專利名稱：：他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)釋放他克莫司劑型，其展現(xiàn)出生物利用度改善和藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間變化性減小。
背景技術(shù)：
：他克莫司(tacrolimus)，被稱為FK-506,是筑波山鏈球菌屬(&re/^omycwm^"6ae似/j)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑。他克莫司可用于各種劑型，例如膠囊、注射劑和膏劑。傳統(tǒng)的膠囊劑型是作為Progra嚴(yán)商業(yè)銷售的，并被批準(zhǔn)用于在接受同種異體肝、腎或心臟移植的患者中預(yù)防器官排斥?？诜乃四驹谖改c道的吸收不完全和可變。他克莫司的絕對(duì)生物利用度在成年腎移植患者中通常為17±10%(N=26)，在成年肝移植患者中通常為22±6%(N=17)，在成年心臟移植患者中通常為23土9。/o(N-ll)和在健康志愿者中通常為18±5%(N=16)。已經(jīng)觀察到，吸收受存在的食物的影響。他克莫司吸收的速度和程度在禁食條件下最大。食物的存在和組成降低了他克莫司的吸收速度和程度。劑量為0.5mg、lmg或5mg的方案是可用的，并且日劑量分成兩份，每12小時(shí)給藥。他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)特征在個(gè)體之中變化很大。它經(jīng)歷了相當(dāng)?shù)母文c首過(guò)效應(yīng)。他克莫司是細(xì)胞色素p450(CYP3A)的底物，因?yàn)檫@種差的代謝作用，它的生物利用度差，并且其生物利用度是個(gè)體可變的。因此，他克莫司的清除，表示為總體清除率，個(gè)體間變化從0.041至0.36L.h".(體重kg)"。因?yàn)檫@種變化性連同它的治療指數(shù)窄，監(jiān)測(cè)他克莫司的全血濃度對(duì)達(dá)到最佳療效同時(shí)使毒性的風(fēng)險(xiǎn)最少化是有必要的。每天一次的延遲釋放口服膠囊劑型可用的劑量0.5mg、lmg和5mg，作為Advagraf②商業(yè)銷售，并被指定用于預(yù)防腎、肝或心臟同種異體移植成年接受者的移植排斥。標(biāo)簽指出了治療要求有資格和配備勝任的人員進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)；它的給藥量應(yīng)該主要基于在血液水平監(jiān)測(cè)協(xié)助下，臨床評(píng)定每個(gè)患者個(gè)體的排斥和耐受性?；颊邚腜rograi改用Advagra^)之后，仍然是需要監(jiān)測(cè)他克莫司的谷水平，并在必要時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整，以保持類似的全身暴露，要緊記在開始Advagmf⑧劑量方案后，可能要花幾天來(lái)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在以l:l(mg:mg)總?cè)談┝炕A(chǔ)上，從Prograf⑧(每天兩次)轉(zhuǎn)為Advagrai(每天一次)的穩(wěn)定患者中，對(duì)Advagraf⑧的他克莫司的全身暴露(AUQ).24)比Prograf⑧的低大約10%。美國(guó)專利6,440,458、美國(guó)專利6,576,259和美國(guó)專利6,884,433涉及包含大環(huán)內(nèi)酯類他克莫司的持續(xù)釋放制劑，其中根據(jù)日本藥典第13版的2號(hào)溶出試驗(yàn)(槳法，50rpm)，在pH調(diào)節(jié)至4.5的0.005°/。水性羥丙基纖維素測(cè)試溶液中測(cè)量，他克莫司或其水合物最大量的63.2%溶解需要的時(shí)間(丁63.2%)是0.7至15小時(shí)。美國(guó)申請(qǐng)公布2006/0287352涉及包含他克莫司的調(diào)節(jié)釋放組合物，當(dāng)利用USP槳法和使用0.1NHC1作為溶出介質(zhì)進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)，其在0.5小時(shí)內(nèi)釋放的活性成分小于20Q/。w/w。調(diào)節(jié)釋放組合物可以是腸溶包衣的和/或可以包括他克莫司在親水性或水溶性介質(zhì)中的固態(tài)分散體或固態(tài)溶液；和/或可以包括他克莫司在兩親性或疏水性介質(zhì)以及任選的一種或多種釋放調(diào)節(jié)劑中的固態(tài)分散體或固態(tài)溶液。上述'352申請(qǐng)的他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型將他克莫司的釋放延遲到十二指腸的遠(yuǎn)部，因此減少了藥物相關(guān)的胃腸副作用和在胃腸道近端部分中比較高的代謝程度(CYP3A4介導(dǎo)的代謝)，但是治療應(yīng)用受限于無(wú)法提供任何快速生效。美國(guó)專利6,569,463描述了包含基質(zhì)和囊封包衣的固體載體形式的藥物組合物，其中囊封包衣包含治療有效量的疏水性藥物活性成分、有效增溶量的至少一種親水性表面活性劑和選自親脂性表面活性劑、甘油三酯及其組合的親脂性添加劑的混合物，其中所述有效增溶量的至少一種親水性表面活性劑是部分或完全溶解囊封包衣中的藥物活性成分的有效量。根據(jù)該專利，藥物活性成分的固體載體在提高疏水性藥物的體內(nèi)性能方面，提供了超過(guò)己知微粉化藥物、乳劑或增溶制劑的潛在優(yōu)勢(shì)。上面提到，他克莫司治療的各種顧慮是代謝徹底、吸收不完全和可變、生物利用度低、食物影響以及副作用?？诜o藥后，監(jiān)測(cè)和保持患者的他克莫司全血濃度對(duì)避免排斥、毒性和改善順應(yīng)性是必要的，因?yàn)樗四镜难汗葷舛壬仙黾恿瞬涣际录陌l(fā)生率。由于在任何終生治療方案中不順應(yīng)的概率，改善順應(yīng)性是重要的。對(duì)于提供器官移植中對(duì)這種免疫抑制劑更有效和順應(yīng)的治療，有著明確的需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其通過(guò)所提供的劑型消除了他克莫司在所述劑型通過(guò)細(xì)胞色素p450系統(tǒng)(CYP3A)的代謝區(qū)域時(shí)釋放的方式，解決了用他克莫司治療時(shí)的大多數(shù)問(wèn)題。他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型包括即釋組分和至少一種調(diào)節(jié)釋放組分，其釋放所述藥物的方式使得它呈現(xiàn)出減少代謝和改善生物利用度。生物利用度改善可以使得治療劑量降低，并還可以降低或消除食物影響，致使患者順應(yīng)性提高。此外，峰谷比率(波動(dòng))顯著減少，與現(xiàn)在市上可買到的產(chǎn)品相比，提供了釋放特性變化較小的模式。圖l示出了本發(fā)明的表l中描述的組合物E的溶出圖。圖2示出了表1和表2中分別描述的組合物E和J的體內(nèi)數(shù)據(jù)(實(shí)圖3示出了表2描述的組合物K的體內(nèi)數(shù)據(jù)。發(fā)明的具體說(shuō)明本發(fā)明的各種方面提供了一一1.他克莫司的劑型，由于其制劑特征避免了細(xì)胞色素P450代謝，并同時(shí)提供初始藥物脈沖以達(dá)到快速發(fā)動(dòng)作用，和在以后的時(shí)間提供脈沖來(lái)提供峰值血漿濃度并保持谷濃度以降低移植器官的排斥風(fēng)險(xiǎn)。2.他克莫司的劑型，其在運(yùn)用中立即釋放他克莫司的第一個(gè)量并在預(yù)定的時(shí)間間隔之后釋放他克莫司的第二個(gè)量。3.能夠以雙峰或多峰方式釋放的他克莫司劑型，其中他克莫司的第一個(gè)量立即釋放，而他克莫司的一個(gè)或多個(gè)追加量各自在相應(yīng)的時(shí)間間隔以后釋放，提供追加的藥物釋放脈沖。4.他克莫司每天一次的調(diào)節(jié)釋放劑型，具有代謝減少和生物利用度改善。5.他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，波動(dòng)降低。6.他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，具有等于或類似于通過(guò)連續(xù)給藥而施用兩種即釋劑型所達(dá)到的C24水平。以上方面是通過(guò)經(jīng)口服給藥釋放兩種或更多種量的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型實(shí)現(xiàn)的，其中他克莫司的第一個(gè)量基本上立即釋放，然后的時(shí)間間隔期間基本上沒(méi)有他克莫司的量從所述劑型釋放，在這以后釋放他克莫司的第二個(gè)量。追加量是在追加時(shí)間間隔之后釋放的。因此，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型含有至少兩個(gè)劑量單位，一個(gè)劑量單位是即釋劑量單位和第二個(gè)劑量單位是延遲釋放劑量單位，致使他克莫司的第一個(gè)量存在于即釋劑量單位中，而他克莫司的第二個(gè)量存在于延遲釋放劑量單位中。他克莫司的第一個(gè)量以所述劑型中他克莫司總量的大約10%w/w至大約70%w/w的量存在，而他克莫司的第二個(gè)量以他克莫司總量的大約30%w/w至大約90%w/w的量存在。所述劑型可以含有超過(guò)一個(gè)的延遲釋放劑量單位。