檢測(cè)器。使用旋轉(zhuǎn)樣品平臺(tái)對(duì)樣品進(jìn)行分析。掃描覆蓋5°2θ至40°2θ的范圍。使用連續(xù)的掃描模式，其中步長(zhǎng)為0.0170°2Θ。衍射數(shù)據(jù)借助X’PertDataViewer軟件(1.Oa版)和X，PertHighScore軟件(1.Ob版)來(lái)觀察和分析。實(shí)施例3a熱分析(方法1)差示掃描量熱法(DSC)使用TAInstrumentsQ1000差示掃描量熱法(DSC)來(lái)采集數(shù)據(jù)。如下進(jìn)行分析將樣品密封在具有卷曲蓋子(crimpedlid)的鋁盤中，在氮?dú)鈿夥障乱?0°C/分鐘從25°C加熱至170°C。熱重量分析(TGA)使用TAInstrumentsQ500TGA來(lái)采集數(shù)據(jù)。如下進(jìn)行分析在氮?dú)鈿夥障略诔阡X盤中以10°C/分鐘的速率從30°C加熱至250°C。實(shí)施例3b熱分析(方法2)差示掃描量熱法(DSC)在TAInstruments,Inc.DSCQ2000上進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)。將樣品以IO0C/分鐘的速率從約25°C加熱至約210°C。使用UniversalAnalysis2000軟件(4.ID,Build4.1.0.16版)來(lái)對(duì)熱事件(thermalevent)進(jìn)行計(jì)算。熱重量分析(TGA)在TAInstruments,Inc.TGAQ500上進(jìn)行熱重量分析(TGA)。樣品掃描以10°C/分鐘的速率從約25°C進(jìn)行至約200°C-250°C。將樣品置于敞口樣品盤(其預(yù)先在TGA天平上稱量皮重)中。使用UniversalAnalysis2000軟件(4.ID,Build4.1.0.16版)來(lái)對(duì)熱事件進(jìn)行計(jì)算。實(shí)施例4a蒸氣吸附分析(方法1)使用VTI-SGA100來(lái)進(jìn)行動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分析。將樣品置于在儀器內(nèi)部的敞口盤中，并將其在0%相對(duì)濕度(RH)干燥。當(dāng)質(zhì)量隨時(shí)間的變化(dm/dt)小于0.04%時(shí)認(rèn)為樣品是足夠干燥的。干燥后即刻開始的隨后實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行RH以5%RH的步幅從0%增加至95%，然后是降低RH的步驟，其從95%降至5%。在將儀器移至下一相對(duì)濕度的步驟前，通過dm/dt為0.002%的變化來(lái)確定在任意給定步驟實(shí)現(xiàn)平衡的時(shí)候。實(shí)施例4b蒸氣吸附分析(方法2)吸濕性使用動(dòng)態(tài)吸濕分析儀(VTICorporation,SGA-100)來(lái)測(cè)量。在VTI天平上將樣品按原樣置于經(jīng)稱量皮重的樣品托架中。干燥步驟在40°C和RH進(jìn)行20分鐘。等溫條件為25°C，其中以20%RH的步幅從10%RH升至90%RH，然后返回到10%RH。每5分鐘檢查1次重量。在繼續(xù)進(jìn)行下一步驟前，需要小于0.01%的連續(xù)重量變化百分比或2小時(shí)(無(wú)論哪種情況首先發(fā)生)。實(shí)施例5FTIR實(shí)驗(yàn)條件如下準(zhǔn)備所有樣品(粉末狀)將約5毫克樣品直接置于在單反跳MIRacleATR配件(single-bounceMIRacleATRaccessory)中心的ZnSe晶體上。測(cè)徑器配件(caliperaccessory)用于向材料施加輕微的壓力。在4000CHT1下至600CHT1的光譜區(qū)域中得到光譜，其中分辨率為4CHT1。在采集數(shù)據(jù)前使用60秒的延遲，然后采集32次掃描結(jié)果。采集每幅干涉圖，其具有16，384個(gè)點(diǎn)，使用Blackman-Harris三項(xiàng)多項(xiàng)式校正(Blackman-Harris3-termpolynomialcorrection)來(lái)進(jìn)行變跡(apodize)，零填充至32K個(gè)點(diǎn)(zero-filledto32Kpoints)，然后得到粉末光譜。為了校正基線的斜率，使用軟件散射基線校正(softwarescatteringbaselinecorrection)。實(shí)施例6拉曼光譜使用ThermoNicoletNXR6700FT_RamanSystem使用微平臺(tái)(microstage)配件來(lái)記錄樣品的拉曼光譜。所述儀器由在1064nm波長(zhǎng)運(yùn)行的NdYAg激光器、帶有氟化鈣分光器的干涉儀和InGaAs檢測(cè)器構(gòu)成。無(wú)需背景光譜，并且拉曼光譜如下記錄將約Img的每種樣品直接置于在樣品平臺(tái)上的粉末杯(powdercup)中。為了采集光譜，在含有8192個(gè)點(diǎn)的干涉圖中得到1024個(gè)瞬態(tài)(transient)，其中分辨率為4CHT1。光譜從lOOcnT1記錄至3700CHT1。用Happ-Genzel函數(shù)對(duì)干涉圖進(jìn)行變跡，并且數(shù)據(jù)被零填充一次，然后針對(duì)相位校正而應(yīng)用粉末光譜。實(shí)施例7對(duì)(R)-l-{2_[4，_(3_甲氧基-丙烷磺酰基)_聯(lián)苯_4_基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的化學(xué)計(jì)量和(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的化學(xué)計(jì)量進(jìn)行HPLC確定在這項(xiàng)研究中使用兩種HPLC方法來(lái)表征化學(xué)計(jì)量。