專利名稱：預(yù)防增生斑塊的支架的制作方法
預(yù)防增生斑塊的支架技術(shù)領(lǐng)域本申請涉及一種腔內(nèi)假體全新而意想不到的用途，所述腔內(nèi)假體不覆 蓋織物，通常稱為"支架"，已在本發(fā)明人先前的申請中予以公開。近年來，植入腔內(nèi)假體已成為治療動脈瘤、動脈粥樣硬化等的被認可 技術(shù)。但是再狹窄這一關(guān)鍵問題仍未得到解決。心絞痛和心肌梗塞的基礎(chǔ)病 理學為心臟因動脈粥樣硬化而導(dǎo)致的狹窄和栓塞，擴大動脈硬化的粥樣冠狀動脈干予頁(經(jīng)皮冠脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)、氣囊擴張和支架擴張)已經(jīng)作為有效治療方案而得到廣泛應(yīng)用。但是擴大 過的心臟動脈"再狹窄"或狹窄復(fù)發(fā)的比率很高，這已經(jīng)成為醫(yī)療問題。 再狹窄引起的復(fù)發(fā)性心肌缺血很可能導(dǎo)致心絞痛和心肌梗塞復(fù)發(fā)，不少患 者需要重做PCI或冠狀動脈旁路手術(shù)。盡管放置支架可暫時解決斑塊沿血管壁形成而引起的問題，支架放置 之后通常斑塊又開始穿過和圍繞支架形成，因而過一段時間后重新手術(shù)以 恢復(fù)血管的直徑已成為慣例。結(jié)果大量金錢浪費在抗生長層(如WO 94/24961)或抗生長藥物(如 紫杉酚)與支架的結(jié)合上。臨床試驗證明這種方法可能對患者有害。最近給支架涂敷上狹窄抑制劑而制備的藥物洗脫支架作為一種改善的 方法引起了關(guān)注，此類涂層支架的申請準備在局部損傷處長期提供再狹窄 抑制因子。但是這種方法也有一些缺陷，如由于亞急性階段栓塞所致死亡病例的 出現(xiàn)，過敏反應(yīng)(如疼痛、濕疹及血壓波動)、持續(xù)性慢性炎癥、內(nèi)皮再生 /血管恢復(fù)延遲，而且也沒有得到充足的改善。也嘗試過通過研發(fā)涂敷有促進內(nèi)皮細胞生長的支架來預(yù)防再狹窄。US-2002/0049495公開了一種涂敷了聚合物的支架，該聚合物結(jié)合了 可以促進內(nèi)皮細胞生長的抗體?？梢酝糠笾Ъ苤踩胫凹尤雰?nèi)皮細胞從而使內(nèi)皮細胞在支架植入之后在支架上生長。內(nèi)皮細胞可以進行基因修飾genetically )。抗體可以由鏈接分子束縛在聚合層上。US-2002/0102560和US-5, 957, 972均公開了經(jīng)過基因修飾、可用于涂 敷預(yù)防再狹窄的支架的內(nèi)皮細胞。已經(jīng)提議各種各樣的藥物和細胞因子用于治療再狹窄。例如， US-5, 516， 781致力于用雷帕霉素治療再狹窄。US-6， 231, 600公開了含混合涂敷了紫杉醇的支架。US-2004/0225346公開了一種支架通過沿支架內(nèi)表面排列的同源性內(nèi) 皮細胞來阻止再狹窄。該支架在放置入動脈前用聚氨基甲酸酯涂敷罩層， 對輔助內(nèi)皮細胞在支架內(nèi)壁形成同源層的聚合物表面可加以修飾以增強聚 合物的親水性。但是，這些應(yīng)用中內(nèi)皮細胞l的制備或形成與平滑肌2是脫離的，血 管壁3內(nèi)如果沒有所需的內(nèi)皮細胞1與平滑肌2則血管壁3不可能真正發(fā) 揮其作用，這一點對于預(yù)防上述血管損傷非常重要(見圖l)。因此需要一種抑制再狹窄的新途徑，但還沒有找到已確定的方法。