專利名稱：：用于植入性醫(yī)療設(shè)備的短期持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)和其制備方法用于teA性醫(yī)療設(shè)備的短期持續(xù)藥物皿系統(tǒng)和其制備方法發(fā)明背景1.發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)涉及用于從植入性醫(yī)療設(shè)備控制和均勻短期藥物釋放的持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)。藥物遞送系統(tǒng)包含生物相容性基質(zhì)，混合至少--種藥理學(xué)和/或生物學(xué)活性化合物，設(shè)計(jì)鵬植入后0到6周內(nèi)，更優(yōu)選在植入后2到6周期間釋放基本上所有混合的藥理學(xué)和/或生物學(xué)活性化合物。對(duì)于例如心肌梗塞后再灌注的特殊應(yīng)用，持續(xù)藥物釋放時(shí)間可以是l到2周。生物相容性基質(zhì)可以是生物可吸收的，在所含藥物釋放后可以被完全吸收。本文還公開(kāi)了制備這種涂層的方法和治療例如血管成形術(shù)后再狹窄的局部血管疾病的方法。2.相關(guān)技術(shù)討論控制藥物m對(duì)近來(lái)批準(zhǔn)的例如Luprolide貯庫(kù)制劑和重組生長(zhǎng)激素緩釋劑等控制遞送產(chǎn)品的成功是重要的。--類非常得益于成功設(shè)計(jì)的控制藥物遞送系統(tǒng)的藥物設(shè)備組合產(chǎn)品是藥物洗脫支架。目前銷售的產(chǎn)品，包括可從Cordis公司、Johnson禾BJohnson公司獲得的西羅莫司洗脫冠狀動(dòng)脈支架Cypher,和可從BostonScientificCorporation獲得的紫杉酉娥脫支架TAXUS，都使用了生物穩(wěn)定聚合物涂層來(lái)調(diào)節(jié)藥物從支架表面的洗脫。新一代DES,例如可從ConorMedsystemsInc.獲得的CoStar，1頓fflM支架支柱上的穿透的洞或孔作為藥物釋放貯庫(kù)。支架是一類血管內(nèi)植入物，通常是管狀并具有格子狀、連貫的管狀單元結(jié)構(gòu)，它可張開(kāi)永久插入血管來(lái)提供對(duì)脈管的機(jī)械支撐和在血管成形術(shù)過(guò)程中或之后保持或重建流M道。支架的支持結(jié)構(gòu)通常由金屬或合金制成，設(shè)計(jì)用于應(yīng)對(duì)血管成形術(shù)后的血管負(fù)性重構(gòu)過(guò)程。新的支架設(shè)計(jì)，例如來(lái)自ConorMedsystems的CoStar支架，在支架屮也具有孔或洞來(lái)提高支架在體內(nèi)攜帶和釋放藥物的能力。在球囊血臂成形3鄰/或支架植入后血管壁愈合過(guò)程中，血管成形術(shù)和支架植入損傷':;l起的炎癥通常引起平滑肌細(xì)胞在支架內(nèi)增殖和再生，因此可能部分關(guān)閉流艦道，并因而可能降低或消除血管成形^/支架術(shù)過(guò)程的有益效果。該過(guò)程稱為再狹窄。受損血管的愈合和起因于平滑TO9胞遷移和增殖的新內(nèi)膜生長(zhǎng)的預(yù)防可以持續(xù)2到4周。這些病理過(guò)程需要例如雷帕霉素或紫杉醇等強(qiáng)效藥理學(xué)藥物的干預(yù)，這些藥物經(jīng)常通過(guò)支持結(jié)構(gòu)例如藥tr冼脫支架釋放。由于支架表面或支架表面應(yīng)用的任何涂層的微小的血栓形成性質(zhì)，血凝塊也可能在新植入的支架中形成。因此希望具有在支架上固定并被緩慢洗脫的例如肝素和西洛他唑等抗血栓藥物。在植入設(shè)備完全內(nèi)皮化前的支架植入初期，最好是有低水平的藥物洗脫。這^H1程通常在少于大約2到6周發(fā)生，并受植入物表面的組成、植入物內(nèi)或之上裝載的藥物的性質(zhì)和其他因素的高度影響?？赡苄枰獑为?dú)的藥理學(xué)和生物學(xué)活性化合物來(lái)應(yīng)對(duì)可能的急性和亞急性支架血栓形成。包含用于降低或消除血栓形成或再狹窄的生物活性藥物的支，層是公知的。這種生物活性藥物可以分散或溶解于植入前附著于支架組件表面的生物耐受或生物可蝕性聚合物基質(zhì)中。在植入后，生物活性藥物從聚合物基質(zhì)中擴(kuò)散出并伏選在不同長(zhǎng)度的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入周圍的組織。如果聚合物是生物可蝕性的，除了fflil擴(kuò)散過(guò)程釋放藥物外，生物活性藥物也可以隨著聚合物降解或溶解釋放，使周圍組織環(huán)境更容易獲得藥物。提供長(zhǎng)時(shí)間藥物洗脫的生物可蝕性支架和生物耐受支架是本領(lǐng)域公知的?？梢杂米鞅砻嫱繉拥母嗡?，以及其他抗血小板或Ma栓溶解藥物是公知的，可以化學(xué)連接于支架表面來(lái)降低血栓形成。已知肝素化表面能干預(yù)人Mifii級(jí)聯(lián)、防止血小板(凝血酶的前體)附著于支架表面。包含肝素涂層表面和貯存于涂層內(nèi)的活性藥物的支架已被描,。參見(jiàn),例如，美國(guó)專利6，231,600和5^288，711。最近，雷帕霉素，報(bào)道用于抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的免疫抑制劑，當(dāng)其從支架上的聚合物涂層釋放時(shí)，顯示出具有對(duì)抗再狹窄更高的效力。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利5,288,711和6,153,252。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為當(dāng)從涂層釋放時(shí)，包含選擇用于抑制再狹窄和相似疾病的化合物的支架涂層應(yīng)當(dāng)在最少長(zhǎng)于4到8周的時(shí)間內(nèi)提供基本上持續(xù)的治療劑量。認(rèn)為在這段長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)化合物在低劑量下應(yīng)當(dāng)有效抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。位于血管腔內(nèi)表面的內(nèi)皮細(xì)胞通常會(huì)被血管成形斜n/或支架術(shù)過(guò)程損傷一定程度。相同或不同化合物應(yīng)使管腔內(nèi)皮細(xì)胞得以重建，提供血管穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)并促進(jìn)管壁和ilil管的血流之間的正常的和關(guān)鍵性的相互作用。這種思路己經(jīng)被轉(zhuǎn)化用于目前這一代藥物洗脫支架的設(shè)計(jì)。例如，在Cypher中混合藥物釋方，過(guò)90天的時(shí)間。在TAXUS的情形，在紫杉醇初期突釋后，藥物繼續(xù)以低劑量釋放幾個(gè)月。大多數(shù)其他目前和下一代藥物洗脫支架都旨在提供遠(yuǎn)遠(yuǎn)皿一個(gè)月的藥物釋放期。最近有人提出晚期和非常晚期支架血栓形成可能與強(qiáng)效藥物長(zhǎng)期在血管壁中有關(guān)。在這一系列的另一端，所有混合的藥物可以在第一周內(nèi)釋放。Medtronic的Endeavor唑羅莫司釋放支架在植入后第一天內(nèi)釋放大約60%到70%裝載的藥物，并在第一周內(nèi)基本上釋放其所有有效負(fù)荷。這種快速無(wú)控制藥物釋放動(dòng)力學(xué)歸因于臨床i式驗(yàn)中觀察到的高晚期丟失數(shù)據(jù)。