專利名稱：一種治療乙型肝炎的藥物制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療乙型肝炎的中藥復(fù)方藥物制劑的領(lǐng)域，具體涉及 一種治療乙型肝炎的藥物制劑及制備方法。
技術(shù)背景乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的病毒型肝炎，是嚴(yán)重威脅人類 健康的傳染性疾病，本病后期極易轉(zhuǎn)化為肝硬化及肝癌，因此被比喻 為"第二癌癥"。目前治療乙型肝炎的原則包括如下幾個(gè)方面(1)保 肝；(2)抗病毒；(3)防治肝纖維化；(4)提高免疫力；(5)注意保養(yǎng)。 干擾素a (IFNci )、核苷類似物和中藥制劑都是當(dāng)前臨床治療慢性乙 肝的重要手段，但每種藥劑的適應(yīng)癥范圍均有一定局限性，藥物可使 HBV基因變異，停藥后肝炎復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)尚無法避免，尤其是生物 制劑安全系數(shù)小、不良反應(yīng)大、價(jià)錢也貴。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種用純中草藥加工而成的保肝、抗肝纖維 化和抗病毒藥物制劑，主要用于治療乙型肝炎，具有抗病毒作用強(qiáng)、 毒性低的特點(diǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備上述治療乙型肝炎的藥物 制劑的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種治療乙型肝炎的藥物制劑，由下列藥按重量比例經(jīng)粉碎、加 水煎煮、濃縮制成白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板蘭根 4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、風(fēng)尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重樓3.2-4.3、 豬苳4.6-6.5、當(dāng)歸2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹參2.2-3.2、川棟子1.2-2.2、3雞內(nèi)金0.7-1.7、黃芪6.6-8.6、人參2.2-3.2、白術(shù)2.2-3.2、茯苳2.2-3.2、 甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。一種制備上述的治療乙型肝炎的藥物制劑的方法，按以下步驟制備在上述21味中藥中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍 粉碎至60-80目，備用；其余19味中藥與剩余的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，溫度為 60-8(TC下減壓濃縮；上述濃縮后的物質(zhì)與備用的山茱萸、白芍粉未混合，經(jīng)65-75"C 下真空干燥并粉碎，再與淀粉混合后，過50-70目后，分裝在膠囊即 成。上述的當(dāng)歸、白芍、川棟子、白術(shù)以炒制的來使用；人參以生曬 的來使用。中藥組合處方的優(yōu)點(diǎn)在于可以兼顧多方面的功能，如復(fù)方組合時(shí) 按照中醫(yī)理論選擇處方，同時(shí)按其中藥的藥性合理搭配使整體處方具 有保肝、抗肝纖維化、抗病毒及增強(qiáng)免疫作用，具有生物制劑和單純 的西藥不能發(fā)揮的多方面的功能和作用。本藥物制劑從處方組合上首先優(yōu)化了具有抗病毒作用的中藥，如 白花蛇舌草、山豆根、板蘭根、虎杖，其次加了恢復(fù)肝功能的中藥， 如丹參等，兼顧了調(diào)節(jié)免疫作用的中藥，如黃芪、人參等。根據(jù)中醫(yī) 理論把乙肝的癥狀表現(xiàn)進(jìn)行辯證分型，對(duì)藥的君、臣、佐、使做了符 合中醫(yī)理論的安排，黃芪、人參、白芍、白術(shù)為主藥起扶正的功能， 配以清熱化濕解毒袪邪的藥使其辯證與辨病相結(jié)合使處方即符合現(xiàn) 代藥效學(xué)的科學(xué)理論又符合傳統(tǒng)的中醫(yī)理論。對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的理論和經(jīng)驗(yàn)對(duì)本處方的辯證為慢性肝炎與中醫(yī)的"脅痛""肝郁""積聚""黃疸"的證侯相近。本病的病因多與外因濕濁瘀熱，疫毒乗虛侵襲，以及七情郁結(jié)，飲食內(nèi)傷等有關(guān)。