專利名稱：和厚樸酚在制備催眠類藥物和保健品中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的新用途，特別是涉及和厚樸酚及其衍生物在制備催眠類藥物
中的新用途。
背景技術(shù)：
人生的三分之一在睡眠中度過，睡眠和水、空氣、食物一樣重要。據(jù)有關(guān)報道。隨著工業(yè)化進程的加快，工作壓力及社會競爭的加劇，夜生活及不良生活習(xí)慣，人口老齡化等原因，全球三分之一的人有睡眠問題，5%的人完全依靠藥物維持睡眠。我國2006年調(diào)查資料顯示，北京、上海等六大城市，57%的人在過去一年內(nèi)曾被失眠所困擾，睡眠障礙是很多疾病的誘因，相當(dāng)一部分人群正處于"亞健康"狀態(tài)。雖然世界各國越來越重視睡眠障礙問題并嘗試各種解決辦法，但收效甚微。 統(tǒng)計顯示，臨床失眠癥發(fā)病率年年攀升，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量和工作效率。研究表明，長期失眠會導(dǎo)致記憶障礙、抑郁、身體和智力發(fā)育遲緩、機體免疫機能低下，加重其他它疾病或誘發(fā)原有疾病的發(fā)作(如心腦血管意外)等。安定類藥物是目前治療失眠癥的重要手段，但易引起成癮、耐受、殘留效應(yīng)、睡眠模式改變等不良反應(yīng)，目前仍缺乏失眠治療的有效方法。 研究表明，目前臨床使用的安眠藥，誘發(fā)的睡眠波型和生理性睡眠波有著明顯的差異，提示安眠藥可能改變了人體的正常睡眠模式，大腦實際并未得到充分休息，患者用藥后次晨常出現(xiàn)嗜睡、頭昏、乏力等現(xiàn)象，長期使用還能產(chǎn)生耐藥性、生理和心理上的依賴性。因此，研發(fā)能誘導(dǎo)類似生理睡眠的高效、低依賴、耐藥性催眠藥物具有較重大的社會、經(jīng)濟意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供化合物和厚樸酚的新的藥用用途，尤其是和厚樸酚及其衍生物在制備催眠類藥物中的新用途。 本發(fā)明所采用的和厚樸酚根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)從植物提取或化學(xué)合成。本發(fā)明所述的化合物和厚樸酚(honokiol， CAS number :35354-74-6，)具有式
I的結(jié)構(gòu)，分子量266. 33，化學(xué)名3，5' -diallul_4， 2' -dihydroxybiphenyl，分子式為
C18H1802。成癮、依賴性較小。<formula>formula see original document page 3</formula>
本發(fā)明對C57BL/6J雄性小鼠進行了催眠相關(guān)實驗，實驗結(jié)果表明，所述的和厚樸酚及其衍生物具有催眠、改善睡眠質(zhì)量作用。所述的和厚樸酚及其衍生物毒性小，且成癮、依賴性低，具有很好的的應(yīng)用前景。 所述的和厚樸酚及其衍生物可進一步制備催眠和改善睡眠質(zhì)量藥物或保健品。 制備的藥物中可含有其它的鎮(zhèn)靜催眠藥物，及藥物賦形劑或載體。 所述藥物賦形劑或載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕
潤劑、崩解劑、促吸收劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時可加入香味、甜味劑等。 制成的劑型包括腸道和非腸道劑型，主要包括顆粒劑、片劑、液體制劑、緩釋劑、沖
劑、膠丸、膠囊或注射劑?？诜┬桶ň忈寗?。 制劑的給藥形式主要包括口服給藥或注射給藥。


圖1是和厚樸酚增加小鼠非快眼動(NREM)睡眠時間和深度的結(jié)果， 其中，A :和厚樸酚增加NREM睡眠時間的時間_效應(yīng)曲線， B :厚樸酚增加給藥后4小時NREM睡眠時間的柱圖， C :是和厚樸酚增加NREM睡眠深度的波譜圖。 圖2是和厚樸酚增加pentobarbital誘導(dǎo)小鼠睡眠時間和縮短入睡潛伏期的柱圖， 其中，A圖顯示和厚樸酚增加pentobarbital誘導(dǎo)小鼠睡眠時間， B圖顯示和厚樸酚縮短pentobarbital誘導(dǎo)睡眠的潛伏期。
具體實施方案 本發(fā)明結(jié)合附圖和實施例的說明。
實施例1 鎮(zhèn)靜催眠、改善睡眠質(zhì)量，增加小鼠非快眼動(non-REM， NREM)睡眠量和睡眠深度實驗 C57BL/6J雄性小鼠，SPF級，23_25g，購自中科院上海實驗動物中心，飼養(yǎng)條件室溫22士rC，濕度50士10^t:，12小時光照-黑暗節(jié)律性循環(huán)，自由飲水、進食。手術(shù)安裝EEG和EMG電極后放入睡眠箱中恢復(fù)10天進行實驗，于實驗前3天接上電極連接線。