因此，存在發(fā)展椅1L、設(shè)計(jì)的藥物遞送系統(tǒng)的需要，該藥物遞送系統(tǒng)在約0到6周的時(shí)期內(nèi)以控制和持續(xù)方式遞送載藥，足以解決所有與血管成形術(shù)過(guò)程和/或支架植入相關(guān)的病理學(xué)過(guò)程，同時(shí)避免由于藥物成分的滯留造成負(fù)性影響血管內(nèi)皮化的可能的下降趨勢(shì)。除了治療化合物從醫(yī)療設(shè)備的釋放期外，醫(yī)療設(shè)備的單位釋藥量，例如整個(gè)藥物釋放期的一天藥物釋放量是同樣重要的。這不是簡(jiǎn)單的在短期內(nèi)釋放所有的藥物含量，而是在例如一天的每單位時(shí)間內(nèi)均勻地控制藥物釋放。這是方案運(yùn)行的釋放期需要的短期釋放型式。例如，在藥物從藥物設(shè)備組合產(chǎn)品初期的突釋后，均勻持續(xù)藥物釋放是非常期望的并且與給定的適應(yīng)癥的藥物預(yù)期的治療效果是正相關(guān)的。對(duì)例如在心肌梗塞后的介入心肌復(fù)蘇等選定的新興應(yīng)用，從藥物設(shè)備組合產(chǎn)品相對(duì)快速和均勻地釋放藥物是非?？释摹Ｒ虼?，需要設(shè)計(jì)藥物設(shè)備組合產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以在初期的突釋后整個(gè)期間內(nèi)每天以均勻單位劑量在0到6周內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全的藥物釋放。本發(fā)明克服了與上文簡(jiǎn)述的目前設(shè)備有關(guān)的局限。按照一方面，本發(fā)明針對(duì)配置用于調(diào)節(jié)藥物釋^l的醫(yī)療設(shè)備。該醫(yī)療設(shè)備包含配置用于以每爭(zhēng)位時(shí)間持續(xù)控制速率在少于或等于6周的時(shí)間內(nèi)釋放一種或多種生物活性藥物的植入性裝置。在各種示例性具體實(shí)施方式中，藥理學(xué)活性化合物的組合包括雷帕霉素及其類似物和衍生物，和例如肝素和西洛他唑等抗血栓形成藥物。示例性抗血栓形成藥物可以包括維生素K拮抗劑，例如，醋硝香豆素、氯茚二酮、雙香豆素、二苯茚酮、雙香豆乙酯、苯丙香豆素、苯茚二酮、噻氯香豆素、華法林；肝素族抗血小板聚集抑制劑，例如抗MifiL酶in、貝米肝素、達(dá)肝素、湖卩肝素、依諾肝素、肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞維肝素、舒洛地希、亭扎肝素；其他抗血小板聚集抑制劑，例如，阿昔單抗、乙酰基7jC楊酸(阿司匹林)、阿洛普令、貝拉普羅、雙苯唑醇、卡巴匹林轉(zhuǎn)、氯克羅孟、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、依替巴肽、吲哚布芬、伊洛前列素、吡考樾安、普拉格雷、依列前醇、噻氯匹啶、替羅非班、曲前列尼、三氟柳(TrifUsal):,凝劑，例如，阿體酶、安克洛酶、阿尼普酶、纖維蛋白酶、屈曲克凝a、纖維蛋白溶酶、蛋白質(zhì)C、瑞普替酶、次魯普酶、鏈激酶、骸普酶、尿激酶；直擦疑血,制劑，例如，阿加曲班、比伐盧定、達(dá)比加群、地西盧定、7jC蛭素、來(lái)匹盧定、美拉加群、希美加群；和其他抗血栓藥物，例如達(dá)比加群(Dabigantran)、去纖苷、硫酸皮膚素、磺達(dá)肝素、利伐沙班。在其他不同的示例性具體實(shí)施方式中，心肌有益劑包括紅細(xì)胞生成素(EPO，Procnt)、胰島素和嗎啡或嗎啡衍生物及其類似物、阿糖腺苷或阿糖腺苷類似物或其衍生物。在其他不同的示例性具體實(shí)施方式中，例如來(lái)自公認(rèn)安全(GRAS)表的藥學(xué)上可接受的添加劑，可以添加到涂層基質(zhì)中加速藥物釋放速率，以及任選地加速藥物一旦耗盡后藥物載體基質(zhì)的再吸收。附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明上述和其他特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將由下面更詳細(xì)的本發(fā)明優(yōu)選具體實(shí)施方式的描述明顯體現(xiàn)，如附圖所示。圖1是根據(jù)本發(fā)明在末端具有有益藥物的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的等視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明在中央部分具有有益藥物而在末端沒(méi)有有益藥物的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的等視圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明在不同孔內(nèi)具有不同的有益藥物的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的等視圖。圖4是根據(jù)本發(fā)明在交替的孔內(nèi)具有不同的有益藥物的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的等視圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明在橋接組件具有有益藥物孔的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的部分放大側(cè)視圖。圖6是根據(jù)本發(fā)明具有分叉孔的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的部分放大側(cè)視圖。優(yōu)選具體實(shí)施方式詳述用來(lái)從本發(fā)明植入性醫(yī)療設(shè)備以控制和均勻方式短期藥物釋放的持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成用于在大約0到6周的時(shí)間內(nèi)以控制和持續(xù)方式mit載藥。除了藥物釋放期，周期性釋方，率或給定時(shí)間內(nèi)的釋，率也應(yīng)當(dāng)被控制。從本發(fā)明植入性醫(yī)療設(shè)備控制和均勻短期藥物釋放的持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)可以用于有效預(yù)防和治療血管疾病。血管疾病治療中使用的各種醫(yī)療治療設(shè)備可能最終誘導(dǎo)進(jìn)一步的并發(fā)癥。例如，球囊血管成形術(shù)是用于增加通過(guò)動(dòng)脈血流的手術(shù)并且是對(duì)冠狀血管狹窄的主要治療方法。但是，如上所述，這種手術(shù)通常會(huì)引起血管壁一定程度的損傷，因而可能會(huì)在稍后的時(shí)間加重這一問(wèn)題。雖然其他手術(shù)和疾病可能弓l起相似損傷，但本發(fā)明示例性具體實(shí)施方式將參照經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)和包括動(dòng)脈、靜脈和其他流體輸送導(dǎo)管連接術(shù)的其他相似動(dòng)嫩靜脈手術(shù)后再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療來(lái)說(shuō)明。雖然本發(fā)明示例性具體實(shí)施方式將參照經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療來(lái)說(shuō)明，但指出這一點(diǎn)很重要，即，可以利用藥物成物組合物的局部遞送，使用任意數(shù)量醫(yī)療設(shè)備治療各種各樣的疾病，或者提高設(shè)備功能和/或壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后植入用于恢復(fù)視覺(jué)的人工晶狀體通常會(huì)因繼發(fā)白內(nèi)障的形成而受損。