慢性 肝炎其癥迀延，病程較長(zhǎng)大多數(shù)是久經(jīng)治療，未得善痊。 一般是真元 暗耗，濕熱未清，虛實(shí)我錯(cuò)，多屬攻兩難之侯，猛劑重藥均不適宜。 對(duì)辯證旋治，對(duì)此當(dāng)以疏肝利膽、袪邪扶正兩全之法。方中君藥重用 白花蛇舌草，本品善于清熱解毒，利濕退毒、活血消腫、抗癌止痛。 臣以蒲公英、山豆根、板蘭根、虎杖、風(fēng)尾草、矮地茶、重樓、豬苓 共八味，清熱解毒、化濁利濕、清泄肺胃、疏肝利膽之品，特能集中 優(yōu)勢(shì)藥力宣暢三焦氣化?；?初病在經(jīng)、久病入絡(luò)、經(jīng)者主氣、絡(luò) 者主血"之理，配伍化瘀通絡(luò)藥物，佐有當(dāng)歸、白芍、丹參，復(fù)用川 棟子、雞內(nèi)金，疏肝理氣，消癥除積則肝脾和脹痛即可消除，病程久 延、濕毒留戀不解，邪必傷正，當(dāng)配伍黃芪、人參、白術(shù)、茯苓、甘 草即四君子湯加黃芪以增強(qiáng)扶脾胃生發(fā)之氣。補(bǔ)氣血生化之源以助復(fù) 肝之用，再用山茱萸補(bǔ)腎陰，淫羊藿補(bǔ)腎陽，為復(fù)肝創(chuàng)造條件，最后 以甘草調(diào)和諸藥，共收除病毒保肝體之功效。 本發(fā)明制劑抗病毒藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下 一、本藥物制劑對(duì)鴨乙型肝炎病毒感染的治療作用1、 病毒鴨乙型肝炎病毒2、 動(dòng)物北京鴨3、 實(shí)驗(yàn)方法3.1鴨乙型肝炎病毒感染取1日齡北京雛鴨，經(jīng)腿脛靜脈注射上海麻鴨乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸陽性血清0.2ml/只，感染7天 后取血，分離血清，-70*€保存。3.2分組取感染7天后的雛鴨，隨機(jī)分組(每級(jí)5-6只)對(duì)照組、 藥物組5， 3, lg/kg3個(gè)組、陽性對(duì)照藥無環(huán)烏苷0.1g/kg組，藥物組 每天給藥2次連續(xù)10天；陽性藥每天給藥3次，連續(xù)10天，分別于 給藥前、給藥后5天、給藥后10天和停藥后3天，于鳴腿脛靜脈采血，分離血清，-70°(:保存。3.3檢測(cè)以a-32P-detp標(biāo)記鴨乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸探針， 半作鴨血清斑點(diǎn)雜交，放射自顯影膜片斑點(diǎn)，在酶標(biāo)檢測(cè)儀上測(cè)定 OD值作為鴨乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸沿海開放城水平值。4、結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本制劑的3個(gè)劑量口服給藥對(duì)感染鴨乙型肝炎病 毒鴨血清鴨乙型肝炎病毒-脫核糖核酸水平有一定的抑制作用，且具 有一定的量效關(guān)系，說明本制劑在臨床上可作為抗肝炎病毒的治療藥 物。二、本制劑抗MHV-2病毒作用的實(shí)驗(yàn)研究1、 病毒MHV-2株給小鼠注射后可引起肝細(xì)胞溶解及壞死， 在4-7天內(nèi)全部死亡。2、 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出生4周的雌性小白鼠，體重(23土2)g。3、 實(shí)驗(yàn)方法3.1實(shí)驗(yàn)分組小鼠隨機(jī)分4組，生理鹽水組，MHV-2組，拉米 夫定組，藥物組，當(dāng)?shù)?組全部死亡時(shí)結(jié)束試驗(yàn)。3.2MHV-2接種量小鼠服用上述藥物3天后小鼠腹腔內(nèi)接種。3.3ALT、 AST的測(cè)定在小鼠腹部大靜脈極血，放置凝固30分， 離心分離血清，用自動(dòng)分析儀測(cè)定ALT和AST。3.4肉眼觀察及光學(xué)顯微鏡觀察取小鼠肝臟經(jīng)福爾馬林固定三 天以上，切片，蘇木精-伊紅染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察。3.5病毒抗原的觀察將肝臟石臘切片，干燥后用二甲苯和乙醇 處理后做抗體溶液。再用抗體溶液把生物素標(biāo)記的抗小鼠IgG稀釋后 反應(yīng)60分鐘，用PBS洗滌，再與卵白素-生物素過氧物酶復(fù)合物反 應(yīng)60分鐘，用PBS洗滌，用DAB和氨氧化氫底物試劑在室溫下顯 色，以蘇木精作為對(duì)照染色，用光學(xué)顯微鏡觀察。