因而本領(lǐng)域己經(jīng)在探索一種促進受傷、衰弱或老化的血管壁3表面上 的內(nèi)皮細胞層l再生的設(shè)備。支架的機械特性基本上由其框架的結(jié)構(gòu)決定。盡管存在各種各樣的框 架如WO 99/55256所述由平面編織構(gòu)成的框架，目前最適宜的框架為圓柱 形編織框架，如Didcott在GB-1205743或US 5 061 275中詳述的框架。這類框架在插入時易于壓縮，不易壓碎，而且具有與血管壁相當?shù)南?對韌性，這樣的結(jié)構(gòu)適宜于所要治療的剛性動脈的彎曲流向。已經(jīng)有人特別是Tho卿son等(US 5 718 159)嘗試將金屬絲與紡織纖 維結(jié)合起來。然而所得結(jié)果不能令人信服金屬細絲使結(jié)構(gòu)遭到破壞，而 且還沿著其螺旋方向形成了紡織纖維的錯位和空隙。這些纖維承受著血流 所形成搏動作用之下的壓力，因與金屬絲(其彈性系數(shù)和直徑更大)發(fā)生 摩擦易于很快就受到腐蝕和形成疲勞。此外Thompson提議使用其內(nèi)假體， 即由純金屬("結(jié)構(gòu)的")絲構(gòu)成、覆蓋一兩層不滲透層的框架。該提議完全是一種假設(shè)。實際上試驗證明該建議的金屬絲遭受熱硬化后不可能編織 長時間持續(xù)的金屬絲。因而，這種內(nèi)假體也許是脆性的或至少是不穩(wěn)定的。況且實際上US 5 718 159所述根本屬性之一是內(nèi)假體應(yīng)該是不滲透的。最近臨床研究的結(jié)果表明腹主動脈有動脈瘤時，70%的壓力波會經(jīng)內(nèi)假 體傳遞至U動脈瘤壁上(參見Communication at the 27th Global Vascular Endovascular Issues Techniques Horizons, November 16-19， 2000, page V5. 1)。這樣的結(jié)果不足為奇，因為血液動力學表明當血管壁較薄時 血液轉(zhuǎn)運需要的必要工作增加了。同樣己知的是血管太大時血液容量會超 過其所需容量。這些因素促成了動脈瘤。在股淺動脈和膶動脈的情形下，應(yīng)當考慮到四肢在三維方向運動時這 些動脈在多平面內(nèi)移動這一事實。因此這些動脈在運動時不僅會壓扁和旋 轉(zhuǎn)，也會縮短和延展。已知這些因素對支架的長期使用一會帶來負面影響。這些情況表明應(yīng)該研發(fā)更穩(wěn)定、更健壯的結(jié)構(gòu)。最初基于上述考慮所 作研究發(fā)現(xiàn)了一個被研究者們忽視的重要得多的可能領(lǐng)域，即在一般情況 下及動脈瘤等特別情況下血管中支架對血液動力學的影響。以前的專利申 請EP 1 357 867中對一種特定支架的用途授予了專利。然而，盡管上述支架實質(zhì)上專注于消除動脈瘤，臨床試驗發(fā)現(xiàn)了該支 架的一個出乎意料的屬性。因此發(fā)現(xiàn)了同一結(jié)構(gòu)完全不同的應(yīng)用領(lǐng)域。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的與多層編織框架構(gòu)成的支架用于制備腔內(nèi)假體預(yù)防血管 壁再狹窄的用途相關(guān)。所述框架不含任何覆蓋層，其包括許多層生物相容 的金屬絲穩(wěn)定層，這些金屬絲互相交織在一起形成多層格子，指定層的許 多金屬絲整合到至少一層相鄰層的格子內(nèi)。