使用方法1來(lái)對(duì)每種樣品中的(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷(即化合物(I))的含量進(jìn)行定量。使用方法2來(lái)對(duì)檸檬酸的含量進(jìn)行定量。方法1柱Ace3C18(AdvancedChromatographyTechnologies)溶劑A:0.05%TFA/水溶劑B0·05%TFA/乙腈流速lmL/min梯度歷時(shí)30分鐘從20%B至80%B柱溫30°C檢測(cè)UV吸收(269nm)方法2柱AcclaimOA溶劑濃度為IOOmM的硫酸鈉(用甲磺酸滴定至pH為2.64)流速0.6mL/min梯度等梯度柱溫30°C檢測(cè)UV吸收(21Onm)使用如上所述的方法1，(R)-l-{2_[4’_(3_甲氧基-丙烷磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷具有9.6分鐘的保留時(shí)間。樣品的濃度通過對(duì)峰面積進(jìn)行積分并將其與參考標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積進(jìn)行比較來(lái)確定。使用如上所述的方法2，檸檬酸具有4.5分鐘的保留時(shí)間。檸檬酸的濃度通過對(duì)保留時(shí)間為4.5分鐘的峰面積進(jìn)行積分并將其與檸檬酸的純參考標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積進(jìn)行比較來(lái)確定。對(duì)(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷單檸檬酸鹽(形式1)進(jìn)行化學(xué)計(jì)量為了確定(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽中檸檬酸鹽的化學(xué)計(jì)量，稱取兩份樣品，并通過上述兩種方法中的每種來(lái)測(cè)定。對(duì)于兩份樣品，使用方法1確定的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的濃度為1.61mM/μg(參見表8)。對(duì)于兩份樣品，使用方法2確定的檸檬酸的濃度為1.76mM/yg(參見表8)。因此，化學(xué)計(jì)量確定為1.09(參見表8)。上述結(jié)果(其在實(shí)驗(yàn)誤差(10%)內(nèi))證實(shí)(R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基_丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽的化學(xué)計(jì)量為1比1。對(duì)(R)-l-{2_[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基_吡咯烷二檸檬酸鹽進(jìn)行化學(xué)計(jì)量為了確定(R)-l-{2_[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽中檸檬酸鹽的化學(xué)計(jì)量，稱取兩份樣品，并通過上述兩種方法中的每種來(lái)測(cè)定。對(duì)于兩份樣品，使用方法1確定的(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的濃度為1.28mM/μg(參見表8)。對(duì)于樣品1，使用方法2確定的檸檬酸的濃度為2.47mM/μg，對(duì)于樣品2，使用方法2確定的檸檬酸的濃度為2.43mM/yg(參見表8)。因此，對(duì)于樣品1，化學(xué)計(jì)量確定為1.93，以及對(duì)于樣品2，化學(xué)計(jì)量確定為1.91(參見表8)。上述結(jié)果(其在實(shí)驗(yàn)誤差(10%)內(nèi))證實(shí)(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽的化學(xué)計(jì)量為1比2。表8(R)-1-{2-[4，-(3-甲氧基-丙烷磺?；?_聯(lián)苯_4_基]-乙基}_2_甲基-吡咯烷[化合物(I)]和檸檬酸在所述單檸檬酸鹽和二檸檬酸鹽中的摩爾比化合物G)(mM)/檸檬酸(mM)/摩爾比(檸檬酸(mM)/樣σσ樣σ口制備#,,·‘‘■·.樣品bg)樣品(Mg)化合物(I)(mM))化合物(I)Γ76L09單檸檬酸鹽—1L61Κ76L09化合物(1)L282^471.93二檸檬酸鹽11.281431.91實(shí)施例8[3HJN-α-甲基-組胺競(jìng)爭(zhēng)性組胺Η3受體結(jié)合測(cè)定組胺受體結(jié)合測(cè)定使用如下描述的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法來(lái)進(jìn)行。使用勻漿器件(polytron)對(duì)完整的大鼠腦皮質(zhì)進(jìn)行勻化，然后在含有蛋白酶抑制劑的基于HEPES的緩沖液中進(jìn)行差速離心，從而由完整的大鼠腦皮質(zhì)制備粗制膜部分(membranefraction)。在使用前將膜在_80°C冷凍。將冷凍的膜解凍并懸浮在冰冷的由含有5mMEDTA的50mMTRIS(pH=7.4)構(gòu)成的測(cè)定緩沖液中。向96孔測(cè)定板的每個(gè)孔中加入50微克(yg)膜蛋白以及試驗(yàn)化合物和[3H]-N-α-甲基-組胺(最終測(cè)定濃度為1納摩爾濃度(ηΜ))。使用不同濃度的Imetit作為測(cè)定陽(yáng)性對(duì)照。將板在室溫培養(yǎng)30分鐘。測(cè)定如下終止使用細(xì)胞收集器(Perkin-Elmer)使測(cè)定混合物快速過濾通過96孔玻璃纖維過濾板(GF/C)。