一方面，本發(fā)明的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型在0-2小時(shí)內(nèi)，從即釋劑量單位基本上立即釋放第一個(gè)量的他克莫司，然后是大約1-10小時(shí)的時(shí)間間隔，在此期間，基本上沒(méi)有他克莫司的量從所述劑型釋放，這之后釋放他克莫司的第二個(gè)量，其中所述第二個(gè)量從延遲釋放劑量單位中，立即釋放例如在0-2小時(shí)內(nèi)立即釋放，或在從其于延遲釋放劑量單位開始釋放后經(jīng)大約2-12小時(shí)的時(shí)期釋放。本發(fā)明的另一個(gè)方面，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型呈現(xiàn)出下列的至少一項(xiàng)(a)體外釋放模式，其中當(dāng)以pH改變方法測(cè)試時(shí)，總體藥物的0-50%在2.0小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后釋放藥物的20-60%并且8小時(shí)后釋放不少于總體藥物的70%，和(b)體內(nèi)模式，其中5mg他克莫司單劑口服給藥之后，Q在大約6ng/ml至18ng/ml內(nèi)，和/或<:24在大約3ng/ml至20ng/ml內(nèi)。本發(fā)明的又一個(gè)方面，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型呈現(xiàn)出下列的至少一項(xiàng)(a)體外釋放模式，其中通過(guò)pH改變方法測(cè)試時(shí)，總體藥物的0-50°/。在2.0小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后釋放20-60%的藥物和8小時(shí)后釋放不少于總體藥物的70%，和(b)體內(nèi)血漿模式，其中單劑口服給藥后，峰谷比率從大約6.5至1.5，優(yōu)選從大約3.0至1.5。本發(fā)明的又一個(gè)方面，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型呈現(xiàn)出下列的至少一項(xiàng)(a)體外釋放模式，其中通過(guò)pH改變方法測(cè)試時(shí)，總體藥物的0-50%在2.0小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后釋放20-60%的藥物和8小時(shí)后釋放不少于總體藥物的70°/。，和(b)體內(nèi)血漿模式，其中外推的穩(wěn)態(tài)波動(dòng)比在此描述的可買到的產(chǎn)品減少了大約40%至70%，表明藥代動(dòng)力學(xué)變化性降低。本發(fā)明的另一個(gè)方面，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型包括(i)即釋劑量單位和(ii)一個(gè)或多個(gè)延遲釋放劑量單位，其中所述劑型當(dāng)使用pH改變方法，在lI型USP儀器中以75卬m測(cè)試時(shí)，呈現(xiàn)出的溶出模式基本上相當(dāng)于超過(guò)20%的他克莫司在0.5小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后，20-60%的他克莫司釋放；和8小時(shí)后，不少于70°/。的他克莫司釋放。要理解，本發(fā)明不局限于在此公開的具體系統(tǒng)、加工步驟和材料，因?yàn)樗鶎?br>技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員可以對(duì)這些進(jìn)行修改。還要理解，在此使用的術(shù)語(yǔ)只是為了描述具體的方面，而不是打算進(jìn)行限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求及其等效體限定。必須要注意，用于說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，不帶量詞的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)指代物，除非上下文明確地另有表示。因此，例如，使用術(shù)語(yǔ)"活性劑"包括指代一種或多種活性劑。在此公開和在本發(fā)明的組合物和方法中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"他克莫司"包括他克莫司、任何其可藥用的鹽和任何其結(jié)合物、衍生物、復(fù)合物、前體藥物及其天然和合成的類似物、溶劑化物或脫水物。在本發(fā)明環(huán)境下使用術(shù)語(yǔ)"藥物"或"活性成分"是指包括在此提到的形式的他克莫司。他克莫司的無(wú)定形的形式、晶體、多晶形體或任何其它形式，也包括在此。就本發(fā)明的組合物或包衣材料或用于任何背景而言，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)釋放"，用在這里是指釋放不是立即釋放，而是采取包括控釋、持續(xù)釋放、定時(shí)釋放、減速釋放、延長(zhǎng)釋放、程控釋放、脈動(dòng)釋放、爆發(fā)釋放和延遲釋放。術(shù)語(yǔ)"立即"或"基本上立即"用在這里是指藥物在施用的0至2小時(shí)內(nèi)釋放，"預(yù)定的時(shí)間間隔"用在這里是指藥物從一個(gè)劑量單位投送和藥物從另一個(gè)劑量單位后續(xù)投送之間的時(shí)間。本發(fā)明提供了他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，包含至少兩個(gè)劑量單位至少一個(gè)即釋劑量單位和至少一個(gè)延遲釋放劑量單位，致使組合物提供脈沖式的他克莫司釋放。用在這里，術(shù)語(yǔ)"脈沖式釋放"是指任何脈沖式釋放系統(tǒng)，其以"脈沖"釋放藥物，其中單個(gè)劑型在施用至哺乳動(dòng)物后，基本上立即提供他克莫司的第一個(gè)量，然后是"基本上不釋放"的預(yù)定時(shí)間間隔，這之后立即或者經(jīng)一段時(shí)期釋放他克莫司的第二個(gè)量。所述劑型提供哺乳動(dòng)物的生物利用度提高、顯著降低代謝、降低藥代動(dòng)力學(xué)變化性，并提供患者每天一次他克莫司治療的順應(yīng)性。在某些方面，調(diào)節(jié)釋放劑型可以包括一個(gè)即釋劑量單位和兩個(gè)或更多延遲釋放劑量單位，以兩個(gè)或更多個(gè)脈沖遞送藥物。在此描述的術(shù)語(yǔ)"劑量單位"包括裝入膠囊或小袋或者壓縮成片的珠子、顆粒、丸粒、微?；蛘呙阅闫?，各劑量單位在不同的時(shí)間間隔，包括"基本不釋放"預(yù)定時(shí)間間隔，釋放他克莫司的量，各個(gè)量基本相同或不同，并提供總的推薦日劑量。術(shù)語(yǔ)"基本不釋放"定義為藥物從劑型釋放的范圍為總劑量的大約0%至大約10%。術(shù)語(yǔ)"劑型"(或可互換地稱為"組合物")包涵藥物以此施用于哺乳動(dòng)物的最終形式，除了其它，其包括藥片、膠囊和袋劑。用于本發(fā)明背景的哺乳動(dòng)物是指"人類"。用于本文環(huán)境中的通過(guò)"pH改變法"溶出，是指在pH1.2進(jìn)行溶出2小時(shí)，然后在pH4.5下進(jìn)行1小時(shí)，在pH6.8下進(jìn)行1至3小時(shí)，并進(jìn)一步在pH7.4.下進(jìn)行溶出。術(shù)語(yǔ)"固態(tài)分散體"用在這里是指，分散或吸附在載體和/或惰性材料中的藥物或活性成分，通常為細(xì)微粒分散體。載體或惰性材料選自珠子、空白丸芯(non-pareilseeds)、顆粒、丸粒、微粒和粉末與包心片。術(shù)語(yǔ)"大約"對(duì)于組合物而言可以意味著加上或減去最多20%的范圍，優(yōu)選最多10%，更優(yōu)選最多5%。該術(shù)語(yǔ)特別是對(duì)于生物學(xué)體系或過(guò)程可以意味著在數(shù)值的一定數(shù)量級(jí)以內(nèi)，優(yōu)選5-倍以內(nèi)，更優(yōu)選2-倍以內(nèi)。在特定值記載于本申請(qǐng)和權(quán)利要求中時(shí)，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"大約"是指在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測(cè)定的特定值的容許誤差范圍以內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"生物利用度"表示藥物施用后在作用位置可利用的速度和程度，"cmax"用在這里是指他克莫司劑型施用至哺乳動(dòng)物所達(dá)到的最大血漿濃度(它可以被認(rèn)為與"峰水平"同義')。"Cmin"用在這里是指他克莫司劑型施用到哺乳動(dòng)物上所達(dá)到的最低血漿濃度(它可以被認(rèn)為與"谷水平")同義。"C24"水平是指劑型施用后24小時(shí)時(shí)的血漿濃度，其有時(shí)與用在這里的Q^相同。"Tm^"是指施用劑型后達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間。"TV，和"T2"在使用時(shí)是表示施用劑型后達(dá)到第一峰最高濃度的時(shí)間和達(dá)到第二峰最高濃度的時(shí)間，其中所述兩個(gè)峰值不同。"穩(wěn)態(tài)波動(dòng)"或"波動(dòng)(Flux)"表示為Fhix=[Cmax-Cmin)/Cavg]*100%;其中Cavg=AUQ).T/T，其中T是24小時(shí)。波動(dòng)減少％表明藥代動(dòng)力學(xué)變化性降低。"峰谷比率"=cmax/c24?？少I到的即釋產(chǎn)品或在此描述的即釋產(chǎn)品是Progmf,可買到的延遲釋放產(chǎn)品或在此描述的延遲釋放產(chǎn)品是Advagraf。