依據(jù)一個優(yōu)選實施方案，所述金屬絲全無晶質(zhì)錯位。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，這些層的機械特性為放置到適當位置時所述 最外層支撐著血管壁，其他層從最外層沿圓柱表面延展從而形成一個多層 墊。各層聯(lián)合起來影響流經(jīng)該墊子的血流的局部血液動力學，使血液偏向最內(nèi)層的內(nèi)面并使施加于血管壁上的血壓下降，出乎預(yù)料地預(yù)防斑塊在該 血管上形成并促進新內(nèi)皮細胞層沿內(nèi)層生成。
本發(fā)明多層框架的主要優(yōu)勢之一在于它進一步完全改變了所述血管的 血液動力學屬性?；谄涮貏e的設(shè)計，它不但不會阻止血液在側(cè)支血管中 通過，還會形成流向這些側(cè)支的層流，防止可能激發(fā)動脈瘤的旋渦形成。
相對于其他單層編織支架，多層支架具有進一步的物理和機械優(yōu)勢。 它的徑向強度更強，長時間使用更穩(wěn)定，由于不止一層，其對動脈類型及 其病理特征的適應(yīng)性也更好。
所述結(jié)構(gòu)優(yōu)選使用單一類型的材料如金屬，以確保其堅固、均勻。
使用金屬框架時，優(yōu)選金屬絲選自下述材料？1^11(^@、 Elgiloy 、鈦 及其合金、鎳鈦諾。與上述所引用的Thompson所述混合支架在編織前進行 熱處理不同，本發(fā)明的支架金屬絲在編織之后進行加熱處理使其硬化并可 能發(fā)生相位遷移(使其獲得所需的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、剛性及環(huán)向強度)。
事實上大家公認任何金屬絲經(jīng)熱處理而硬化后就喪失了其彈性和塑性 變形能力因而變成了剛性。因此對熱處理后的金屬絲進行再加工是極不明 智的，上述混合支架正是這種情況在紡織纖維存在的情況下由于可能使 其熔化或燃燒，不可能在此之后進行熱處理。
根據(jù)本發(fā)明一個有利實施方案，框架包括不同粗細的細絲。細絲的粗 細可介于25 200微米之間。使用更粗細絲(wire)的好處是可以對血管 壁提供更好的支撐并使內(nèi)假體可以承受各種各樣沖向血管的應(yīng)力，尤其是 在頸部和膝部區(qū)域。
使用相互連接的多層結(jié)構(gòu)也解決了現(xiàn)有領(lǐng)域三個關(guān)鍵問題相關(guān)的棘手 問題使用機械性能不同的材料的細絲片層或裝配模式制備的結(jié)構(gòu)，已發(fā) 現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)的內(nèi)假體(主要是用于動脈瘤的那些)趨向于沿縱軸漂移，久 而久之就發(fā)生變形和降解。
相反的，本發(fā)明的假體其不同層的細絲機械屬性可以以完美互補的方 式得到平衡從而確保其長期使用的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的還與含多層編織框架、用于預(yù)防血管壁再狹窄的支架相關(guān)，其特征在于所述框架不含任何覆蓋層，其包括許多層生物適合、不發(fā) 生晶質(zhì)錯位的金屬絲穩(wěn)定層，這些金屬絲層互相交織在一起形成多層格子 狀屏障，各層的許多金屬絲整合到至少一層相鄰層內(nèi)的格子中。