捕獲到的膜用冷的測(cè)定緩沖液洗滌三次，然后將板在50°C干燥。向每個(gè)孔中加入35微升(yL)閃爍混合物(scintillationcocktail)，并使用TopCount96孔板閃爍計(jì)數(shù)器(Perkin-Elmer)來(lái)記錄膜所結(jié)合的放射性。下表顯示了就本發(fā)明化合物(I)二檸檬酸鹽所觀察到的活性?；衔锞幪?hào)Ki結(jié)合測(cè)定(nM)化合物(I)二檸檬酸鹽075實(shí)施例9人組胺H3受體結(jié)合測(cè)定[MDSPharmaServices(Taiwan)]使用MDSPharmaServices(Taiwan)測(cè)定(目錄編號(hào)為239810)來(lái)測(cè)試化合物與人組胺H3受體結(jié)合的能力。下表顯示了就本發(fā)明化合物(I)所觀察到的活性。化合物編號(hào)I結(jié)合測(cè)定(Ki，nM)化合物(I)~~537實(shí)施例10測(cè)定對(duì)RAMH所誘導(dǎo)的飲水的阻斷當(dāng)向嚙齒類動(dòng)物給藥時(shí)，H3激動(dòng)劑例如R-α-甲基-組胺(RAMH)誘導(dǎo)飲水應(yīng)答(drinkingresponse)，所述飲水應(yīng)答敏感于H3拮抗劑所致的逆轉(zhuǎn)。因此，對(duì)RAMH所誘導(dǎo)的飲水的阻斷可用作針對(duì)功能性H3拮抗劑活性的體內(nèi)測(cè)定。在上述測(cè)定中，將雄性斯普拉-道來(lái)大鼠(SpragueDawleyrat)(250_350g)每三只關(guān)在一個(gè)籠子中，并在顛倒的12h光照循環(huán)下喂養(yǎng)(在1130h關(guān)閉光照)。在1030h(在試驗(yàn)當(dāng)天)，將大鼠各自關(guān)在新的籠子中并取走食物。120分鐘后，向大鼠給藥試驗(yàn)品(媒介物或H3拮抗劑，0.3mg/kg,PO(口服))。30分鐘后，取走水并給藥RAMH(媒介物或RAMH，3mg/kg鹽，SC(皮下))。給藥RAMH后10分鐘，將經(jīng)稱重的水瓶置于籠子中并允許飲用20分鐘。通過稱量每個(gè)瓶子的重量(精確至0.Ig)來(lái)確定每只動(dòng)物的水消耗。按照以下公式將數(shù)據(jù)表達(dá)為水?dāng)z入的減少百分比[1-[(拮抗劑/RAMH)_(媒介物/RAMH)/(媒介物/RAMH)_(媒介物/媒介物)]]*100<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>基于以上描述，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的各種改變(除本文所述的那些實(shí)施方案外)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)該是顯而易見的。這些改變也預(yù)期落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。將本申請(qǐng)引用的每篇參考文獻(xiàn)(包括所有專利、專利申請(qǐng)和期刊文獻(xiàn))整體并入本文作為參考。權(quán)利要求一種化合物，其選自(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷單檸檬酸鹽；(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽；(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷馬來(lái)酸鹽；以及(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其為(R)-l_{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺?；?_聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2_甲基-吡咯烷二檸檬酸鹽。3.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在約7.8°的峰。4.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在約10.3°的峰。5.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在約15.5°的峰。6.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在如下位置的峰約7.8°、約10.3°和約15.5°。7.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在如下位置的峰約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°。8.權(quán)利要求2的化合物，其具有基本如圖5所示的X射線衍射圖。9.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在約7.7°的峰。10.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在約11.8°的峰。11.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在約18.7°的峰。12.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在如下位置的峰約7.7°、約11.8°和約18.7°。13.權(quán)利要求2的化合物，其所具有的X射線衍射圖包含以20表達(dá)的在如下位置的峰約7.7°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.4°、約18.0°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°。