治療藥物監(jiān)測(cè)，特別是免疫抑制劑治療，在預(yù)計(jì)所述藥物的療效和安全參數(shù)中發(fā)揮重要的作用。雖然不是所有的藥物都需要藥物監(jiān)測(cè)，但對(duì)符合下列特征的藥物是有必要的治療窗窄，患者間和/或患者內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)變化性高，和不順應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著。他克莫司是符合所有以上特征大多數(shù)的這類藥物之一。研究人員發(fā)現(xiàn)，他克莫司的全血谷濃度(C24或C,)在評(píng)價(jià)他克莫司治療的療效中發(fā)揮重要的作用。C4和/或Cn^時(shí)的血濃度決定了他克莫司的毒性水平。要緊記，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型已經(jīng)開發(fā)出，其提供每天一次治療所具有的c24水平與通過(guò)連續(xù)施用兩個(gè)或更多個(gè)他克莫司劑量獲得的基本相似，C24水平為可買到的延遲釋放產(chǎn)品的至少大約1.3倍、至少大約1.5倍、至少大約1.8倍。在某些方面，C24值范圍從大約3.0ng/ml到大約20ng/ml，優(yōu)選3.0ng/ml至大約10ng/ml。所述劑型還呈現(xiàn)出AUQ)^f/可買到的即釋產(chǎn)品的AUCo.w值為至少大約0.9至大約3.0以上；優(yōu)選大約1.0大約2.0以上，所述AUC值是在相似條件之下測(cè)定，本發(fā)明劑型的值與在此描述的可買到的即釋產(chǎn)品獲得的值的比率。決定產(chǎn)品變化性和安全性的峰谷比率，在此描述的可買到的即釋產(chǎn)品是大約3.5至4.5，可買到的延遲釋放產(chǎn)品是大約3.5至5.5，和本發(fā)明的優(yōu)選組合物是大約1.5至3.0,表明本發(fā)明的組合物變化性減少。在某些組合物中，發(fā)現(xiàn)峰谷比率相似。證明藥代動(dòng)力學(xué)變化性的另一個(gè)參數(shù)是穩(wěn)態(tài)波動(dòng)或％波動(dòng)值，其中波動(dòng)減少表明減少，對(duì)于本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型，該值減少了在此描述的可買到的產(chǎn)品的大約40%至70%。此外，在此描述的本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型當(dāng)口服施用時(shí)，提供了延長(zhǎng)的時(shí)間段，在此期間血漿濃度保持在治療窗之內(nèi)，致使副作用減少。在某些方面，恒定血漿濃度或在Cmax的至少30%以上和Cmax的70%以上之間的血漿濃度保持至少大約2-20小時(shí)、優(yōu)選保持至少大約4-10小時(shí)的時(shí)間段。劑型顯示出的Cmax比可買到的即釋產(chǎn)品(Prograf⑧)的Cn^減少了大約80%，優(yōu)選大約70%，更優(yōu)選大約50%或更加優(yōu)選大約40%。C則x值至多大約40ng/ml，或至多大約20ng/ml，或至多大約10ng/ml。在某些方面，劑型可以每個(gè)劑型含有0.5mg至10mg的他克莫司。在本發(fā)明的實(shí)施例中，劑型含有5mg他克莫司。本發(fā)明的劑型還提供了曲線下數(shù)據(jù)面積的變化系數(shù)(CV)，其明顯低于可買到的即釋產(chǎn)品并低于在此描述的可買到的延遲釋放產(chǎn)品。本發(fā)明包括，各劑量單位釋放他克莫司的量可以迅速(即"快速釋放"，最多2小時(shí))，或所述釋放可以延長(zhǎng)至一定時(shí)間段(即"延長(zhǎng)釋放"，從其釋放時(shí)間起超過(guò)大約2小時(shí)至大約12小時(shí))。因此，所述劑型可以快速釋放量和/或延長(zhǎng)釋放量的組合進(jìn)行制造。例如，它可以是兩個(gè)快速釋放劑量單位的組合，或三個(gè)快速釋放劑量單位的組合，或第一個(gè)快速釋放和第二個(gè)延長(zhǎng)釋放劑量單位的組合，或第一個(gè)延長(zhǎng)釋放和第二個(gè)快速釋放劑量單位的組合，或第一個(gè)快速釋放和兩個(gè)或更多個(gè)延長(zhǎng)釋放劑量單位的組合，兩個(gè)或更多個(gè)延長(zhǎng)釋放劑量單位的組合等等。施用時(shí)，所述劑型按照所需的脈沖式分布，釋放他克莫司量。在吸收上，根據(jù)制劑，這可以產(chǎn)生任何在體內(nèi)是脈沖或連續(xù)的類型。脈沖式釋放模式將明顯降低或避免CYP3A4代謝他克莫司，提高其生物利用度，降低有效劑量和減少副作用。生物利用度，AUC(曲線下面積)增加，將減少涉及藥物吸收的之內(nèi)和之間變化性，因此提供了減小的變異系數(shù)或減小的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間變化性。要理解，所述劑型當(dāng)每日一次口服施用時(shí)，它以兩個(gè)或更多個(gè)脈沖或峰釋放藥物，其中在某些方面，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)峰的消除相和第二個(gè)峰的吸收開始之間有充分的滯后時(shí)間時(shí)，觀察到兩個(gè)不同的峰，而在某些其它方面，當(dāng)?shù)诙€(gè)峰的吸收相開始得比第一個(gè)峰的消除完成要早，則可能沒(méi)有兩個(gè)不同的峰，峰可以合并成一個(gè)峰。如果觀察到兩個(gè)或更多個(gè)不同的峰，將表示達(dá)到第一峰最大濃度的時(shí)間，丁2將表示達(dá)到第二峰最大濃度的時(shí)間，依此類推。在某些方面，口服給藥后，^范圍從大約0.1至5小時(shí)，優(yōu)選從大約0.5至3.5小時(shí)，和T2范圍從大約3至10小時(shí)，優(yōu)選從大約4至8小時(shí)。因此，包含至少兩個(gè)劑量單位的本發(fā)明他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型是致使在某些方面，第一個(gè)劑量單位的T,為大約0.1至5小時(shí)，優(yōu)選大約0.5至3.5小時(shí)，而第二個(gè)劑量單位的Tm^為大約3至IO小時(shí)，優(yōu)選大約4至8小時(shí)。在后續(xù)劑量單位的情況下，后續(xù)劑量單位的T目x范圍為給藥時(shí)間的大約5至16小時(shí)。本發(fā)明的劑型17以上段落描述的脈沖式釋放模式是由在此描述的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型提供的。本發(fā)明提供了他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，包含至少兩個(gè)劑量單位，其中至少一個(gè)劑量單位是即釋劑量單位和至少第二個(gè)劑量單位是延遲釋放劑量單位，其中所述即釋劑量單位包含他克莫司和任選的一種或多種賦形劑，和所述至少一個(gè)延遲釋放劑量單位包含他克莫司和延遲釋放材料以及任選的一種或多種賦形劑。本發(fā)明的一方面，他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型是包含至少兩個(gè)含有藥物的"劑量單位"的膠囊，其中膠囊內(nèi)的各劑量單位提供不同的藥物釋放模式，就是即釋和延遲釋放。延遲釋放劑量單位的控制是由劑量單位上的聚合物包衣實(shí)現(xiàn)的。每個(gè)劑量單位可以包括多個(gè)裝入膠囊的含有藥物的珠子、丸粒、顆粒、微?；蛎阅闫?。珠子、微膠囊和丸?？梢曰Q使用，并具有大約0.1至2mm乃至從0.3至1.5mm的直徑；微?；蝾w粒可以是任何合適的大小與形狀，直徑范圍為大約1微米至大約0.3mm;和迷你片具有1.5至4mm乃至2至4mm的直徑。包含藥物的珠子可以通過(guò)向惰性材料/載體施加藥物來(lái)生產(chǎn)，例如涂有藥物的惰性糖珠，或通過(guò)建造包含藥物和一種或多種本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的賦形劑或聚合物的"芯"來(lái)生產(chǎn)。包含藥物的"顆粒"和"微粒"包括可以包含或可以不包含一種或多種附加的賦形劑或聚合體的藥物微粒。與包含藥物的珠子相反，包含藥物的顆粒和藥物微粒不含惰性載體。顆粒一般包含藥物微粒并需要進(jìn)一步加工，小于顆粒的微粒一般不進(jìn)一步加工。雖然珠子、顆粒和微?？梢允桥渲瞥商峁┝⒓瘁尫牛樽雍皖w粒一般用于提供延遲釋放。在膠囊劑型的另一個(gè)方面，每個(gè)劑量單位可以包含壓縮或模制片，其中膠囊內(nèi)的每個(gè)片可以提供不同的藥物釋放模式。另一個(gè)方面，劑型是包含"劑量單位"的片劑，每個(gè)提供不同的藥物釋放，即立即釋放和延遲釋放，其中所述劑量單位壓緊成單個(gè)片劑或它們表現(xiàn)出為整體，但是其片段分離，例如多層片劑。例如，使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的傳統(tǒng)制片手段，包含藥物的微粒、顆?；蛑樽涌梢詨嚎s在一起成為單個(gè)片劑或多層片劑。在另一個(gè)方面，劑型是包衣片劑或鑲嵌片劑，包括含藥的內(nèi)芯和至少一個(gè)包圍內(nèi)芯的含藥層，其中含藥的外層包含立即釋放量，含藥內(nèi)芯包括含有延遲釋放量的基質(zhì)聚合物或聚合體包衣，對(duì)于兩個(gè)或更多個(gè)延遲釋放量而言，內(nèi)芯和外層之間插入的層含有在基本沒(méi)有藥物釋放的預(yù)定時(shí)間間隔后釋放的各種延遲釋放量。