后者通常是晶狀體表面細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致的并可能通過(guò)將一種或多種藥物和設(shè)備組合來(lái)最小化。由于設(shè)備內(nèi)、設(shè)備上或設(shè)備周圍組織向內(nèi)生長(zhǎng)或蛋白質(zhì)物質(zhì)聚集而常常失敗的其他醫(yī)療設(shè)備，例如腦積水分流術(shù)、透析移植物、結(jié)腸造瘺袋附著設(shè)備、耳朵引流管、起搏器電極導(dǎo)線和植入性除顫器也可從設(shè)備-藥物組合方法受益。用于提高組織或器官結(jié)構(gòu)和功能的設(shè)備在與適合的藥物或藥物組合時(shí)也顯示出是有益的。例如，提高植入設(shè)備穩(wěn)定性的矯形外科設(shè)備的改善的骨整合可能通過(guò)將其與例如成骨蛋白等藥物組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。類似地，其他外科設(shè)備、縫線、釘、吻合器、椎盤(pán)、骨針、縫合錨、止血屏障、鉗、螺釘、板、剪、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、不同類型的輔料、骨代用品、腔內(nèi)裝置、血管支持物也可以使用這種藥物-設(shè)備組合方法使病人更加受益。單獨(dú)或與其他醫(yī)療設(shè)備組合的血管周圍包裹物可能特別有利。血管周圍包裹物可以向治療位點(diǎn)提供額外的藥物。實(shí)質(zhì)上，仟何類型的醫(yī)療設(shè)備都可以以某種方式涂敷藥物或藥物組合物，其能提高單獨(dú)使用設(shè)備或藥物時(shí)的治療效果。除了各種醫(yī)療設(shè)備，這些設(shè)備上的涂層可以用于遞送治療和藥學(xué)物質(zhì)，包括抗增衝抗有絲分裂物質(zhì)，包括天然產(chǎn)物，例如長(zhǎng)春花生物堿(即長(zhǎng)、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉醇、表二鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)，抗生素(更生霉素(放線菌素D)柔紅霉素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(系統(tǒng)代謝L-天冬翻安并剝奪沒(méi)有能力合成自身天冬,安的細(xì)胞的L-門(mén)冬酰胺酶)；抗血小板藥物，例如G(GP)1i!/nia抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增衝抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷翻安和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基密胺(六甲密胺和塞替派)、烷基磺酸鹽白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazenes-達(dá)卡巴嗪(DTIC);抗增衝抗有絲分裂抗代謝藥，例如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴他司丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱});鉑配位復(fù)合物(順鈾、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其他MifllWP制劑)；溶纖維蛋白藥(例如組織纖溶酶原激活抓鏈鵬和尿激酶)、阿司匹林、雙噴達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、抗遷移劑；抑制分泌劑(breveldm);抗炎劑例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6a-甲S^化、艦松、曲安西龍、倍i錄松和i爐米松)、非甾體藥物(水楊酸衍生物即阿司匹林；Xf氨基苯酚衍生物，即乙酰氨基酚；吲哚和茚醋酸(ll引哚美辛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基醋酸(托美汀、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氧芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋(píng)果,內(nèi))免疫抑制劑(環(huán)孢霉素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF);血管緊張素受體阻滯劑；--氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合物；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激WP制劑；retenoids;細(xì)胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原,制劑(抑制素)；和蛋白,制劑。如前所述，冠狀支架植入結(jié)合球囊血管成形術(shù)在治療急性管閉合中非常有效并且可以降低再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，1996)表明冠狀支架有效防止管收縮，大多數(shù)支架植入后晚期管腔丟失是由于斑塊生長(zhǎng)，可能與新內(nèi)膜增殖有關(guān)。冠狀支架術(shù)后晚期管腔丟失幾乎比常規(guī)球囊血管成形術(shù)后觀察到的高兩倍。因此，由于支架防止至少一部分再狹窄過(guò)程，將預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖、減少炎癥和減少凝血或通過(guò)多種機(jī)制預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖，減少炎癥和減少凝血的藥物、物質(zhì)或化合物與支架組合，可以提供對(duì)血管成形術(shù)后再狹窄的最有效的治療。藥物、物質(zhì)或化合物的全身性應(yīng)用與相同或不同藥物倒物組合物的局部遞送相結(jié)合也可以提供有益的治療選擇。從支架局部遞送藥物廠藥物組^l有以下優(yōu)點(diǎn)即，ilii支架的支撐作用防止了血管回縮和重構(gòu)，防止多部分內(nèi)膜增殖或再狹窄以及炎癥和血栓形成的減少。這種對(duì)支架冠狀動(dòng)脈進(jìn)纟于藥物、物質(zhì)或化合物局部給藥還具有額外的治療效益。例如，利用局部遞送而非全身給藥可以實(shí)現(xiàn)藥物、物質(zhì)或化合物更高的組織濃度。另外，禾,局部遞送而非全身給藥在保持高組織濃度的同時(shí)可以降低全身毒性。并且利用從支架中局部mir而非全身給藥，可以只作單一的手術(shù)，使患者順應(yīng)性更好。組合藥物、物質(zhì)和/或化合物治療的額外益處是可以陶氏每種藥物、物質(zhì)或化合物的劑量，因而在仍能減少再狹窄、炎癥和血栓形成的同時(shí)，限制了他們的毒性。因此基于支架的局部治療是提高抗再狹窄、抗炎、抗血栓藥物、物質(zhì)或化合物治療率(效菊毒性)的一種方式。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后可以利用很多種不同的支架。雖然根據(jù)本發(fā)明可以使用任何數(shù)目的支架，簡(jiǎn)單起見(jiàn)，在本發(fā)明的示例性具體實(shí)施方式中將描述少數(shù)幾種支架。熟練技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到與本發(fā)明有關(guān)可以〗吏用任何數(shù)目的支架。另外，如上所述，可以使用其他醫(yī)療設(shè)備。