4、結(jié)果藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑顯著降低肝損傷大白鼠血清中ALT、 AST、血脂的含量，降低肝臟中丙二酰二酴的含量，提高血清中的總 蛋白含量，促進(jìn)肝損傷大白蛋白質(zhì)的合成，增進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的呑噬 功能，而提高血清溶血素含量及血清凝集素的效價(jià)、增強(qiáng)免疫功能。三、臨床治療慢性乙型肝炎效果觀察 (一)材料與方法病例資料選擇58例慢性乙型肝炎診斷以第十次全國病毒性肝炎 學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》進(jìn)行。(二)治療方法 1.用藥方法對(duì)照組常規(guī)保肝治療，如口服葡萄糖醛酸內(nèi)酯、維生素C。 治療組本制劑每日3次，每次6粒，飯后30分溫開水口服，酌情配合應(yīng)用維生素等。2. 用藥及觀察時(shí)間兩組均以3個(gè)月為一療程，結(jié)束后進(jìn)行總結(jié)。 凡因藥物不良反應(yīng)終止治療者，不作療效分析，但列人不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。3. 觀察指標(biāo)1) 一般情況臨床癥狀、體征。2) 肝功能和HBV免疫學(xué)標(biāo)志物；肝功能檢測(cè)應(yīng)用7600~010型全 自動(dòng)生化分析儀；HBV免疫學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)用Alisey全自動(dòng)免疫分析 儀。3) HBVDNA檢測(cè)應(yīng)用乙肝病毒核酸擴(kuò)增PCR熒光定量檢測(cè)法測(cè)定 (檢測(cè)范圍〈1. 0X10?？截悢?shù)/ml)。4) 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均以J土S表示，所有資料均采用SPSS 10. O軟件分析。 (三)結(jié)果1、 本制劑對(duì)臨床癥狀、體征的變化情況治療組就診時(shí)與治療 后，在臨床癥狀上有明顯改善，尤其脅痛、腹脹，食欲不振等方面與 對(duì)照組比較差異有顯著性(P〈0. 05)。
2、 本制劑對(duì)乙型肝炎患者肝功能的影響治療組與治療前后和 對(duì)照組相比有顯著性差異。
3、 本制劑對(duì)乙肝病毒標(biāo)志物的影響因素治療以后2例I-meag 轉(zhuǎn)為抗HBe，對(duì)照組無一例出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)。
4、 本制劑對(duì)慢性乙型肝炎患者HBVDNA定量的影響經(jīng)本制劑治 療以后9例HBVDNA值小于標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定值(〈1. 0X103拷貝數(shù)/ml)，但對(duì) 照組無一例達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。治療組治療前后HBV DNA測(cè)定值(14. 47± 9. 82， 12. 85±12. 32)雖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異無顯著性(P〉0. 05)，但 17例實(shí)際測(cè)定值明顯下降，其下降率為56. 7% ，與對(duì)照組比較差異 有顯著性(P〈0. 05)。出現(xiàn)這樣結(jié)果的原因?yàn)閮煞矫妫?一是療程太短， 二是病例數(shù)少，如增加病例數(shù)和延長(zhǎng)療程可望得到最佳療效。
5、 不良反應(yīng)用本制劑治療期間無任何不良反應(yīng)。 (四)對(duì)結(jié)果的分析與討論
慢性乙型肝炎患者由于機(jī)體免疫功能失調(diào)，不能有效地清除病毒 致使HBV在體內(nèi)不斷復(fù)制，導(dǎo)致病情不斷惡化。本制劑主要由白花蛇 舌草、虎杖、山豆根等21味中藥組成，具有舒肝健脾，清熱利濕，解 毒化瘀，全身調(diào)理的綜合作用。本試驗(yàn)中30例患者服用本制劑以后， 對(duì)改善臨床癥狀如脅痛、腹脹、食欲不振療效顯著，有效率達(dá)86.4 % 。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥能顯著降低肝損傷大白鼠血清中ALT、 AsT、血脂的含量，降低肝臟中丙二酰二醛的含量，提高血清中的總 蛋白含量，促進(jìn)肝損傷大白鼠蛋白質(zhì)的合成。本試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)這一點(diǎn)， 兩組病例在肝功能復(fù)常方面差異有顯著性(P〈0. 05)。本制劑不僅有 降A(chǔ)LT作用，而且還有一定程度抑制病毒作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，具有增進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，而且提高血清溶血素含量及血清凝集