在又一方面，劑型是單或多層的滲透性劑型，對(duì)其的說(shuō)明是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員所公知的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的劑型可以是液體組合物的形式，其中第一個(gè)量的他克莫司，單獨(dú)或與賦形劑結(jié)合，溶解和/或分散在可藥用的介質(zhì)中，形成立即釋放脈沖；和第二個(gè)量的他克莫司或其可藥用的鹽也以顆粒、微粒、珠子或丸粒的形式分散在所述介質(zhì)中，形成延遲投放脈沖。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，并如相關(guān)文本和文獻(xiàn)中所述，對(duì)于制備提供多種藥物釋放模式的含藥的片、珠子、顆?；蛭⒘?，有許多方法可用。這樣的方法包括但是不限于下列將藥物放置在合適的基質(zhì)內(nèi)；用合適的聚合物、賦形劑和溶劑混合藥物；和蒸發(fā)溶劑形成沉淀物或分散體，用適當(dāng)?shù)陌虏牧习凰幬锘蚝幗M合物，一般雖然不必要摻入聚合材料；用適當(dāng)?shù)挠H水性和/或親脂性表面活性劑或添加劑混合或包被藥物或含藥組合物；用可藥用的載體或聚合物將藥物造粒，然后擠出和滾圓，并用合適的復(fù)合劑形成藥物復(fù)合物。(a)即釋劑量單位所述劑型的即釋劑量單位包括珠子形式的他克莫司連同傳統(tǒng)的藥物賦形劑(珠子這里是指空白丸芯，例如糖、淀粉、乳糖或其它這樣的珠子，用藥物作為基質(zhì)或藥物包被在珠子上)。形成即釋含藥珠子的優(yōu)選方法包括下述步驟(a)將他克莫司連同親水性和/或親脂性表面活性劑或其它添加劑包括親脂性添加劑一起，溶解在合適的溶劑中，獲得透明的溶液/懸浮液；(b)用步驟(a)中獲得的溶液/懸浮液包被空白丸芯；和(C)任選用成膜劑包被所述珠子。表面活性劑包括至少一種親水性表面活性劑或親脂性表面活性劑或其組合。HLB值較低的表面活性劑性質(zhì)上是親脂性的，而HLB值更高的表面活性劑被認(rèn)為性質(zhì)上是親水性的。親水性表面活性劑可以選自陰離子、陽(yáng)離子、兩性離子或和一般不可應(yīng)用HLB標(biāo)度的非離子型表面活性劑。通常，親脂性表面活性劑將具有小于大約10的HLB值。親水性表面活性劑或親脂性表面活性劑的混合物也在發(fā)明的范疇內(nèi)。特定親水性或親脂性表面活性劑或其組合的量和選擇將是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員了解的，能夠用于本發(fā)明的劑型。合適的表面活性劑包括但是不局限于聚乙氧基化脂肪酸，聚乙二醇脂肪酸二酯，聚乙二醇脂肪酸一和二酯混合物，聚乙二醇甘油脂肪酸酯，醇-油酯交換產(chǎn)物，聚甘油化的脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇酯-甘油酯的混合物，一和二甘油酸酯，甾醇和甾醇衍生物，聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇垸基醚，糖酯，聚乙二醇垸基酚，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，山梨糖醇酐脂肪酸酯，低級(jí)醇脂肪酸酯和離子型表面活性劑。離子型表面活性劑包括脂肪酸鹽(辛酸鈉，二辛基磺基琥珀酸鈉，十二垸基硫酸鈉月桂酸鈉，棕櫚酸鈉等等)，膽鹽(膽酸鈉，甘氨膽酸鈉等等)，磷脂(蛋/大豆卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂酰甘油)，磷酸酯(脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸(phospphoicacid)或酸酐的酯化產(chǎn)物)，羧化物(硬脂基富馬酸鈉，一、二甘油的檸檬酸酯)，硫酸酯和磺酸酯(?；撬狨；?，垸基甘油基醚磺酸酯，辛基磺基琥珀酸酯二鈉)。陽(yáng)離子表面活性劑包括但不限于十六垸基三溴化銨，癸基三甲基溴化銨，垸基吡啶鑰鹽，甜菜堿，月桂基甜菜堿(laurylbeanie)聚氧乙烯-15椰油胺。優(yōu)選，所述表面活性劑選自PEG4-100單月桂酸酯，PEG4-100單油酸酯，PEG4-100單硬脂酸酯，PEG4-二油酸酯，PEG8二月桂酸酯，PEG12二硬脂酸酯，PEG4-150單、二月桂酸酯，PEG20甘油基酯，PEG35蓖麻油，氫化蓖麻油例如PEG40氫化蓖麻油、PEG5氫化蓖麻油、PEG9氫化蓖麻油，PEG6花生油，PEG20玉米甘油酯，聚甘油基-2-硬脂酸酯，聚甘油基-2-油酸酯，聚甘油基-10月桂酸酯，聚2-二油酸甘油酯，丙二醇單辛酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇單月桂酸酯，甘油單油酸酯，甘油單亞油酸酯，月桂酸甘油酯，二硬脂精，PEG24膽固醇醚solulan，PEG-20山梨糖醇酐單油酸酯，PEG-20山梨糖醇酐月桂酸酯，PE-2油醚，PEG-9月桂基醚，蔗糖單硬脂酸酯，蔗糖單月桂酸酯，泊洛沙姆，山梨糖醇酐單棕櫚酸酯，山梨糖醇酐單油酸酯，和十二烷基硫酸鈉。用于本發(fā)明的親脂性添加劑包括親脂性表面活性劑或甘油三酯。甘油三酯是那些加入或不加入適當(dāng)?shù)奶砑觿┰诃h(huán)境室溫下固化者，或那些與特定的表面活性劑和/或活性成分組合在室溫下固化者。分餾甘油三酯、改性甘油三酯、合成甘油三酯和甘油三酯的混合物也在本發(fā)明范疇內(nèi)?？杀挥糜诒景l(fā)明的甘油三酯的例子包括杏仁油，蓖麻油，可可脂，椰子油，玉米油，葡萄籽油，花生油，亞麻籽油，橄欖油，棕櫚油，花生油，罌粟籽油，菜籽油，婆羅雙樹脂(salfat)，芝麻油，鯊魚肝油，大豆油，向日葵油，煙草籽油，小麥胚芽油，氫化蓖麻油，氫化椰子油，氫化植物油，三癸酸甘油酯，三棕櫚酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三油酸甘油酯，甘油基1,2-辛酸酯-3-亞油酸酯，甘油基l,2-癸酸酯-3-硬脂酸酯，甘油基1,3-棕櫚酸酯-2-丁酸酯。優(yōu)選的甘油三酯包括植物油，魚油，動(dòng)物脂肪，氫化植物油，部分氫化的植物油，中鏈和長(zhǎng)鏈甘油三酯，和結(jié)構(gòu)化甘油三酯。含有少量到中等量甘的油三酯的幾種商業(yè)表面活性劑，通常是甘油三酯起始材料在例如酯交換反應(yīng)中不完全反應(yīng)的結(jié)果，也在本發(fā)明以適于為本發(fā)明的組合物提供全部或部分甘油三酯組分。這樣含有甘油三酯的表面活性劑的例子包括表面活性齊!J家族Gelucires(Gattefosse)、Maisines(Gattefosse)禾卩l(xiāng)mwitors(HUls)的一些成員。這些組合物的具體例子是Gelucire44/14(飽和的聚二醇化(polyglycolized)甘油酯)；Gelucire50/13(飽和的聚二醇化甘油酯)；Gelucire53/10(飽和的聚二醇化甘油酯)；Gelucire33/01(C8-C18飽和脂肪酸的半合成甘油三酯)；Gelucire39/01(半合成甘油酯)；其它Geucires，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等;Maisine35-1(亞油酸甘油酯)；禾口Imwitor742(辛酸/癸酸甘油酯)。具有顯著甘油三酯含量的還有的其它商業(yè)表面活性劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。優(yōu)選的親水性表面活性劑是維生素ETPGS和親脂性表面活性劑是甘油單油酸酯或丙二醇單月桂酸酯。維生素ETPGS是天然來(lái)源維生素E的水溶性形式。它通過(guò)用聚乙二醇1000酯化結(jié)晶的d-a-生育酚琥珀酸酯的酸基團(tuán)而制備。維生素ETPGS很穩(wěn)定并且在正常情況下不水解。維生素ETPGS用于提高難以吸收的脂溶性藥物的生物利用度。甘油單油酸酯(作為peceol銷售)是甘油-酯、主要是甘油單油酸酯與量可變的甘油二酯和甘油三酯一起的混合物。其通過(guò)將主要由油酸的甘油三酯組成的植物油進(jìn)行甘油解、或通過(guò)用植物或動(dòng)物來(lái)源的油酸酯化甘油而獲得。它的HLB值為3到4。丙二醇單月桂酸酯(作為L(zhǎng)auroglycol90②和LauroglycolFCC⑧銷售)是丙二醇一和二-月桂酸酯的混合物，二者都具有4到5之間的低HLB值，并用于制劑以提高可溶性差的藥物的生物利用度。親水性和親脂性表面活性劑或親脂性添加劑優(yōu)選以劑型總重量的大約0.5重量％至大約40重量％的范圍內(nèi)使用，并更優(yōu)選大約1重量％至大約20重量％的范圍。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，即釋劑量單位如下制備在合適的溶劑中，將他克莫司和合適的聚合物或水溶性載體以及任選的其它賦形劑一起混合，和或者(i)在顆粒、粉末、珠子或丸粒，上包被或吸收這種溶液，其可以任選用成膜材料包被，或者(ii)蒸發(fā)溶劑至獲得干燥的混合物，其可以進(jìn)一步進(jìn)行尺寸減小以制備固態(tài)分散體。這樣獲得的他克莫司的固態(tài)分散體或者細(xì)粒也可以通過(guò)本