14.權(quán)利要求2的化合物，其具有基本如圖16所示的X射線衍射圖。15.權(quán)利要求2至14中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的紅外吸收跡線包含在如下位置的峰約1738CHT1、約1726cm-1和約1686cm_1016.權(quán)利要求2至14中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的紅外吸收跡線包含在如下位置的峰約1738CHT1、約1726CHT1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213cm-1和約1146cm_1017.權(quán)利要求2至14中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本如圖7所示的紅外吸收跡線。18.權(quán)利要求2至17中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本如圖8所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分布。19.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含在約149°C的吸熱。20.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約135°C至約155°C的吸熱。21.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約145°C的吸熱。22.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約140°C至約160°C的吸熱。23.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含相關(guān)熱流為約106焦耳/克的吸熱。24.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本如圖6所示的差示掃描量熱法跡線。25.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約140°C至約160°C的吸熱。26.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含外推起始溫度為約150°C的吸熱。27.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約145°C至約155°C的吸熱。28.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的差示掃描量熱法跡線包含峰溫度為約151°C的吸熱。29.權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本如圖17所示的差示掃描量熱法跡線。30.權(quán)利要求2至29中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約746CHT1、約1596cm-1和約2963cm_1031.權(quán)利要求2至29中任一項(xiàng)的化合物，其所具有的拉曼光譜包含在如下位置的峰約416CHT1、約746CHT1、約788cm"\約1284cm"\約1596cm"\約1612cm"\約2963cm-1和約3073CHT1。32.權(quán)利要求2至29中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本如圖19所示的拉曼光譜。33.權(quán)利要求2的化合物，其具有1)包含以20表達(dá)的在如下位置的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°和約15.5°；2)包含在約149°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738CHT1、約1726CHT1和約1686CHT1。34.權(quán)利要求2的化合物，其具有1)包含以20表達(dá)的在如下位置的峰的X射線衍射圖約7.8°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.5°、約18.1°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約145°C、峰溫度為約149°C且相關(guān)熱流為約106焦耳/克的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的紅外吸收跡線約1738cm—1、約1726cm-1、約1686CHT1、約1304CHT1、約1213CHT1和約1146CHT1；以及4)基本如圖8所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分布。35.權(quán)利要求2的化合物，其具有1)包含以20表達(dá)的在如下位置的峰的X射線衍射圖約7.7°、約11.8°和約18.7°；2)包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約746CHT1、約1596CHT1和約2963CHT1。36.權(quán)利要求2的化合物，其具有1)包含以20表達(dá)的在如下位置的峰的X射線衍射圖約7.7°、約10.3°、約11.8°、約12.9°、約13.6°、約15.4°、約18.0°、約18.7°、約19.7°、約20.2°、約22.0°和約23.2°；2)包含外推起始溫度為約150°C且峰溫度為約151°C的吸熱的差示掃描量熱法跡線；以及3)包含在如下位置的峰的拉曼光譜約416CHT1、約746CHT1、約788CHT1、約1284CHT1、約1596CHT1、約1612CHT1、約2963cm-1和約3073cm_1o37.