專利名稱：四甲基吡嗪及其鹽的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四甲基吡嗪及其鹽的用途，尤其是在制備藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine， TMP)，又名川芎嗪，是從傘形科藁木 屬植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)的干燥根莖中提取的 一種活性生物 堿單體，其鹽酸鹽化學(xué)名稱2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物。分子式-C8H12N2 HC1 2H20,分子量208.69，可以用下列結(jié)構(gòu)式表達(dá)H3C八nZ 、ch3hc1.2h20四甲基吡嗪是活血化瘀藥，具有抗血小板凝集、擴(kuò)張小動(dòng)脈的作用，以往 被用于閉塞性腦血管病，如腦血栓形成、腦栓塞的研究以及相關(guān)治療。研究表 明，四甲基吡嗪在治療心腦血管疾病，以及慢性肺心病、慢性腎功能衰竭等方 面效果顯著，且無明顯副作用。胎兒宮內(nèi)缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，特別是對胎兒腦組織可能造成嚴(yán)重?fù)p 傷。此外，在胎兒宮內(nèi)發(fā)育中，各種各樣與母體和環(huán)境相關(guān)的不良因素導(dǎo)致的 發(fā)育障礙和問題，比如低體重兒等疾患均與宮內(nèi)缺血缺氧病因密切相關(guān)。然而， 目前，臨床產(chǎn)科學(xué)方面在懷疑和診斷宮內(nèi)胎兒缺氧后，應(yīng)對的方法只是給母體 吸氧，而并無任何能用于改善宮內(nèi)缺血缺氧的藥物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種四甲基吡嗪的新的用途，為治療和預(yù)防胎兒宮內(nèi)缺 血缺氧提供所需的藥物。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是四甲基吡嗪在制備用于治療 或預(yù)防宮內(nèi)胎兒缺血缺氧的藥物中的應(yīng)用。同時(shí)，四甲基吡嗪的鹽酸鹽或磷酸鹽亦可在制備用于治療或預(yù)防宮內(nèi)胎兒缺血缺氧的藥物中應(yīng)用。為說明上述藥物的效果，以下提供了藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的資料。世界上約有20 30家研究單位能從事無應(yīng)激、無麻醉?xiàng)l件下在體胎兒動(dòng)態(tài)功能研究。蘇州大學(xué)"圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究中心"在這一特殊技術(shù)的研究領(lǐng)域中，在國內(nèi)及亞洲領(lǐng)先，是國內(nèi)唯一能進(jìn)行宮內(nèi)胎兒動(dòng)態(tài)腎功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能研究的單位。此外，利用這一特殊技術(shù)平臺而發(fā)展的圍產(chǎn)中醫(yī)中藥研究的許多方面在世界上均屬首創(chuàng)。進(jìn)行宮內(nèi)胎兒在體研究時(shí)，采用的是特殊的清醒狀態(tài)下的胎羊在體研究技術(shù)首先在麻醉?xiàng)l件下給母羊和宮內(nèi)胎羊安置各種實(shí)驗(yàn)所需的插管、電極等設(shè)施。手術(shù)恢復(fù)若干天后，即可在無應(yīng)激和清醒條件下進(jìn)行相關(guān)藥物對宮內(nèi)在體 胎兒心血管活動(dòng)、腎功能和神經(jīng)內(nèi)分泌以及血氧代謝等方面的測定。實(shí)驗(yàn)表明，采用四甲基吡嗪(0.02-0.4g/Kg)對母體進(jìn)行靜脈滴注，對宮 內(nèi)胎兒的體液平衡和能量代謝等生理指標(biāo)沒有任何負(fù)性作用，但可使胎兒收縮 壓輕度上升，這種血壓的輕度上升可以是血液循環(huán)改善的表現(xiàn)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn) 表明母體使用四甲基吡嗪對宮內(nèi)胎兒血液循環(huán)改變與妊娠子宮血液循環(huán)的變化有關(guān)。四甲基吡嗪(0.5-10mmol/L)可使妊娠子宮動(dòng)脈明顯舒張，取消縮血管 物質(zhì)，如去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(AD)引起的子宮血管收縮反應(yīng)。由 此解決胎兒缺血缺氧的問題。在實(shí)施例中，會(huì)進(jìn)一步提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證實(shí)。 由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)1. 四甲基吡嗪及與其相關(guān)的物質(zhì)以往從未用于保胎、安胎和治療或預(yù)防 胎兒宮內(nèi)與缺血、缺氧相關(guān)的問題和疾患；本發(fā)明的研究發(fā)現(xiàn)表明四甲基吡 嗪在制備用于宮內(nèi)胎兒缺血缺氧方面的治療或預(yù)防性應(yīng)用的藥物方面具有極 大的應(yīng)用前景。2. 在各種病理或不良因素作用下，妊娠子宮血液循環(huán)下降可以導(dǎo)致宮內(nèi) 胎兒缺血缺氧引起包括胎兒生長受限等多種出生缺陷問題，因而，本發(fā)明提供 了制備能改善子宮血液循環(huán)的藥物的應(yīng)用，將有重要的臨床圍產(chǎn)保健意義和價(jià) 值。