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的任何其它技術(shù)制備。然后可以將珠子裝入膠囊或者小袋以包含在所述劑型中。在另一個(gè)方面，即釋劑量單位是片劑形式(例如裝入膠囊的迷你片)，并通過(guò)在壓片機(jī)中使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的直接摻合、濕法造粒或干法造粒工藝，壓縮含藥摻合物例如顆粒摻合物而制備。因此，所述即釋劑量單位是他克莫司在水溶性載體中的固態(tài)分散體，所述載體包被或吸附在選自珠子、空白丸芯、顆粒、丸粒、微粒和包芯片上。有用水溶性載體或聚合物包括但是不限于，聚乙二醇，聚氧乙烯氧化物，伯洛沙姆，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚-S-己內(nèi)酯，聚二醇化的甘油酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物，纖維素衍生物，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素，果膠，環(huán)糊精，半乳甘露聚糖，藻酸酯，角叉菜酸酯，黃原膠和其混合物，優(yōu)選水溶性載體是HPMC。HPMC或羥丙甲纖維素(methocel;methocelE6PremiumLV)是甲基纖維素的丙二醇醚。MethocelE6PremiumLV的2%水溶液的典型粘度值在20°C是6mPas。當(dāng)用于所述劑型中，他克莫司與水溶性載體的重量比在大約2:1至大約1:10范圍內(nèi)，優(yōu)選從大約1:1至大約1:4?？捎糜谌芙馑幬锏娜軇?、載體和賦形劑包括丙酮，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，以及兩種或更多種的混合物。(b)延遲釋放的劑量單位本發(fā)明的延遲釋放劑量單位可以通過(guò)進(jìn)一步包被如上用延遲釋放材料制備的藥物或含藥珠子顆粒、丸粒、微?；蚱苽?。延遲釋放材料選自可生物蝕解的聚合物，水溶性或水不溶性聚合物，酶可降解和/或pH依賴性聚合物，包括腸溶材料。包衣重量、包衣材料的類型或相對(duì)量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)評(píng)價(jià)用不同量的各種包衣材料制備的片劑、珠子和顆粒各自的釋放模式，很容易測(cè)定。因此，延遲釋放劑量單位是他克莫司在水溶性載體中的固態(tài)分散體，所述載體包被或吸附在選自珠子、空白丸芯、顆粒、丸粒、微粒和包芯片的惰性材料上，所述惰性材料進(jìn)一步用腸溶包衣材料包被。因此，根據(jù)本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型以脈沖方式釋放他克莫司，并提供延長(zhǎng)的他克莫司治療作用。一方面他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型包括至少兩個(gè)劑量單位，其中至少一個(gè)劑量單位是即釋劑量單位，和至少第二個(gè)劑量單位是延遲釋放劑量單位，其中所述即釋劑量單位包含他克莫司或其類似物或鹽和任選的一種或多種賦形劑，而所述至少一個(gè)延遲釋放劑量單位包含他克莫司或其類似物或鹽和包衣以及任選的一種或多種賦形劑，其中所述包衣是腸溶包衣或pH依賴性包衣。合適的腸溶包衣選自纖維素聚合物，丙烯酸聚合物和共聚物，乙烯基聚合物和共聚物以及酶可降解的聚合物或其混合物，基于馬來(lái)酸的聚合物和共聚物，聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，蟲膠，纖維素酯，醋酞纖維素和乙基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的腸溶包衣材料的更多例子包括，聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸酯衍生物例如碳水化合物的酸式鄰苯二甲酸酯包括淀粉酶乙酸鄰苯二甲酸酯，醋酞纖維素，乙酸對(duì)苯二甲酸纖維素，乙酸間苯二酸纖維素，其它鄰苯二甲酸纖維素酯，鄰苯二甲酸纖維素醚，乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP),鄰苯二甲酸甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯氫鄰苯二甲酸酯，醋酞纖維素鈉，淀粉酸式鄰苯二甲酸酯；其它化合物的鄰苯二甲酸酯，包括聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP);其它纖維素衍生物，包括乙酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羧甲基纖維素、乙酸偏苯三酸(trimelliate)纖維素，藻酸酯；卡波姆；聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS);苯乙烯-馬來(lái)酸鄰苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯(styene)和馬來(lái)酸共聚物；蟲膠，淀粉乙醇酸酯；波拉克林(polacrylin);乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物和其混合物；特別是聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)。在優(yōu)選的方面，包衣材料是聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)7:3:1，被稱為EudragitFS30D。包衣還可以是pH不依賴性包衣、水溶性或水可混溶的包衣和水不溶性或疏水性包衣；合適的材料選自乙基纖維素，乙酸纖維素，硝酸纖維素，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素的纖維素衍生物，泊洛沙姆，聚乙烯硬脂酸酯，聚-s-己內(nèi)酯，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基吡咯垸酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚甲基丙烯酸聚合物和聚乙烯醇，聚環(huán)氧乙烷和其混合物。延遲釋放劑量單位用是延遲釋放材料的包衣材料包被，增重為所述劑量包衣之前重量的直至最多40%，直至最多20%，直至最多10%。在另一個(gè)方面，延遲釋放劑量單位可以通過(guò)用合適的延遲釋放材料以基質(zhì)形式混合或分散他克莫司來(lái)配制，所述延遲釋放材料是基質(zhì)形式，選自水可混溶的聚合物、水不溶性聚合物、基于丙烯酸的和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯垸酮和乙基纖維素、油和油性材料、膠、取代或未取代的烴、脂肪酸、月旨肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物質(zhì)、植物油和蠟。合適的延遲釋放材料選自在此描述的纖維素、纖維素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、和乙烯基的聚合物或共聚物，或酶可降解的聚合物或共聚物。這些材料對(duì)提供延遲釋放基質(zhì)特別有用。用作基質(zhì)材料的脂肪族化合物包括但是不限于脂質(zhì)，蠟(例如巴西棕櫚蠟)和三硬酯酸甘油酯?；钚猿煞峙c基質(zhì)材料混合后，混合物可以配制成顆粒丸粒、珠子、微粒或壓縮成片。優(yōu)選的實(shí)現(xiàn)延遲釋放的合適包衣材料或基質(zhì)材料包括但是不限于，纖維素聚合物例如羥丙基纖維素，羥乙基纖維素羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，乙酸纖維素，醋酞纖維素，乙酸偏苯三酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選從丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯禾口/或甲基丙烯酸乙酯形成的，及其他商品名為Eudragit的可買到的甲基丙烯酸樹脂(RohmPharma;Westerstadt，德國(guó))，包括EudragitL30D-55和LlOO-55(在pH5.5以上可溶)、EudragitL-100(在pH6.0以上可溶)、EudragitS(在pH7.0以上可溶，是高度酯化的結(jié)果)和EudragitsNE、RL、FS30D以及RS(具有不同程度滲透性和膨脹性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物、和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解的聚合物例如偶氮聚合物果膠、脫乙酰殼多糖、阿拉伯半乳糖、硫酸軟骨素、右旋糖酐、半乳甘露聚糖、木聚糖和瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠和剌梧桐樹膠；蟲膠。不同包衣材料的組合也可以使用。使用不同聚合物的多層包衣也可以應(yīng)用。防止治療劑在胃pH中釋放的延遲釋放材料的量和種類可以由所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員確定。本發(fā)明中，延遲釋放材料可以在劑量單位的大約l%w/w至大約50%w/w范圍內(nèi)。成膜聚合物即釋和/或延遲釋放劑量單位用選自水溶性或水不溶性聚合物、天然、半合成或合成多糖的成膜材料包被。用于本發(fā)明的這些成膜材料包括但是不局限于水溶性或水不溶性聚合物例如纖維素衍生物，丙烯酸聚合物或共聚物，乙烯基聚合物及其他高分子聚合物衍生物或合成聚合物例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯基吡咯垸酮、聚維酮乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或其組合，其它天然的、半合成的或合成的多糖例如藻酸、其堿金屬和銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂-瓊脂、阿拉伯膠(gumarabicum)、瓜爾膠、黃原膠、淀粉、果膠例如羧甲基戊基果膠鈉、幾丁質(zhì)衍生物例如脫乙酰殼多糖、多聚果糖、菊粉；聚丙烯酸和其鹽。優(yōu)選的成膜聚合物是聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯垸酮，乙烯基吡硌垸酮-乙酸乙烯酯共聚物和羥烷基纖維素例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。成膜材料的種類和量由所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員確定。成膜材料能夠以劑型的大約1%至大約30%w/w的范圍包被。在某些方面，即釋和延遲釋放劑量單位二者用成膜聚合物包被。為了產(chǎn)生延遲釋放的作用，延遲釋放劑量單位進(jìn)一步用延遲釋放材料包被。包衣是通過(guò)各種方法例如傳統(tǒng)的包衣鍋、無(wú)空氣噴涂技術(shù)、流化床包衣和/或壓力涂覆進(jìn)行的。含有溶液、成膜材料和延遲釋放材料的他克莫司包衣層可以任選包含適當(dāng)?shù)馁x形劑改善包衣層的性能，這樣的成分包括但是不限于填料、增塑劑、抗粘著劑、顏料、著色劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、孔形成劑、或