支架通常用作留在管腔內(nèi)來(lái)^激閉塞的管狀結(jié)構(gòu)。通常，支架以非張開(kāi)形式插入腔內(nèi)并且之后在原位自動(dòng)地或者在第二裝置的幫助下張開(kāi)。一種典型的張開(kāi)方法是使用裝有導(dǎo)管的血管成形術(shù)球囊，為了剪切和瓦解與管壁組分相關(guān)的阻塞物并獲得擴(kuò)大的腔，可將其在狹窄的管或身體通道中充氣。圖1顯示一種可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備，它有很多孔，孔中含有通過(guò)可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備遞送至組織的有益藥物。圖1所示的可張幵的醫(yī)療設(shè)備100是從管狀材料截下的，以便形成薛l柱形可張開(kāi)設(shè)備。可張幵的醫(yī)療設(shè)備100包括通過(guò)很多橋接組件104互連的很多圓柱形部分102。當(dāng)Mil脈管系統(tǒng)曲折路徑到達(dá)張開(kāi)位置時(shí)樹(shù)妾組件104允許組織支持設(shè)備軸向彎曲，并且當(dāng)需要與所支持的腔的曲率相配時(shí)允許設(shè)備軸向彎曲。每個(gè)圓柱形管102由S31可延展鉸鏈110和周圍的支柱112互連的伸長(zhǎng)的支柱108網(wǎng)形成。在醫(yī)療設(shè)備100張開(kāi)期間，可延展鉸鏈110變形但支柱108不變形。可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的一個(gè)例子的進(jìn)一步細(xì)節(jié)描述于美國(guó)專利6,241,762中，其內(nèi)容整體引入作為參考。如圖1所述，伸長(zhǎng)的支柱108和周圍的支柱112包含孔114，其中一些孔包含m^至可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備植入的腔的藥物。另外，設(shè)備100的其它部分，例如橋接組件104，可以包含孔，如下文關(guān)于圖5的討論。優(yōu)選，孔114位于設(shè)備100的非變形的部分，例如支柱108，這樣孔是非變形的，在設(shè)備張開(kāi)期間有益藥物被釋放，而沒(méi)有,、噴發(fā)或者受損的風(fēng)險(xiǎn)。有益藥物可以裝載于孔114的這種方式的一個(gè)例子的進(jìn)一步說(shuō)明描述于2001年9月7日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)09/948,987中，其內(nèi)容整體弓l入作為參考。圖示的本發(fā)明的示例性具體實(shí)施方式可以通過(guò)使用有限元分析和其他技術(shù)進(jìn)一步精練來(lái)優(yōu)化孔114內(nèi)有益藥物的配置?；旧?，就可延展鉸鏈110而言，在保持支柱相對(duì)高的強(qiáng)度和岡l渡的同時(shí)，孔114的形狀和位置可以調(diào)整以使孔的容積最大化。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的示例性具體實(shí)施方式，孔具有至少5x1(^平方英寸的面積，優(yōu)選至少7xl0《平方英寸。通常，？L載有大約50%大約95%的全部有益藥物。圖1顯示為了治療和斷氏邊緣效應(yīng)再狹窄的具有"熱端"或在設(shè)備末端的孔114裝載有益藥物的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備100。設(shè)備中部保留的孔114可以是空白的(所示)或含有低濃度的有益藥物。圖2顯示具有很多孔230的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備200的一個(gè)供選擇的示例性具體實(shí)施方式，其中設(shè)備中部的孔230b載WW益藥物并且設(shè)備邊緣的孔230a保持空白。圖2屮的設(shè)備被稱為具有"冷端"除了用于減少邊緣效應(yīng)再狹窄，當(dāng)初期支架術(shù)需要額外的支架補(bǔ)充時(shí)，圖2可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備200可以與圖1可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備100或其他藥物，系統(tǒng)結(jié)合使用。例如，在某些瞎況下，具有"熱端"的圖l的設(shè)備100或具有藥物均勻分布的設(shè)備的植入可能不適當(dāng)。如果醫(yī)生確定該設(shè)備沒(méi)有覆蓋腔足夠的部分，可以在已有設(shè)備的端添加補(bǔ)充設(shè)備并與已有設(shè)備輕微重疊。當(dāng)補(bǔ)充設(shè)備植入時(shí)，使用圖2的設(shè)備200，這樣醫(yī)療設(shè)備200的"冷端"防止在設(shè)備100、200重疊部分有益藥物的)M-劑量。圖3顯示將不同有益藥物置于可張開(kāi)醫(yī)療設(shè)備300的不同孔內(nèi)的本發(fā)明另一個(gè)供選擇的示例性具體實(shí)施方式。第一種有益藥物置于設(shè)備末端的孔330a，第二種有益藥物置于設(shè)備中部的孔330b。有益藥物可以包含不同的藥物、不同濃度的相同藥物或相同藥物的不同變型。圖3示例性具體實(shí)施方式可以用于提供具有"熱端"或'冷端"的可張開(kāi)醫(yī)療設(shè)備300。優(yōu)選地，包含含有第一種有益藥物的孔330a的設(shè)備300的每個(gè)末端部分從邊緣延伸至少一個(gè)孔至大約15個(gè)L。這個(gè)距離相當(dāng)于離開(kāi)未張開(kāi)設(shè)備的邊緣大約0.005-大約0.1英寸。從包含第一種有益藥物的設(shè)備300的纖算起的距離優(yōu)選大約為一節(jié)，其中一節(jié)被定義為1f^組件之間的距離。包含不同藥物的不同的有益藥物可以置于支架的不同孔內(nèi)。這使得可以從單一支架以任何期望的遞送方式,兩種或更多種有益藥物?；蛘呤?，包含不同濃度相同藥物的不同有益藥物可以置于不同的孔內(nèi)。這使得藥物可以通過(guò)非均勻的設(shè)備結(jié)構(gòu)均勻分布到組織中。本文描述的設(shè)備提供的兩種或多種不同的有益藥物可以包括(1)不同的藥物；(2)不同濃度的相同藥物；(3)相同藥物但具有不同的釋放動(dòng)力學(xué)，例如，不同的基質(zhì)侵蝕速率；或(4)不同形式的相同藥物。包含具有不同釋放動(dòng)力學(xué)的相同藥物的不同有益藥物的例子可以使用不同載體來(lái)獲得不同形狀的洗脫圖像。不同形式的相同藥物的一對(duì)列子包括具有不同親水性或親脂性的藥物形式。在圖3設(shè)備300的一個(gè)實(shí)施例中，設(shè)備末端的孔330a載有包含具有高親脂性的藥物的第一種有益藥物，而設(shè)備中部的孔330b載有包含較低親脂性的藥物的第二種有益藥物。在"熱端"的第一種高親脂性有益藥物會(huì)更容易擴(kuò)散進(jìn)入周圍組織來(lái)減少邊緣效應(yīng)再狹窄。設(shè)備300可以具有從第一種有益藥物向第二種變化的突變界線。例如，設(shè)備末端0.05英寸以內(nèi)的所有孔可以包含第一種藥物，乘i除的孔則包含第二種藥物。或者是，設(shè)備可以具有第一藥物和第二藥物間的逐漸轉(zhuǎn)變。例如，孑L內(nèi)的藥物濃度可以向設(shè)備末端漸進(jìn)增加(或減少)。在另一個(gè)實(shí)施例中，孔內(nèi)第一種藥物的量增加，而孔內(nèi)第二種藥物的量向設(shè)備末端減少。圖4顯示不同的有益藥物以交替或散布的方式置于設(shè)備不同的孔430a、430b內(nèi)的可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備400的另一種供選擇的示例性具體實(shí)施方式。