一種組合物，其包含權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的所述化合物。38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述化合物占所述組合物的約50%wt或更大。39.權(quán)利要求37的組合物，其中所述化合物占所述組合物的約95%wt或更大。40.權(quán)利要求37的組合物，其中所述化合物占所述組合物的約99%wt或更大。41.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的所述化合物和藥用載體。42.在個(gè)體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求41的藥物組合物。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)紊亂選自認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。45.權(quán)利要求42的方法，其中所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。46.在個(gè)體中誘導(dǎo)覺醒的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求41的藥物組合物。47.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的藥物中的用途。48.權(quán)利要求47的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)紊亂選自認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。49.權(quán)利要求47的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為睡眠障礙或覺醒。50.權(quán)利要求47的用途，其中所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為認(rèn)知障礙。51.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物在制備用于誘導(dǎo)覺醒的藥物中的用途。52.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物，其用在通過療法來(lái)治療人體或動(dòng)物身體的方法中。53.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物，其用在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中。54.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物，其用在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療選自下述的組胺H3受體相關(guān)紊亂的方法中認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙、發(fā)作性睡病、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆和阿爾茨海默病。55.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物，其用在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療睡眠障礙或覺醒障礙的方法中。56.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物，其用在通過療法在人體或動(dòng)物身體中治療認(rèn)知障礙的方法中。57.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的化合物，其用在通過療法在人體或動(dòng)物身體中誘導(dǎo)覺醒的方法中。58.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)的所述化合物與藥用載體混合。全文摘要本發(fā)明涉及(R)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的新穎鹽及其結(jié)晶形式和組合物，它們調(diào)節(jié)組胺H3受體的活性并可用于治療組胺H3受體相關(guān)紊亂，所述組胺H3受體相關(guān)紊亂為例如認(rèn)知障礙、癲癇、腦創(chuàng)傷、抑郁癥、肥胖癥、睡眠障礙和覺醒障礙例如發(fā)作性睡病，輪班綜合征，作為藥物療法副作用的困倦、有助于任務(wù)完成的警醒保持、猝倒癥、睡眠過度、嗜睡綜合征、時(shí)差綜合征、睡眠性呼吸暫停、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(ADHD)、精神分裂癥、變態(tài)反應(yīng)、上呼吸道中的變應(yīng)性應(yīng)答、變應(yīng)性鼻炎、鼻充血、疼痛、癡呆、阿爾茨海默病等。文檔編號(hào)A61K31/40GK101801924SQ200880102446公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者安東尼·C·布萊克伯恩,揚(yáng)·M·庫(kù)爾曼,杰弗里·史密斯,約翰·A·德馬泰,賴恩·M·哈特,邁克爾·梅斯勒申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司