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的任何其它可藥用賦形劑，單獨(dú)或以其組合使用。應(yīng)該理解，用于本組合物的某些賦形劑能夠用于一種以上的目的。使用的典型增塑劑的例子包括但是不限于，苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，檸檬酸酯，檸檬酸丁酯，乙酰擰檬酸三乙酯，單甘油酯，三醋精，癸二酸二丁酯和聚乙二醇。其它賦形劑可以包含在本發(fā)明劑型中的其它賦形劑或添加劑是填料，稀釋劑，粘合劑，崩解劑，穩(wěn)定劑，表面活性劑，潤(rùn)濕劑，緩沖劑，防腐劑，吸收增強(qiáng)劑，芯吸劑，助流劑，潤(rùn)滑劑等等。稀釋劑，又名填料，通常起載體的作用和增加藥物組合物的體積，以便實(shí)際大小為制造例如壓縮的片劑和形成珠子或顆粒而設(shè)。合適的稀釋劑包括例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，微晶纖維素，粉末纖維素，干淀粉，水解淀粉，預(yù)膠凝淀粉，磷酸二鈣，硫酸鈣和二氧化鈦。粘合劑用于給體系賦予粘聚性質(zhì)，以確保其完整。合適的例子包括淀粉，預(yù)膠凝淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，乙基纖維素，甲基纖維素，微晶纖維素，衍生的纖維素例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，聚乙二醇和蠟，天然的和合成的膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉和維格姆(veegum)。崩解劑用于給藥后促進(jìn)體系崩解。合適的例子包括淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，卡波伯，各種纖維素，羧甲基纖維素鈉，粘土，膠例如瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠、刺槐豆膠，和交聯(lián)聚合物例如交聯(lián)PVP和交聯(lián)羧甲基纖維素。潤(rùn)滑劑防止粘結(jié)和促進(jìn)體系的順利制造。合適的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸和其可藥用的堿金屬鹽，硬脂酸鈣，硬脂酸鈉，Cab-O-Sil，Syloid，聚乙二醇，月桂基硫酸鎂，硬脂酰富馬酸鈉，植物油和滑石。吸收增強(qiáng)劑幫助增加活性劑分子通過(guò)胃腸粘膜吸收和改善它們的生物利用度?？梢允褂玫奈赵鰪?qiáng)劑屬于的類別例如細(xì)胞被膜擾亂化合物，溶劑，甾族清潔劑，膽鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸等等。例子包括螯合劑例如EDTA,檸檬酸，水楊酸鈉；表面活性劑例如月桂基硫酸鈉，苯扎氯銨，聚氧乙烯，23-月桂基醚；膽鹽例如去氧膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，牛磺膽酸鈉；脂肪酸例如油酸，癸酸，月桂酸；非表面活性劑例如環(huán)狀尿素，環(huán)糊精；和其他，例如聚山梨酸酯，抑肽酶，氮酮，烷基糖苷，脫乙酰殼多糖，薄荷醇，葡聚糖硫酸酯等等。在某些方面，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約1.0%w/w和大約40.0%w/w之間的親水性表面活性劑；(c)大約0.1%w/w和大約30.0。/ow/w之間的親脂性的添加劑；和(d)大約1.0。/ow/w和大約30%w/w之間的延遲釋放材料。在某些其它方面，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包含(a)大約0.05%w/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約1.0%w/w和大約40.0%w/w之間的親水性表面活性劑；(c)大約0.1%w/w和大約30.0%w/w之間的親脂性添加劑；(d)任選的大約0.01。/。w/w和大約10.0。/ow/w之間的親水聚合物；(e)大約1.0。/。w/w和大約30。/。w/w之間的延遲釋放材料和(f)大約1.0。/ow/w和大約卯.0。/ow/w之間的其它賦形劑。在某些方面，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包含(a)大約0.05Mw/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約1.0%w/w和大約40.0%w/w之間的維生素ETPGS;(c)大約0.1%w/w和大約30.0%w/w之間的親脂性添加劑，選自甘油單油酸酯或丙二醇單月桂酸酯；(d)任選的大約0.01%w/w和大約10.0%w/w之間的羥丙基甲基纖維素；(e)大約1.0%w/w和大約30%w/w之間的延遲釋放材料，選自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物；和(f)大約1.0。/。w/w和大約90.0°/。w/w的其它賦形劑。在某些方面，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約0.01%w/w和大約50.0%w/w之間的水溶性載體；禾口(c)大約1.0%w/w和大約30%w/w之間的延遲釋放材料。在某些其它方面，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0°/。w/w之間的他克莫司；(b)大約0.01%w/w和大約50.0%w/w之間的水溶性載體；(c)大約0.01%w/w和大約20.0%w/w之間的表面活性劑；(d)大約1.0。/。w/w和大約30。/。w/w之間的延遲釋放材料和(e)大約1.0Ww/w和大約30.0y。w/w之間的其它賦形劑。在某些方面，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0°/。w/w之間的他克莫司；(b)大約0.01%w/w和大約50.0%w/w之間的羥丙基甲基纖維素；和(c)大約0.01%w/w和大約20.0。/ow/w之間的表面活性劑，選自月桂基硫酸鈉或磺基丁二酸鈉二辛酯；(e)大約1.0%w/w和大約30%w/w之間的延遲釋放材料選自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物,.和(f)大約1.0Q/ow/w和大約30.0%w/w之間的其它賦形劑。制備他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型的方法包括下述步驟a)配制第一個(gè)量的他克莫司任選和一種或多種賦形劑，形成即釋劑量單位；b)配制第二個(gè)量的他克莫司與延遲釋放材料，形成延遲釋放劑量單位；c)任選配制第三個(gè)量的他克莫司與延遲釋放材料，形成第二個(gè)延遲釋放劑量單位；和d)將所有的劑量單位結(jié)合在一起，形成本發(fā)明的劑型。實(shí)施例下列非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明的方面，并且不應(yīng)該解釋為限制本發(fā)明的范圍。所述發(fā)明方法的任何改變都在本發(fā)明的內(nèi)涵或范圍之內(nèi)。實(shí)施例1按照本發(fā)明，制備含有即釋組分和釋放改良組分的劑型。步驟包括在合適的溶劑(異丙醇)中溶解親水性表面活性劑(維生素ETPGS)、他克莫司和親脂性表面活性劑(甘油單油酸酯)，并用空白丸芯包衣。這些獲得的丸粒被分成兩個(gè)部分，使用合適的包衣裝備，形成即釋劑量單位的一個(gè)部分，被進(jìn)一步用成膜聚合物溶液包被，形成延遲釋放劑量單位的第二個(gè)部分，使用表1所給的組成用腸溶材料包被。對(duì)應(yīng)于它們所需量的即釋和延遲釋放組分的丸粒然后被裝入膠囊。一些制劑中，形成延遲釋放劑量單位的組合物第二個(gè)部分可以在腸溶包衣之前，用薄膜包衣組合物包被。表l:基于親水性表面活性劑和親脂性表面活性劑混合物的他克莫司組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例2按照本發(fā)明，制備含有即釋組分和釋放改良組分的劑型。步驟包括在合適的溶劑(乙醇，二氯甲垸或其混合物))中溶解親水性表面活性劑(月桂基硫酸鈉，磺基丁二酸鈉二辛酯)、他克莫司、水溶性載體和其它賦形劑，獲得透明溶液。以上獲得的溶液包被在空白丸芯上。這些獲得的丸粒被分成兩個(gè)部分，使用合適的包衣裝備，形成即釋劑量單位的一個(gè)部分，被進(jìn)一步用成膜聚合物溶液包被，形成延遲釋放劑量單位的第二個(gè)部分，使用表3所給的組成，用腸溶材料包被。