在這種方式中，多種有益藥物可以遞送至設(shè)備支承的整個(gè)或一部分區(qū)域的組織。在由于有益藥物間相互作用或穩(wěn)定性問(wèn)題而不能將多種藥物組合成單一組合物裝載于設(shè)備中的情形，該示例性具體實(shí)施方式對(duì)遞送多種有益藥物是有用的。除了在不同孔內(nèi)使用不同有益藥物從而在組織的不同限定區(qū)域獲得不同的藥物濃度以外，在可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備在張開(kāi)結(jié)構(gòu)中具有非均勻分布的孔的情形，還可以利用在不同孔內(nèi)裝載不同的有益藥物，以便實(shí)現(xiàn)遞送的有益藥物更均勻的空間分布。禾,將不同的藥物以交替或散布的方式置于不同孔內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)如果組合于相同的聚合物滿物基質(zhì)組合物中不能遞送的兩種不同藥物的遞送。例如，藥物自身可能以不希望的方式相互作用?；蛘呤牵瑑煞N藥物可能與用于形成基質(zhì)的相同聚合物豆細(xì)于聚合物滿物基質(zhì)鵬至孔內(nèi)的相同、線杯相容。進(jìn)一步地，圖4的在散布排列的不同孔內(nèi)具有不同藥物的示例性具體實(shí)施方式提供了從相同的醫(yī)療設(shè)備或支架遞送具有非常不同的期望釋放動(dòng)力學(xué)的不同藥物的能力，并優(yōu)化了取決于作用機(jī)制和個(gè)體藥物性質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)。例如，藥物的水溶性極大地影響藥物從聚合物或其他基質(zhì)的釋放。高水溶性化合物通常會(huì)很快地從聚合物基質(zhì)中釋放，然而，親脂性藥物會(huì)從相同的基質(zhì)中釋放更長(zhǎng)的時(shí)間。因此，如果親水性藥物和親脂性藥物作為雙重藥物組合物從醫(yī)療設(shè)備中釋放，很難實(shí)現(xiàn)這兩種藥物由相同的聚合物基質(zhì)中以期望的釋放型式釋放。圖4的系統(tǒng)可以使親水性和親脂性藥物容易從相同的支架遞送。進(jìn)一步地，圖4的系統(tǒng)可以遞送兩種不同釋放動(dòng)力學(xué)和/或給藥期的兩種藥物。兩種藥物中的*第一個(gè)24小時(shí)的初期釋放、第--個(gè)24小時(shí)后的釋力魏率、總的給藥期和任何其他釋放特征可以被獨(dú)立的控制。例如第一有益藥物的釋放速率可以安排在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)皿至少40%"腿至少50%)的藥物，第二有益藥物可以安排在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)遞送少于20%(優(yōu)選少于10%)的藥物。第一有益藥物的給藥期可以是大約3周或更短(優(yōu)選2周或更短)，第二有益藥物的給藥期可以是大約4周或更長(zhǎng)。再狹窄或介入后閉塞復(fù)發(fā)，涉及一組或一系列的生理過(guò)程。這些過(guò)程包括血小板和巨噬細(xì)胞的活化。細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖和基因上調(diào)，金屬蛋白酶導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞遷移。通過(guò)藥物組合治療這些眾多過(guò)程的藥物治療可能是最成功的抗再狹窄治療。本發(fā)明提供一禾中實(shí)現(xiàn)這種成功的組合藥物治療的方式。從散布或交替分布的孔內(nèi)遞送兩種藥物的有益系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施例是抗炎藥物或免疫抑制劑與抗增殖或抗遷移藥物組合的遞送。這些藥物的其他組合物也可以用來(lái)以再狹窄所涉及的多種生理學(xué)過(guò)程為目標(biāo)。抗炎藥物減輕管對(duì)血管成形術(shù)和安裝支架的初期炎癥反應(yīng)，并且初期以高速率遞送，之后在大約2周的時(shí)間內(nèi)較緩侵地遞送來(lái)匹ra職炎癥反應(yīng)的巨噬細(xì)胞發(fā)展中的峰值?？乖鲋乘幬镌诟L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以相對(duì)均勻的速率遞送來(lái)減少平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。下列圖表顯示可以Jlii將藥物置于醫(yī)療設(shè)備不同的孔內(nèi)來(lái)實(shí)現(xiàn)的一些有用的兩種藥物組合療法。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>無(wú)論藥物的疏水性或疏油性如何，不同孔內(nèi)藥物的配置使得能夠?qū)唧w藥物定制釋放動(dòng)力學(xué)。一些用于以基本上恒定或線性的釋放速率遞送的親脂性藥物的配置的例子描述于2004年12月23日公開(kāi)的WO04/110302中，其內(nèi)體弓1入作為參考。一些用于親水性藥物遞送的配置的例子描述于2004年5月27日公開(kāi)的WO04/043510中，其內(nèi)容整體引入作為參考。上面所列的親水性藥物包括CdA^Gleevec,VIP.胰島素和Apo-lmilano。上面所列的親脂性藥物包括紫杉醇、埃坡霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC412和i爐米松。法格立他扎是部分親脂和部分親水的。除了治療再狹窄涉及的不同生理學(xué)過(guò)程的多種藥物的遞送，本發(fā)明可以從同一支架遞送治療不同疾病的兩種不同藥物。例如，支架可以在m抗增殖藥抓例如來(lái)自一套孔的用于治療再狹窄的紫杉醇或莫司(limus)藥物的同時(shí)，遞送來(lái)自其他L的治療急性心肌梗死的心肌保護(hù)藥物，例如胰島素。在許多已知的可張開(kāi)設(shè)備中以及對(duì)于圖5所示的設(shè)備，設(shè)備500在圓柱狀管部分512處比在橋接組件514處的蓋度大。蓋度被定義為設(shè)備表面積與設(shè)備放置處的腔面積的比例。當(dāng)具有不同蓋度的設(shè)備被用于遞送包含于設(shè)備孔內(nèi)的有益藥物時(shí)，遞送至鄰近圓柱狀管部分512的組織的有益藥物的濃度比與橋接組件514鄰近的組織高。為了解決導(dǎo)致有益藥物遞送濃度不均勻的設(shè)備結(jié)構(gòu)的縱向變化和設(shè)備蓋度的其他變化，有益藥物在設(shè)備各部分的孔內(nèi)的濃度可以不同以獲得整個(gè)組織中更均勻的有益藥物分布。在圖5所示的示例性具體實(shí)施方式的情況中，管部分512中的孔530a比橋接組l牛514的孔530b包含濃度更低的有益藥物。藥物遞送的均勻性可以以不同的方式實(shí)現(xiàn)，包括變化藥物濃度、孔直徑或形狀、孔內(nèi)藥物量(即孔充填的百分比)、基質(zhì)材料或藥物的形式。另一個(gè)在不同孔剛頓不同有益藥物的例子是可張幵設(shè)備600，如圖6所示，設(shè)計(jì)用于脈管內(nèi)分叉處。分叉設(shè)備包括設(shè)置使血流從脈管側(cè)枝通過(guò)的側(cè)孔610。分叉設(shè)備的一個(gè)例子描述與美國(guó)專利6,293,967中，其內(nèi)M體引入作為參考。分叉設(shè)備600包括中斷形成設(shè)備剩余部分的梁的規(guī)則模式的側(cè)孔610。由于分支周圍區(qū)域?qū)τ谠侏M窄是最有問(wèn)題的區(qū)域，在設(shè)備600側(cè)孔610周圍區(qū)域可以增加孔830a內(nèi)抗增殖藥物的濃度來(lái)向所需區(qū)域遞送增加的濃度。在遠(yuǎn)離側(cè)孔區(qū)域處的剩余的孔630b內(nèi)包含較低濃度抗增殖的有益藥物。