本發(fā)明的另一目的是管狀多層編織物用于制備支架的用途，所述支架 用于預(yù)防血管壁再狹窄。
本發(fā)明的另一目的是管狀多層編織物用于制備支架的用途，所述支架 用于在血管壁上生成內(nèi)皮細胞薄層。


本發(fā)明的其他特性和優(yōu)勢可經(jīng)下列具體實施方案參照附圖的描述而得 到顯然的理解
圖l為血管壁橫截面的示意圖。
圖2為傳統(tǒng)編織支架框架的側(cè)視圖。
圖3為本發(fā)明支架多層框架的圖解視圖。
圖4為本發(fā)明含兩層的8mm支架。
圖5為本發(fā)明的支架三維(3-D)視圖。
圖6為本發(fā)明支架在頸動脈內(nèi)使用的圖解視圖。
圖7 10為各種情況下側(cè)動脈內(nèi)流向的放大圖解視圖。
圖11為本發(fā)明支架植入血管分支21前端在體內(nèi)放置后的血管真實圖片。
圖12為植入本發(fā)明多層支架及該支架生成新內(nèi)皮細胞薄層22后的動脈 血管放大圖解示意圖。
圖13為動脈經(jīng)本發(fā)明多層支架覆蓋后沿管壁的流向放大圖解視圖。 附圖詳述
圖1為血管壁3的橫截面示意圖。管壁3由外膜4、中膜5和內(nèi)膜6 組成。外膜4由連接組織和成纖維細胞8構(gòu)成，中膜5由平滑肌細胞2和彈性組織7構(gòu)成，內(nèi)膜6則主要由與動脈腔內(nèi)血流直接接觸的內(nèi)皮細胞1 構(gòu)成。
傳統(tǒng)編織支架9由單一編織物、兩層細絲10和11構(gòu)成，分別右旋的 IO和左旋的11相交形成單一的編織物12。
本發(fā)明的框架13為多編織物結(jié)構(gòu)，如實施例中所示，其包括14、 15 及16三層，其分層不明顯在編織時第一層14分層中一定數(shù)量的細絲17 與第二層分層及/或第三層16的分層交織在一起，形成復(fù)合交織體(適用 于所示圖，但并不是說如果有N層的話交織就可以持續(xù)到第N層)。用于形 成編織物的細絲不進行任何熱處理，在編織時易于纏繞和彎曲。編織之后 這些層加以熱處理使其固化，每層中細絲的位置相對固定下來。這樣完成 此最終熱處理的細絲可以定義為"無晶質(zhì)錯位"。這樣的加式方式使得有多 種可能來調(diào)整框架特征。它不僅允許因所涉及器官而定的廣泛"標準"，實 際上也可以對編織物孔距、細絲17的直徑和性質(zhì)、編織物的密度、層14、 15及16的層數(shù)、不同直徑的細絲17種數(shù)以及層的交織逐一加以調(diào)節(jié)。
當然如果裝備了此類框架的內(nèi)假體不能使用現(xiàn)有設(shè)備植入的話，討論 這些優(yōu)勢就毫無意義了。但是本發(fā)明出乎意料的一個特征是不管使用多少 種細絲17，也不管相連層14、 15及16的厚度及結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度如何，整
個的金屬多編織物可以非常容易地縮小至其直徑與傳統(tǒng)框架9的直徑相 當。與混合多層框架甚或單層框架的細絲或細線不同，本發(fā)明多層框架的 細絲或細線傾向于以更有效的方式占用空間，可能是因這些層的復(fù)合互滲 特性所致。因此完全可能使用常規(guī)導(dǎo)入設(shè)備來植入裝了這種全新結(jié)構(gòu)的支 架，即使小直徑的血管也可以。
另外，本發(fā)明的支架在布署之后呈現(xiàn)非常大的直徑(特別是用于主動 夾層形成或胸部動脈瘤時)而沒有被壓碎的危險。.