對(duì)應(yīng)于它們所需量的即釋和延遲釋放組分的丸粒然后被裝入膠囊。一些制劑中，形成延遲釋放劑量單位的劑型的第二個(gè)部分可以在腸溶包衣之前，用薄膜包衣包被。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例3:藥代動(dòng)力學(xué)研究(a)研究在小組健康人類志愿者中設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)單劑口服給藥本發(fā)明的他克莫司組合物E和J(每天一劑，5mg)的藥代動(dòng)力學(xué)模式；分別檢驗(yàn)產(chǎn)品的和T2，并把它與參比產(chǎn)品(R)，可買到的傳統(tǒng)即釋產(chǎn)品Prograf(2.5mg,每天給藥兩次)相比較。研究設(shè)計(jì)開放標(biāo)記、隨機(jī)、禁食、單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究。健康的人類志愿者在給藥之前禁食過(guò)夜。個(gè)體志愿者用250ml水服用制劑。收集給藥前和預(yù)定時(shí)間間隔后(給藥后0.5，1.0，1.5，2.0，4.0,8.0，9.0，10.0，11.0，12.0，12.5,13.0，13.5，14.0，16.0，20.0，22.0,24.0，36.0小時(shí))的血樣。研究期間志愿者給予標(biāo)準(zhǔn)飲食。使用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行血漿分析，測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即Cmax、Tmax、C4,C24,AUCQ.t和AUCo.inf，數(shù)據(jù)示于表5。表5:他克莫司組合物單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)比較<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*注意組合物E和J是本發(fā)明他克莫司每天一次的調(diào)節(jié)釋放劑型，在實(shí)施例l和2中分別描述?？梢钥闯觯珹UCo^fTVR值為1.55和TVR值為1.53，表明測(cè)試組合物的生物利用度高。測(cè)試和參照產(chǎn)品的(:24值相當(dāng)。(b)在分開的人類交叉研究中，30名禁食的健康志愿者用本發(fā)明的測(cè)試產(chǎn)品(T)，5mg他克莫司組合物K一次給藥；并與(i)參比物(Ri)，可買到的即釋產(chǎn)品Prograf,2.5mg劑量，每日兩次，和(ii)參比物(R2)，可買到的延遲釋放產(chǎn)品Advagraf,5mg劑量，每天一次，比較藥代動(dòng)力學(xué)模式。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)定類似于在以上(a)中的描述，數(shù)據(jù)示于下表6。表6:他克莫司組合物單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)比較<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>從以上數(shù)據(jù)可見(jiàn)，本發(fā)明的釋放改良組合物每天給藥一次，就AUQ).t和AUC。^f而言，與一天給藥兩次的可買到的即釋產(chǎn)品是生物等效的，T/Ri值為大約1.0，并且好于同樣每天給藥一次的可買到的延遲釋放產(chǎn)品，根據(jù)AUCo—t(T/R4)的相對(duì)生物利用度(T/R2)為115%。測(cè)試組合物的C24值與可買到的即釋產(chǎn)品相當(dāng)，并比可買到的延遲釋放產(chǎn)品好1.5倍。對(duì)Rj古算的穩(wěn)態(tài)波動(dòng)或。/。波動(dòng)值為33.42±9.21，R2為26.47±7.32，而測(cè)試組合物T為13.75±5.43。以上提供的實(shí)施例不意味著是排他的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言本發(fā)明的許多其它變化是明顯的，并被認(rèn)為在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，其經(jīng)口服給藥后釋放兩個(gè)或更多個(gè)量的他克莫司，其中他克莫司的第一個(gè)量基本上立即釋放，然后的一段時(shí)間間隔期間基本上沒(méi)有他克莫司的量從所述劑型釋放，這之后釋放他克莫司的第二個(gè)量，并且其中所述劑型進(jìn)一步任選包含追加量的他克莫司。2.根據(jù)權(quán)利要求1的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中他克莫司的第一個(gè)量存在于即釋劑量單位中，并且他克莫司的第二個(gè)量存在于延遲釋放劑量單位中。3.根據(jù)權(quán)利要求2的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中他克莫司的第—個(gè)量的存在量為他克莫司總量的大約10n/。w/w至大約70%w/w，并且他克莫司的第二個(gè)量的存在量為他克莫司總量的大約30%w/w至大約90%w/w。4.根據(jù)權(quán)利要求1的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中他克莫司的第一個(gè)量基本上在0-2小時(shí)內(nèi)立即釋放，然后是大約1-10小時(shí)的時(shí)間間隔，在此期間，基本上沒(méi)有他克莫司的量從所述劑型釋放，這之后釋放他克莫司的第二個(gè)量，其中所述第二個(gè)量在0-2小時(shí)內(nèi)立即釋放或從釋放時(shí)間起經(jīng)大約2-12小時(shí)的時(shí)間期限釋放。5.他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，包含(i)即釋劑量單位和(ii)一個(gè)或多個(gè)延遲釋放劑量單位，其中所述劑型當(dāng)在USPII型儀器中使用pH改變法測(cè)試時(shí)，顯示出的溶出模式基本上對(duì)應(yīng)于超過(guò)20%的他克莫司在0.5小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后釋放20-60°/。的他克莫司；和8小時(shí)后釋放不少于70%的他克莫司。6.他克莫司的調(diào)節(jié)釋放劑型，包含至少兩個(gè)劑量單位，其中至少一個(gè)劑量單位是即釋劑量單位和至少第二個(gè)劑量單位是延遲釋放劑量單位，其中所述即釋劑量單位包含他克莫司和任選的一種或多種賦形齊廿，并且所述至少一個(gè)延遲釋放劑量單位包含他克莫司、延遲釋放材料和任選的一種或多種賦形劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中延遲釋放材料選自包被到延遲釋放劑量單位上的腸溶性、水溶性和水不溶性材料。8.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中即釋劑量單位是他克莫司在水溶性載體中的固態(tài)分散體，所述載體包被或吸附在選自珠子、空白丸芯、顆粒、丸粒、微粒和包芯片的惰性材料上。9.根據(jù)權(quán)利要求8的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中所述水溶性載體選自聚乙二醇，聚氧乙烯氧化物，伯洛沙姆，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚-s-己內(nèi)酯，聚乙二醇化的甘油酯，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物，纖維素衍生物，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素，果膠，環(huán)糊精，半乳甘露聚糖，藻酸酯，角叉菜酸酯，黃原膠和其混合物，優(yōu)選HPMC。10.根據(jù)權(quán)利要求8的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中他克莫司與水溶性載體的重量比在大約2:1至大約1:10的范圍內(nèi)。11.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中即釋劑量單位包含至少一種親水性表面活性劑和至少一種親脂性添加劑。12.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中延遲釋放劑量單位是他克莫司在包被或吸附于惰性材料上的水溶性載體中的固態(tài)分散體，所述惰性材料選自珠子、空白丸芯、顆粒、丸粒、微粒和包芯片，所述惰性材料進(jìn)一步用腸溶包衣材料包被。13.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中即釋劑量單位、一個(gè)或多個(gè)延遲釋放劑量單位或二者用選自水溶性或水不溶性聚合物和天然、半合成或合成多糖的成膜材料包被。14.根據(jù)權(quán)利要求7的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中腸溶包衣材料選自纖維素聚合物，丙烯酸聚合物和共聚物，乙烯基聚合物和共聚物以及酶可降解的聚合物或其混合物，基于馬來(lái)酸的聚合物和共聚物，聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，蟲膠纖維素酯，醋酞纖維素和乙基纖維素。15.