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例一中加入腎上腺素(AD)和加入AD和川芎4 (即四 甲基吡嗪)時(shí)的子宮血管張力對比曲線圖。圖2是實(shí)施例一中同時(shí)加入去甲腎上腺素(NE)和川芎l(即四甲基吡嗪) 和僅加入NE時(shí)的子宮血管張力對比曲線圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述 實(shí)施例一四甲基吡嗪采用常規(guī)方法制備?，F(xiàn)有技術(shù)中，既可以從川芎中提取，也可 以人工合成，在其它一些植物提取物中亦有發(fā)現(xiàn)。 首先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)體的準(zhǔn)備在麻醉?xiàng)l件下給母羊和宮內(nèi)胎羊安置各種實(shí)驗(yàn)所需的插管、電極等設(shè)施。 手術(shù)恢復(fù)若干天后，即可在無應(yīng)激和清醒條件下進(jìn)行相關(guān)藥物對宮內(nèi)在體胎兒 心血管活動(dòng)、腎功能和神經(jīng)內(nèi)分泌以及血氧代謝等方面的測定。在給母體靜脈滴入不同劑量(0.02-0.4g/Kg)的四甲基吡嗪的60分鐘前， 首先分別記錄母體與胎體的包括心血管活動(dòng)在內(nèi)的各項(xiàng)基礎(chǔ)生理生化指標(biāo)，然 而在靜滴四甲基吡嗪后的120分鐘內(nèi)，連續(xù)動(dòng)態(tài)觀測母體與胎體對藥物的反 應(yīng)。此外，還對妊娠子宮的動(dòng)脈血管，進(jìn)行相關(guān)的血管張力變化測定。實(shí)驗(yàn)表 明，母體使用四甲基吡嗪對宮內(nèi)胎兒的體液平衡和能量代謝等生理指標(biāo)沒有任何負(fù)性作用。比如，胎兒血液pH，血紅蛋白，血液葡萄糖水平以及血Na+，血 K+和血容比等參數(shù)均無明顯變化。但在母體內(nèi)使用(0.02-0.4g/Kg)四甲基吡嗪，可使胎兒收縮壓輕度上升， 這種血壓的輕度上升可以是血液循環(huán)改善的表現(xiàn)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明母體使 用四甲基吡嗪對宮內(nèi)胎兒血液循環(huán)改變與妊娠子宮血液循環(huán)的變化有關(guān)。四甲 基吡嗪可使妊娠子宮動(dòng)脈明顯舒張，此外，四甲基吡嗪在(0.5-lOmmol/L)劑 量范圍內(nèi)，可以直接取消腎上腺素(AD)以及去甲腎上腺素(NA)造成的子宮 動(dòng)脈的縮血管反映。在導(dǎo)致血管收縮的機(jī)制中，神經(jīng)和內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)揮主導(dǎo)作 用，而在神經(jīng)與內(nèi)分泌調(diào)控的血管平滑肌活動(dòng)以及血液循環(huán)方面，組織與器官中動(dòng)脈血管壁上的a受體和e受體極其重要。腎上腺素是ci受體和e受體的激動(dòng)劑，去甲腎上腺素則主要作用于ct受體。 一般情況下，a受體興奮導(dǎo)致血管收縮，局部血流下降。如果妊娠期子宮動(dòng)脈收縮，可以引起宮內(nèi)胎兒缺血缺氧。研究數(shù)據(jù)表明四甲基吡嗪可以改善子宮動(dòng)脈血管的血液供應(yīng)狀況，四甲基吡 嗪可以使妊娠子宮動(dòng)脈舒張，能夠取消縮血管物質(zhì)，如去甲腎上腺素(NE) 和腎上腺素(AD)引起的子宮血管收縮反應(yīng)。四甲基吡嗪在(0.02-0.4g/Kg)劑 量范圍內(nèi)，可以明顯舒張妊娠子宮的動(dòng)脈血管。這一研究發(fā)現(xiàn)不但是世界上從 未報(bào)道的，而且研究技術(shù)特點(diǎn)本身即胎兒學(xué)研究的特色技術(shù)平臺聯(lián)合中醫(yī)中 藥研究應(yīng)用，目前在世界上也是率先的，因而研究發(fā)現(xiàn)和成果以及相關(guān)發(fā)明有 其獨(dú)有的特色和特征。 參見附圖1，圖中，左側(cè)箭頭加入腎上腺素(AD)，妊娠子宮血管張力增加，表明血 管收縮；右側(cè)箭頭加入AD和川芎4 (即8mmol/L四甲基吡嗪)血管舒張。 可見，四甲基吡嗪能取消腎上腺素引起的妊娠子宮動(dòng)脈收縮的作用，這有利于 改善子宮的血液循環(huán)。參見附圖2，圖中，左側(cè)箭頭加入去甲腎上腺素(NE)和川芎1 (即lmmol/L四甲 基吡嗪)，妊娠子宮血管張力沒有升高，維持在基線；右側(cè)箭頭僅僅加入NE， 子宮血管張力明顯增強(qiáng)，血管收縮。此圖顯示NE引起的妊娠子宮血管張力 升髙和動(dòng)脈收縮的效應(yīng)可以被四甲基吡嗪有效地去除或抑制，表明四甲基吡 嗪具有拮抗NE類物質(zhì)造成的妊娠子宮缺血問題。
權(quán)利要求
1.四甲基吡嗪在制備用于治療或預(yù)防宮內(nèi)胎兒缺血缺氧的藥物中的應(yīng)用。
2. 四甲基吡嗪的鹽酸鹽在制備用于治療或預(yù)防宮內(nèi)胎兒缺血缺氧的藥物 中的應(yīng)用。
3. 四甲基吡嗪的磷酸鹽在制備用于治療或預(yù)防宮內(nèi)胎兒缺血缺氧的藥物 中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了四甲基吡嗪及其鹽在制備用于治療或預(yù)防宮內(nèi)胎兒缺血缺氧的藥物中的應(yīng)用。為保胎、安胎和治療或預(yù)防胎兒宮內(nèi)缺血、缺氧提供了一種新的途徑。
文檔編號A61K31/4965GK101214247SQ20081001902
公開日2008年7月9日 申請日期2008年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月7日
發(fā)明者徐智策, 茅彩萍 申請人:蘇州大學(xué)