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)還允許由直徑不同的細絲17形成的層14、15及16協(xié)同 工作。執(zhí)業(yè)醫(yī)師(外科醫(yī)生、放射學家及心臟病專家)進行的臨床試驗中， 不同性質(zhì)的兩個支架9簡單植入或?qū)⒁粋€支架植入到一個支架內(nèi)，得到混 合結(jié)果或失敗了，而本發(fā)明的結(jié)構(gòu)13在不降低韌性的同時顯著地增強了對 擠壓的耐受性。而且，如上所述，多層結(jié)構(gòu)13允許將用于調(diào)節(jié)多孔性、直徑非常細的 細絲與更粗的加固細絲一起使用。
圖4和圖5演示了本發(fā)明多層支架的照片和圖像。
這些細絲的交織提供了規(guī)則的空間分布，確保形成規(guī)則的網(wǎng)狀物。關(guān) 于這一點的重要性將在下文加以討論。
除了其內(nèi)在的機械特性外，也可通過適當?shù)募夹g(shù)處理來有效地利用賦 予細絲的特別屬性。
也可利用采用鎳鈦諾細絲如PCT/BE98/00076申請中所述的優(yōu)勢在植 入后獲得結(jié)構(gòu)的增強。
圖6顯示除了用作常規(guī)支架外，本發(fā)明的支架也可成功地放置到被視 為極危險的位置，如頸動脈杈。本發(fā)明的框架有可能制備直徑為3 50mm 的支架，因此更易于將直徑優(yōu)選為25 40mm的支架放置到與鎖骨下動脈及 椎動脈相對的主動脈弓內(nèi)。因而從布署角度看其有可能更易于避免頸動脈 上游的栓塞，從安全角度看也更為適當。下文將說明另一優(yōu)勢。
使用多層結(jié)構(gòu)及直徑介于25Wn和200陶之間的金屬絲使得結(jié)構(gòu)的實現(xiàn) 既穩(wěn)定又高效。
研究(Annals of Biomedical Engineering, Vol. 25， pages 460-469; 1997)顯示，植入支架壁多孔性在非常精確的范圍內(nèi)的單層支架，在理論 上有可能改變動脈瘤內(nèi)的血液動力學，將對流轉(zhuǎn)化成擴散流使動脈瘤袋囊 腔內(nèi)的血壓下降，從而使后者的再吸收變正常。但是本發(fā)明人實施的試驗 證明這種途徑在使用單層支架時在很大程度上仍然只是一種理論。單層支 架可有效地影響流經(jīng)動脈瘤的血流，但不足以有效地轉(zhuǎn)變其流向。另一方 面，使用多層支架并調(diào)整使用的細絲種數(shù)、層數(shù)及細絲間的間隙大小，則 有可能使獲得的多層支架具有相當于此研究中所述多孔性，從而使應(yīng)用上 述技術(shù)具備實際而有效的可能性。
如上所述，這種現(xiàn)象證明不僅可以在動脈瘤這種情況下獲得意想不到 的益處，甚至在更常見的狹窄血管的情況下使用該支架也可獲得同樣的益 處。在通過體內(nèi)評價內(nèi)部覆蓋有本發(fā)明支架的血管壁再狹窄進展(血小板沉積)進行后驗時發(fā)現(xiàn)了這一益處。在思考當時這一無法解釋的效應(yīng)(與 形成骨架各層的細絲間互相摩擦相關(guān))時，注意到未發(fā)生再狹窄。因此多 層編織物可能具有出乎意料的所謂"自我清理"功能(實際上為高剪切流 功能)，因而開啟了這種支架類型的新應(yīng)用。
同時也注意到本發(fā)明支架展示出來相對于"傳統(tǒng)"內(nèi)植體