素的效價(jià)，增強(qiáng)免疫功能抑制病毒。本試驗(yàn)中，治療組治療后HBV DNA 水平下降為17例，有效率為56. 7%。與對(duì)照組比較差異有顯著性 (P〈0. 05)。表明本制劑對(duì)乙肝病毒有較強(qiáng)抑制作用。在治療過程中 未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，而且服藥方便，可作為抗病毒、降酶、退黃、改善 臨床癥狀的較理想的治療肝炎藥物。
由以上實(shí)驗(yàn)證明，本制劑具有抗病毒性肝炎的作用可用于臨床。
具體實(shí)施例方式
取山茱萸42g和白芍(炒)52.5g粉碎至80目，備用； 取白花蛇草420g、蒲公英140g、山豆根70g、板蘭根210g、虎 杖280g、風(fēng)尾草350g、矮地茶105g、重樓140g、豬苓210g、當(dāng)歸 (炒)140g、丹參105g、川棟子(炒)70g、雞內(nèi)金56g、黃芪280g、人 參(生曬)105g、白術(shù)(炒)105g、茯苓105g、甘草105g、淫羊藿140g 與剩余的白芍(炒)52.5g粉碎后，加入相當(dāng)于中藥材8倍重量的水煎 煮，溫度為70'C，溫浸時(shí)間為10小時(shí)，再在65'C下減壓濃縮至其狀 態(tài)呈半浸膏狀；
上述濃縮后的物質(zhì)與備用的山茱萸、白芍粉未混合，經(jīng)7(TC下 真空干燥粉碎，與粉碎物l: l重量比的淀粉混合后，過60目后，分 裝在膠囊中即成。
權(quán)利要求
1、一種治療乙型肝炎的藥物制劑，由下列中藥按重量比例經(jīng)粉碎、加水煎煮、濃縮制成白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板蘭根4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、風(fēng)尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重樓3.2-4.3、豬苓4.6-6.5、當(dāng)歸2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹參2.2-3.2、川棟子1.2-2.2、雞內(nèi)金0.7-1.7、黃芪6.6-8.6、人參2.2-3.2、白術(shù)2.2-3.2、茯苓2.2-3.2、甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。
2、 一種制備權(quán)利要求1所述的治療乙型肝炎的藥物制劑的方法， 按以下步驟制備在上述21味中藥中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍 粉碎至60_80目，備用；其余19味中藥與剩余的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，溫度為 60-8(TC下減壓濃縮；上述濃縮后的物質(zhì)與備用的山茱萸、白芍粉未混合，經(jīng)65-75"C 下真空干燥并粉碎，再與淀粉混合后，過50-70目后，分裝在膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的藥物制劑及制備方法，由白花蛇舌草、蒲公英、山豆根、板蘭根、虎杖、風(fēng)尾草、矮地茶、重樓、豬苓、當(dāng)歸、白芍、丹參、川棟子、雞內(nèi)金、黃芪、人參、白術(shù)、茯苓、甘草、山茱萸和淫羊藿按一定重量比例經(jīng)粉碎、加水煎煮、濃縮制成。本發(fā)明用純中草藥加工而成，是一種具有保肝、抗肝纖維化和抗病毒作用的藥物制劑，主要用于治療乙型肝炎，具有抗病毒作用強(qiáng)、毒性低的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101244186SQ20081005037
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2008年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日
發(fā)明者金光洙 申請(qǐng)人:李英姬;金光洙