根據(jù)權(quán)利要求7的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中腸溶包衣材料選自聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸酯衍生物例如碳水化合物的酸式鄰苯二甲酸酯，包括淀粉酶乙酸鄰苯二甲酸酯，醋酞纖維素，乙酸對(duì)苯二甲酸纖維素，乙酸間苯二酸纖維素，其它鄰苯二甲酸纖維素酯，鄰苯二甲酸纖維素醚，乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)，鄰苯二甲酸甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯氫鄰苯二甲酸酯，醋酞纖維素鈉，淀粉酸式鄰苯二甲酸酯；其它化合物的鄰苯二甲酸酯，包括聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP);其它纖維素衍生物，包括乙酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羧甲基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素，藻酸酯；卡波姆；聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS);苯乙烯-馬來(lái)酸鄰苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯和馬來(lái)酸共聚物；蟲膠，淀粉乙醇酸酯；波拉克林；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)和其混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求7的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中水溶性的和水不溶性材料選自乙基纖維素，乙酸纖維素，硝酸纖維素，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素的纖維素衍生物，泊洛沙姆，聚乙烯硬脂酸酯，聚-S-己內(nèi)酯，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚甲基丙烯酸聚合物和聚乙烯醇，聚環(huán)氧乙烷和其混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中延遲釋放材料是基質(zhì)的形式并選自水可混溶的聚合物、水不溶性聚合物、基于丙烯酸的和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯垸酮和乙基纖維素、油和油性材料、膠、取代或未取代的烴、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物質(zhì)、植物油和蠟。18.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中賦形劑選自填料、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和溶劑。19.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，是固體口服單位劑型，包含顆粒、丸粒、珠子或迷你片形式的至少一個(gè)即釋劑量單位和至少一個(gè)延遲釋放劑量單位。20.根據(jù)權(quán)利要求19的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中固體口服單位劑型是片劑、膠囊或袋劑。21.制備權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型的方法，包含如下步驟a.配制第一個(gè)量的他克莫司，任選與一種或多種賦形劑一起，形成即釋劑量單位；b.配制第二個(gè)量的他克莫司與延遲釋放材料，形成延遲釋放劑量單位；c.任選配制第三個(gè)量的他克莫司與延遲釋放材料，形成第二個(gè)延遲釋放劑量單位；和d.將所有的劑量單位結(jié)合在一起，形成權(quán)利要求1的劑型。22.根據(jù)權(quán)利要求1的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中所述劑型顯示下述的至少一項(xiàng)(a)體外釋放模式，其中通過(guò)pH改變方法測(cè)試時(shí)，總體藥物的0-50%在2.0小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后釋放20-60°/。的藥物和8小時(shí)后釋放不少于總體藥物的70%，和(b)體內(nèi)血漿模式，其中單劑口服給藥后的峰谷比率為大約6.5至1.5。23.根據(jù)權(quán)利要求1的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，當(dāng)每天一次口服給藥時(shí)，提供的AUC().inf/每天給藥兩次的即釋產(chǎn)品的AUC().inf為大約0.9至大約3.0，優(yōu)選大約l.O至大約2.0。24.根據(jù)權(quán)利要求1的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其提供24小時(shí)時(shí)的血漿濃度(C24)基本上與即釋產(chǎn)品的(C24)相似，并且是延遲釋放產(chǎn)品的至少大約1.3倍、至少大約1.5倍、至少大約1.8倍。25.根據(jù)權(quán)利要求1的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中所述劑型顯示出下面的至少一項(xiàng)(a)體外釋放模式，其中通過(guò)pH改變方法測(cè)試時(shí)，總體藥物的0-50%在2.0小時(shí)內(nèi)釋放；4小時(shí)后釋放20-60%的藥物和8小時(shí)后釋放不少于總體藥物的70%，和(b)體內(nèi)血漿模式，其中穩(wěn)態(tài)波動(dòng)(Flux)比即釋產(chǎn)品或延遲釋放產(chǎn)品減少大約40%至70%。26.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，其中第一個(gè)劑量單位的丁^范圍范圍從大約0.1至5小時(shí)，和第二個(gè)劑量單位的Tmax范圍從大約3至IO小時(shí)。27.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約1.0%w/w和大約40.0%w/w之間的親水性表面活性劑；(c)大約0.1%w/w和大約30.0%w/w之間的親脂性添加劑；和(d)大約1.0°/ow/w和大約30^w/w之間的延遲釋放材料。28.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約0.01。/。w/w和大約50.0。/。w/w之間的水溶性載體；禾口(c)大約1.0。/。w/w和大約30%w/w之間的延遲釋放材料。29.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，包含(a)大約0.05。/。w/w和大約50.0。/。w/w之間的他克莫司；(b)大約1.0。/。w/w和大約40.0%w/w之間的維生素ETPGS;(c)大約0.1%w/w和大約30.0%w/w之間的親脂性添加劑，選自甘油單油酸酯或丙二醇單月桂酸酯；(d)任選的大約0.01%w/w和大約10.0%w/w之間的羥丙基甲基纖維素；(e)大約1.0%w/w和大約30%w/w之間的延遲釋放材料，選自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物；和(f)大約1.0%w/w和大約卯.0。/ow/w之間的其它賦形劑。30.根據(jù)權(quán)利要求6的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，包含劑型總重量的(a)大約0.05%w/w和大約50.0%w/w之間的他克莫司；(b)大約0.01%w/w和大約50.0%w/w之間的羥丙基甲基纖維素；和(c)大約0.01%w/w和大約20.0%w/w之間的表面活性劑，選自月桂基硫酸鈉或磺基丁二酸鈉二辛酯；(e)大約1.0%w/w和大約30。/。w/w之間的延遲釋放材料，選自甲基丙烯酸共聚物或丙烯酸酯聚合物；和(f)大約1.0°/ow/w和大約30.0%w/w之間的其它賦形劑。全文摘要本發(fā)明提供在口服給藥后釋放他克莫司的兩個(gè)或更多個(gè)量的他克莫司調(diào)節(jié)釋放劑型，他克莫司的第一個(gè)量基本上在0-2小時(shí)內(nèi)立即釋放，然后是大約1-10小時(shí)的時(shí)間間隔，在此期間，基本上沒(méi)有他克莫司的量從所述劑型釋放，這之后釋放他克莫司的第二個(gè)量，其中所述第二個(gè)量從延遲釋放劑量單位中或者例如在0-2小時(shí)內(nèi)立即釋放、或者從延遲釋放劑量單位開始釋放起經(jīng)大約2-12小時(shí)的時(shí)間期限釋放。劑型可以進(jìn)一步包含追加量的他克莫司以提供追加的他克莫司脈沖。所述他克莫司的劑型呈現(xiàn)出超過(guò)現(xiàn)有他克莫司組合物的生物利用度改善和波動(dòng)降低。還描述了制備所述劑型的方法。文檔編號(hào)A61K31/4738GK101652141SQ200880010774公開日2010年2月17日申請(qǐng)日期2008年3月25日優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日發(fā)明者塞爾伯吉特·辛格,拉杰什·賈殷,沙瓦南德·珀思利,阿馬爾吉特·辛格申請(qǐng)人:萬(wàn)能藥生物有限公司