遞送至分叉孔周圍區(qū)域的增加的抗增殖藥物可以通過(guò)包含一種不同藥物的不同有益藥物或包含較高濃度的相同藥物的不同有益藥物來(lái)提供。除了將不同的有益藥物遞送至可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的壁面或離腔面用于血管壁治療以外，有益藥物還可以遞送至可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的腔面來(lái)預(yù)防或減少血栓形成。遞送至來(lái)自設(shè)備腔面的血流中或與該血流接角4的藥物可以置于設(shè)備的近端或設(shè)備的遠(yuǎn)端。裝載不同有益藥物至可張開(kāi)醫(yī)療設(shè)備不同孔內(nèi)的方法可以包括公知的技術(shù)，例如浸漬和涂布以及已知的壓電微噴技術(shù)。德姓射設(shè)備可由電腦控制以己知的方式來(lái)遞送精確量的兩種或多種液體有益藥物至可張開(kāi)醫(yī)療設(shè)備的精確位置。例如，雙重藥物噴射設(shè)備可以同時(shí)或連續(xù)遞送兩種藥物至孔內(nèi)。當(dāng)有益藥物裝載于可張開(kāi)的醫(yī)療設(shè)備的通孔內(nèi)時(shí)，通孔的腔面在用允許有益藥物以液體形式(例如與辭ij一起)遞送的彈性軸裝載期間，可以是封閉的。有益藥物也可以M人工注射設(shè)備裝載。雖然上述支架示例性的具體實(shí)施方式使用孔或洞，藥物通常與聚合物基質(zhì)或載1^混合后裝載于孔或洞內(nèi)。關(guān)于洗脫控制的下列原則適用于上述支架概念或下述表面涂層。換言之，無(wú)論藥物/聚合物組合如何應(yīng)用，本文描述的控制藥物洗脫的技術(shù)適用于任何支架設(shè)計(jì)。形成與一種或多種藥物混合的底物或基質(zhì)的聚合物可以是任何生物相容性聚合物材料,包裹的化合物可由其Mil擴(kuò)散釋方文和/或聚合物基質(zhì)的侵ttt釋放。生物可蝕性聚合物，特別是聚((U-丙交酯-co乙交酯)(PLGA)共聚物，特別適用作為涂層基質(zhì)材料。在本發(fā)明一個(gè)示例性具體實(shí)施方式中，涂層是LA和GA摩爾比在80:20和20:80之間的生物可蝕性PLGA。接近50:50摩爾的PLGA是更優(yōu)選的聚合物，可以提供用于持續(xù)藥物釋放以及相對(duì)短的保留時(shí)間的疏水性基質(zhì)。本領(lǐng)域公知，給定相同分子量，50:50的PLGA具有最短的卩絲牟時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明，藥物裝載水平可以從0%到90%，取決于預(yù)期應(yīng)用所需要的釋放期。高藥物裝載水平通常導(dǎo)致快速釋放速率，結(jié)果藥物作用時(shí)間更短。調(diào)節(jié)藥物從涂層的釋放期的另一方式是改變其物理形式。例如，藥物的無(wú)定型形式更容易與其載體基質(zhì)形成物理溶液。一個(gè)優(yōu)選的涂層是由20%~75%(wt)聚合物基質(zhì)和80%-25%(wt)的雷帕霉素形成作為設(shè)備涂層的。涂層可以另外包括第二種生物活性藥物以盡量減小可被原發(fā)血管損傷、支架存在刺激的與血相關(guān)的疾病，例如凝血，或者，損傷位點(diǎn)的血管愈合。示例性的第二種藥物包括可溶性晶體形式的抗血小板劑、溶纖維蛋白劑或溶血栓藥。示例性的抗血小板劑、溶纖維蛋白劑或溶血栓藥是肝素、阿司匹林、水蛭素、噻氯匹定(sp)、依替巴肽、尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶激活劑(tPA)或其混合物。包含于支架涂層的第二種藥物的量取決于藥物提供治療效果需要的時(shí)間。通常，藥物在血管損傷和支架植入后的第一個(gè)2周是有用的，雖然對(duì)于某些藥物，更長(zhǎng)的藥物釋放時(shí)間會(huì)更有利。在其他示例性具體實(shí)施方式中，支架體和聚合物涂層都由生物可蝕性聚合物形成，使支架隨時(shí)間推移而完全吸收。涂層聚，可以與構(gòu)成支架的聚合物相同或不同。正常情況下涂層聚合物應(yīng)具有較低的分子量和相對(duì)較少的晶態(tài)形式，以便在普通有機(jī)溶劑中有更好的溶解性和更快的干燥時(shí)間。由針織的生物可蝕性聚合物絲例如聚-L-丙交酯形成的球囊可張開(kāi)支架的方法已經(jīng)被報(bào)道(美國(guó)專利6,080,177)。該設(shè)備的一種型式也適用于釋放藥物(美國(guó)專利5,733,327)。形成支架的優(yōu)選的聚合物材料是聚(L-丙交酯)(PLLA)。如上所示，支架體和涂層可以作為遍含抗再狹窄化合物的單一可張開(kāi)的絲支架整體形成。或者是，生物可蝕性涂層可以涂敷在預(yù)制的生物可蝕體上，如下詳述。在后一種情況下，支架體可以由生物可蝕性聚合物形成，例如PLLA,涂層由第二種聚合物形成，例如PLGA聚合物。如果是涂敷在預(yù)制支架上，涂層可以具有戰(zhàn)基本上相同的組成和厚度。生物可蝕性支架具有用一個(gè)設(shè)備治療整個(gè)脈管的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如果存在大的閉塞，結(jié)合球囊成形術(shù)預(yù)先膨脹脈管，或作為預(yù)防性植入物用于具有發(fā)展顯著性未來(lái)閉塞的高風(fēng)險(xiǎn)病人。由于支架完全是可生物P絲早的，它不會(huì)影響病人以后不復(fù)雜的血管手術(shù)的機(jī)會(huì)，但"全金屬外殼"，即，一連串的包含金屬基質(zhì)的藥物洗脫支架會(huì)影響。第:.藥物，如上所示，可以混合于涂層中在植入后需要的時(shí)間內(nèi)從涂層釋放。或者是，如果使用第二藥物，而用于支架體的涂層沒(méi)有覆蓋支架體的內(nèi)表面，則該藥物可以混合于支架體組件屮。關(guān)于金屬支架體的下述涂布方法也適用于涂布聚合物-絲支架體。通常，涂層直接涂敷于支架的外部支持面，可以覆蓋或不覆蓋整個(gè)支架內(nèi)表面或其一部分，這取決于如何控制本發(fā)明上述涂層系統(tǒng)?；蛘呤?，涂層或涂層混合物也可以直接涂敷在支架的內(nèi)表面。薄的遞送端可以穿透支架結(jié)構(gòu)壁上的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)孔區(qū)(即，窗)，因而直接將涂層混合物涂敷在期望區(qū)域的內(nèi)表面。通過(guò)這種方法，有可能將具有不同藥物組分的不同涂層材料涂敷在支架組件的外側(cè)和內(nèi)側(cè)。例如，夕卜表面的涂層可以包含抗再狹窄化合物，內(nèi)表面的涂層則可以包含上述第二藥物的一種，例如抗血栓或抗凝血化合物。如果支架具有足夠大的直徑，為了將涂層涂敷至內(nèi)表面，可以將薄盼'L型"遞送端沿支架的縱軸插入支架開(kāi)口端。用于本發(fā)明的聚合物包括溶解于第一種液體的聚合物或聚合物的組合物。聚合物材料是最適當(dāng)?shù)厣锟扇苄缘?，包括在使用量是無(wú)毒、不發(fā)炎、化學(xué)惰性和基本上非免疫原性的聚合物。聚合物通常是生物可吸收或生物穩(wěn)定的。生物可吸收聚合物在體內(nèi)降解并且在植入后存在的時(shí)間不足以引起局部副反應(yīng)。生物可吸收聚合物通過(guò)水解、代謝過(guò)程、整體或表面侵蝕逐漸被身體吸收或消除。生物可吸收材料的例T^括聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚-D,L-乳酸(DL-PLA)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚(丙交酯-癡乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共、戊酸酯)、聚二氧六環(huán)酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(羥乙酸)、聚(羥乙酸-^"三亞甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞胺碳酸酯)、共聚(膝酯)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈、聚亞胺碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯。生物分子例如肝素、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉和膠原通常也是適合的。生物穩(wěn)定聚合物包括Paiylene⑧、Paiylast、聚氨酯(例如，多嵌段聚氨酯例如Biospan)、聚乙烯、對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅酮、聚氧化乙烯、和聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。本發(fā)明另-一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式可以包括設(shè)備多孔的表面，具有藥物裝載其中，并任選地有調(diào)節(jié)藥物釋放的薄的聚合物外涂層。例如單、雙-、或寡-糖等藥學(xué)i:接受的輔料可以包含于藥物混合物中來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放。微粒化肝素也可以用作釋放調(diào)節(jié)劑。作為-個(gè)例子，晶體形式的肝素可以混合于涂層中。肝素晶體被微?；链蠹s1到5微米的粒徑并以懸浮液形式添加至聚合物溶液中。根據(jù)本發(fā)明的方法使用時(shí)，肝素的適合的形式為在哺乳動(dòng)物宿主中表現(xiàn)生物活性的晶態(tài)肝素，包括肝素鹽(即肝素鈉和肝素及其鹽的低分子量形式)。當(dāng)藥物3I^支架放置于管壁中后，接近涂層表面的肝素晶體開(kāi)始溶解、增加聚合物的孔隙率。隨著聚合物緩漫溶解，更多柳干素和生物活性藥物以控制方辦放。根據(jù)本發(fā)明的控制藥物遞送系統(tǒng)可以通過(guò)物理或化學(xué)方式與植入性醫(yī)療設(shè)備相連。例如，控制藥物遞送系統(tǒng)可以是裸露金屬支架上的表面涂層。這種涂層在，IA后0到6周的時(shí)間內(nèi)可以逐漸和均勻地釋放藥物負(fù)荷。在通常觀察到的頭幾天內(nèi)少于30%的初期藥物突釋后，剩余的藥物在接下來(lái)的數(shù)周內(nèi)釋放。理想的每天藥物釋放量隨藥物的效能和毒性而異。通常使用的測(cè)定是藥物的治療指數(shù)。治療指數(shù)，也稱為治療比或安全限度，是引起治療效果的治療藥物量與弓胞毒性作用的量的比較。在數(shù)量上，它是通過(guò)產(chǎn)生毒性作用所需的劑量除以治療劑量得到的比值。通常使用的治療指數(shù)的量度是藥物的半數(shù)致死量(LDso)半數(shù)有效量(EDso)。對(duì)于例如雷帕霉素等具有大的治療比的藥物，對(duì)于人體冠狀藥物洗脫支架，在初期藥物突釋放后允許的每日劑量等于或少與3fig/天。另一方面，例如紫杉醇等毒性更大的藥物，治療窗更窄。對(duì)于人體冠狀藥物冼脫支架少于0.5pg/天。可以用于調(diào)節(jié)藥物從醫(yī)療設(shè)備上的或內(nèi)部的載體基質(zhì)中釋方夂動(dòng)力學(xué)的示例性過(guò)程列舉如下。藥物裝載后,ij處理。該方法可以用于改變聚合物載體基質(zhì)的物理性質(zhì)，使得最外層變得更致密，對(duì)水或生理性介質(zhì)向基質(zhì)的滲itM性更弱?？赡艿臋C(jī)制包括基質(zhì)的密堆積、由于聚合物基質(zhì)更好的定向而增加的基質(zhì)結(jié)晶性和溶劑處理后增加的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。4吏用的溶劑需要肖,在、翻鵬除前短暫地軟化和/或溶解聚合物/藥物基質(zhì)。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備中釋放的另--個(gè)示例性的方法是通過(guò)用來(lái)載入藥物的基質(zhì)的電荷相互作用。例如，陽(yáng)離子聚合物物種可以用作基質(zhì)的一層，隨后是一層陰離子聚合物基質(zhì)。這種安排可以形成致密的載體層來(lái)有效調(diào)節(jié)藥物釋放。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備中釋放的另一個(gè)示例性的方法是利用滲透活性物種在一旦藥物/設(shè)備植入體內(nèi)后加速水?dāng)z取。這些滲透活性物種可以吸取7K并沖出裝載的藥物，這樣100%的藥物負(fù)荷在體內(nèi)可以在0到6周內(nèi)釋放?？梢哉{(diào)整滲透物禾中的百分比來(lái)精確調(diào)節(jié)藥物釋方M率。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備釋放的另一個(gè)示例性的方法是在不同層使用具有不同^T量(mw)的相同聚合物。例如，低分子量聚合物通常導(dǎo)致藥物從基質(zhì)更快速地釋放，而高肝量聚合物導(dǎo)致相對(duì)緩慢的速率。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備釋放的另一個(gè)示例性的方法是通過(guò)使用不同物理和/或化學(xué)性質(zhì)的聚，共混物來(lái)幫助精確調(diào)節(jié)藥物洗脫。例如，共混物中更多的晶體聚合物傾向于延長(zhǎng)藥物的釋放期。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備釋放的另一個(gè)示例性的方法是使用藥物組合物。例如，當(dāng)親水性藥物與更疏水的藥物組合時(shí)可用于加速疏冰性藥物的釋放速率。例如，當(dāng)克拉屈濱與西羅莫司在相同的層組合時(shí)，西羅莫司的釋方爐率被充分地加速并在體內(nèi)于0到6周內(nèi)釋放100%。藥物組合物中克拉屈濱的摩爾數(shù)可以用于進(jìn)一步精確調(diào)節(jié)西羅莫司的釋放速率。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備釋放的另一個(gè)示例性的方法是使用藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如，甘露醇、葡聚糖、海藻糖(trehdose)等。這些親7K性賦形劑有助于吸收7KiSA藥物基質(zhì)來(lái)加速藥物釋放。類^U也例如維生素E等相對(duì)更疏冰性阪游齊何以用于調(diào)節(jié)藥物釋方徑相對(duì)更緩漫的速率。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備釋放的另一個(gè)示例性的方法是使用兩親性聚合物。這些聚合物可以定制成具有指定范圍的總體親水性，這更有利于藥物釋力爐率。一個(gè)例子是聚(丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(丙交酯)三聚物。調(diào)節(jié)藥物從藥物洗脫醫(yī)療設(shè)備釋放的另一個(gè)示例性的方法是使用藥物微球或納米球，然后將其置于醫(yī)療設(shè)備上或內(nèi)部。包含微球或納米球的這些制劑藥物可以固定于醫(yī)療設(shè)備的表面或醫(yī)療設(shè)備的孔或凹洞內(nèi)。可以使用額外的一層或多層聚合物以便進(jìn)一步調(diào)節(jié)藥物釋放。這些方法并不意味著是窮舉的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)發(fā)現(xiàn)相似的方法從包含藥物的醫(yī)療設(shè)備獲得相似水平的藥物釋放，而不偏離本發(fā)明精神。