于小鼠顱骨表面安裝用于記錄腦電(EEG)和肌電(EMG)的電極，動物恢復(fù)10天后進行實驗，于實驗前3天接上電極連接線。于20點給藥后記錄24小時的EEG和EMG。分組為溶媒(5X匿S0生理鹽水)對照組，和厚樸酚高中、低三個劑量組，劑量分別為20、10和5mg/kg，給藥體積為0. lml/10g，給藥方式為腹腔注射給藥。 小鼠腦電和肌電信號經(jīng)睡眠生物解析系統(tǒng)放大、濾波、數(shù)模轉(zhuǎn)換后用sle印sign軟件(Kissei Comtec， Nagano， Japan)記錄下來。記錄從20:00開始，到次日20:00結(jié)束，連續(xù)24h。 EEG/EMG記錄結(jié)束后，運用Sle印Sign分析軟件以10s為分析單元，按統(tǒng)一設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)自動掃描判別出覺醒(wake， W)、非快動眼睡眠(non-r印aid eye movement sle印，NREM)和快動眼睡眠(eye movement sle印，REM)。最后，進行人工檢查，必要時改正。
實驗結(jié)果如圖l-A， B所示和厚樸酚劑量依賴性地增加給藥后4小時內(nèi)的NREM睡眠量，與對照組比較，10mg/kg和20mg/kg劑量組分別增加NREM睡眠量達(dá)140 %和240%。 NREM睡眠的power density是反映睡眠質(zhì)量(深度)的重要指標(biāo)，如圖1_C所示20mg/kg 和厚樸酚增加NREM睡眠的powerdensity (3-6HZ范圍)，提示增加NREM睡眠深度。
實施例2 和厚樸酚增加pentobarbital誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間并減少入睡潛伏期實驗
雄性ICR小鼠，SPF級，23-25g，購自中科院上海實驗動物中心，飼養(yǎng)條件室溫 22± rC，濕度50±10%°C， 12小時光照-黑暗節(jié)律性循環(huán)，自由飲水、進食。所有動物于飼 養(yǎng)環(huán)境中適應(yīng)5天后開始實驗。 ICR小鼠按體重隨機分組，陰性對照組給予溶媒(5%匿S0生理鹽水)，陽性對照組 給予2mg/kg安定，和厚樸酚溶于5%匿S0生理鹽水，分高、中、低三個劑量組，劑量分別為 20、10和5mg/kg，給藥體積為0. lml/10g，給藥方式為腹腔注射給藥。各組給藥后20分鐘腹 腔注射催眠劑量(45mg/kg)的戊巴比妥鈉。采用雙盲實驗，觀察者未知實驗前每組動物所 給藥物。注射戊巴比妥鈉后觀察判斷小鼠是否入睡并記錄入睡潛伏期和睡眠時間。入睡的 判斷標(biāo)準(zhǔn)是將小鼠背向下放置在溫暖的底面，翻正反射消失大于等于5分鐘判斷為入睡， 不足5分鐘不判斷為入睡。睡眠的潛伏期記錄為注射戊巴比妥鈉至翻正反射消失后1分鐘。 睡眠時間記錄為從翻正反射消失后1分鐘至翻正反射恢復(fù)的時間。 實驗結(jié)果如圖2-A所示和厚樸酚劑量依賴性的延長戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠 時間。與陰性對照組比較，20mg/kg和10mg/kg劑量組有顯著性差異，和厚樸酚20mg/kg組 增加的睡眠時間約為陽性對照安定組的％。同時，如圖2-B所示，和厚樸酚劑量依賴性的減 少入睡潛伏期。與陰性對照組比較，20mg/kg劑量組有顯著性差異。
權(quán)利要求
式I的和厚樸酚及其衍生物在制備催眠和改善睡眠質(zhì)量藥物或保健品中的應(yīng)用，F(xiàn)2008102080876C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述和厚樸酚分子量為266. 33，化學(xué)名3， 5' -diallul-4， 2' -dihydroxybiphenyl，分子式為C18H1802。
3. 根據(jù)權(quán)利l或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物或保健品中還加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述的應(yīng)用，其特征是，所制備的藥物或保健品還含有其它催眠或改善睡眠質(zhì)量的藥物或保健品。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的應(yīng)用，其特征是所述藥物或保健品的制劑形式為液體制劑、顆粒劑、緩釋劑、沖劑或片劑膠丸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是，所述藥物或保健品的給藥方式為口服給藥或注射給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物的新用途，特別是涉及和厚樸酚及其衍生物在制備催眠類藥物中的新用途。所述和厚樸酚分子量為266.33，化學(xué)名3，5’-diallul-4，2’-dihydroxybiphenyl，分子式為C18H18O2。所述和厚樸酚可通過增加非快動眼睡眠(non-REM sleep，NREMS)時間，治療失眠或改善睡眠質(zhì)量。能進一步制備鎮(zhèn)靜睡眠藥物和保健品。所制成的藥物和保健品包括制劑允許的藥物賦形劑或載體，制成腸道或非腸道組合藥的劑型，制劑形式主要包括顆粒劑、片劑、液體制劑、緩釋劑、沖劑、膠丸、膠囊或注射劑。
文檔編號A61P25/20GK101766587SQ20081020808
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者曲衛(wèi)敏, 趙鑫, 黃志力 申請人:復(fù)旦大學(xué)