雖然展示和描述的是被認(rèn)為是最實(shí)用禾卩雌的具體實(shí)施方式，但是很顯然，對(duì)所描述和展示的具體設(shè)計(jì)和方法的變更會(huì)被本領(lǐng)域技術(shù)人員想到，并且可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍下使用。本發(fā)明不限于描述和圖示的特定結(jié)構(gòu)，但應(yīng)被解釋成會(huì)聚了可以落入附加的權(quán)利要求范圍的所有變型。權(quán)利要求1.一種配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，包含一種配置用于在少于或等于6周的時(shí)間內(nèi)以每單位時(shí)間持續(xù)和控制速率釋放一種或多種生物活性藥物的植入性裝置。2.根據(jù)權(quán)利要求1的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋方文的醫(yī)療設(shè)備，其中HX性^fi包含支架。3.根據(jù)權(quán)利要求2的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中支架由金屬材料制成。4.根據(jù)權(quán)利要求3的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中植入性裝置進(jìn)一步包含調(diào)節(jié)一種或多種生物活性藥物釋放的聚合物基質(zhì)，所述的聚合物基質(zhì)附著于支架的至少一部分上。5.根據(jù)權(quán)利要求3的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中支架表面包含調(diào)節(jié)一種或多種生物活性藥物釋放的結(jié)構(gòu)。6.根據(jù)權(quán)禾腰求3的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中1tA性裝置進(jìn)一步包含載有一種或多種生物活性藥物的聚合物基質(zhì)，所述的一種或多種生物活性藥物占聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性藥物組合物重量的50%以上。7.根據(jù)權(quán)利要求2的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中支架由聚合物材料制成。8.根據(jù)權(quán)利要求7的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中聚材料是可生物聯(lián)早的。9.根據(jù)權(quán)禾腰求7的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中聚，材料是非生物P絲軍的。10.根據(jù)權(quán)利要求7的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中植入性裝置進(jìn)一步包含調(diào)節(jié)一種或多種生物活性藥物釋放的聚合物基質(zhì)，所述的聚合物基質(zhì)附著于支架的至少一部分上。11.根據(jù)權(quán)禾頓求7的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中支架表面包含調(diào)節(jié)一種或多種生物活性藥物釋放的結(jié)構(gòu)。12.根據(jù)權(quán)利要求7的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中植入性裝置進(jìn)一步包含載有一種或多種生物活性藥物的聚合物基質(zhì)，所述的一種或多種生物活性藥物占聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性藥物組合物重量的50%以上。13.根據(jù)權(quán)禾腰求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，其中聚，基質(zhì)進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的不同親水性聚合物的共混物。14.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的不同結(jié)晶度聚合物的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的不同離子電荷的聚合物。16.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步通過(guò)凝lj處理有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放。17.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的藥學(xué)上可接受賦形劑。18.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的含有一種或多種藥物的聚合物i^顆粒。19.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的含有一種或多種藥物的聚合物納米顆粒。20.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的兩親性聚合物。21.根據(jù)權(quán)利要求4的配置用于調(diào)節(jié)藥物釋放的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)一步包含有效調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)少于6周釋放的滲透活性賦形劑。全文摘要本文公開(kāi)了一種用于植入性醫(yī)療設(shè)備的短期持續(xù)藥物洗脫涂層。該涂層包含生物相容性基質(zhì)和至少一種藥理學(xué)或生物學(xué)活性藥物，并基本上在植入后4到6周內(nèi)釋放其所有的有效負(fù)荷之一。當(dāng)藥理學(xué)藥物組合與所公開(kāi)的藥物/設(shè)備組合的持續(xù)藥物洗脫基質(zhì)混合時(shí)，優(yōu)選至少一種藥物短期內(nèi)基本釋放。得益于這種預(yù)期的持續(xù)藥物洗脫涂層的醫(yī)療設(shè)備包括藥物洗脫心血管、外周和神經(jīng)血管支架、腹部主動(dòng)脈瘤(AAA)修復(fù)術(shù)、吻合分流術(shù)、動(dòng)脈/靜脈(AV)分流術(shù)等。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式是一種釋放基本上所有有效負(fù)荷的支架上或支架內(nèi)的持續(xù)釋放涂層或貯庫(kù)，用于在心肌梗死后的缺血性心肌損傷治療。涂層可以由天然和合成來(lái)源的生物相容穩(wěn)定的和可吸收的聚合物形成。抑制導(dǎo)致再狹窄的血管形成術(shù)后血管新內(nèi)膜生長(zhǎng)的有用的藥理學(xué)藥物包括例如雷帕霉素和其所有衍生物和類似物等大環(huán)內(nèi)酯多烯；紫杉醇和所有衍生物和類似物。用于例如易損斑塊等其它血管癥狀的有用藥物包括抗炎、抗增殖藥物和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。文檔編號(hào)A61F2/82GK101273926SQ20081010033公開(kāi)日2008年10月1日申請(qǐng)日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日發(fā)明者J·Z·趙申請(qǐng)人:科迪斯公司