(endoprostheses)另一優(yōu)勢動脈瘤常常位于血管分支出來的側(cè)支血管 (collateral vessel)周圍。在這種情況下嚴禁放置覆蓋內(nèi)假體 (endoprostheses),因為有可能使這些側(cè)支血管封閉。傳統(tǒng)的非覆蓋支架也 常發(fā)生這種現(xiàn)象，開始時血流可以無障礙地通過，但隨著血小板沉積的增 長而迅速堵塞。十分奇特的是(見圖9和圖10)使用本發(fā)明的支架時未發(fā) 生這種負面效應(yīng)，盡管在試驗中使用覆蓋"傳統(tǒng)"支架(即單層支架)作 為參照與本發(fā)明支架的細絲覆蓋相同。
同樣這里也提出了非預(yù)期的"自我清理"功能，但很明顯，對這些試 驗中表現(xiàn)出來的效果，簡單的解釋如各層之間的相互摩擦是不夠的。實際 上，這些三維支架壁對血流的影響需要進行深層分析才能找到這種現(xiàn)象的 起源。
分支中的血液循環(huán)
血液循環(huán)系統(tǒng)中的側(cè)支(ramifications)或分支在血液分送到不同身 體器官使器官發(fā)揮有效功能的過程中發(fā)揮著不可缺少的作用。為了確保各 身體部分有充足的血流供應(yīng)，各動脈主干而其大小及其側(cè)支血管的角度隨 其所處位置不同而變化。這就是側(cè)支需要參數(shù)界定的原因，如其分支出來 之處與主動脈所成角度以及其所在位置的口徑。
平穩(wěn)的血液循環(huán)要求血液循環(huán)系統(tǒng)在最小的細微之處也要有完美的血 管生成。例如，任意一處但主要是側(cè)支及分支起始之處的血流必須能以最 低的作用力運行，同時對血管壁產(chǎn)生盡可能低的剪應(yīng)力(shearing strength)。
已知當動脈和其側(cè)支之間的所成角度與側(cè)支的大小成反比時動脈和其側(cè)支之間的分支是最佳的側(cè)支越小，則角度越寬。例如，當所有的側(cè)支 直徑小到很難影響主流時，通常與主動脈形成約90°的角(如腎動脈)。當支流大小發(fā)生明顯變化但其直徑變化很小時，主動脈與分支形成小 的側(cè)支角(股深動脈與髂外動脈之間或膶動脈與脛前動脈之間形成的角 度)。但是，當主動脈分成兩支直徑相等的分支時，這些分支與所形成分支 的動脈形成相等的兩個角度(主動脈杈)。因此身體的每一處均以最小的能量完成血液循環(huán)，從而充足地供應(yīng)所 必需的物質(zhì)。除了這些常規(guī)的"幾何"定律外，其他因素干擾系統(tǒng)并使系統(tǒng)平衡發(fā) 生自發(fā)性的紊亂如動脈分支開始處的形態(tài)學(形狀)、個體生理條件(機 能)以及血液的流動性。這些現(xiàn)象中還要加上這一事實，即一部分主干-分支血流進入側(cè)支時有一部分會改變其方向和流向。方向的改變包括入口 的紊亂，這會在流動方向最開始的幾厘米內(nèi)形成湍流而增加血流中的阻力。單純從血液動力學的角度看，還已知湍流形成局部再循環(huán)區(qū)，促進血 管中的粥樣斑塊的形成。對腹主動脈分支進行多普勒測量的臨床試驗己經(jīng)表明收縮期時存在湍流。例如，腹部主干的入口通常是與腹主動脈大面積回轉(zhuǎn)相關(guān)再循環(huán)現(xiàn)象 的發(fā)生之處，同樣髂總動脈(common iliac arteries)分叉處、腰動脈從主 動脈分支處(共4對)、腎動脈與腸系膜上動脈或腸系膜下動脈分支處、頸 動脈杈處、冠狀動脈分支處等也是如此。簡要說明什么是湍流？正如已經(jīng)說明的那樣，分支起始處的湍流對血液循環(huán)的質(zhì)量有不利影 響。直觀上微粒向分支的流向遷移意味著動能的損失，我們稱之為湍流。 血管的直徑越小，湍流越強。一般來說與偏向分支的微粒相比較低或正常的雷諾值Re(Re是無量綱 的系數(shù)，類似于慣性強度與消耗強度或粘度強度之間的比值)，約束系數(shù)或壓力系數(shù)越小則血液微粒不會偏離其方向。因而這些微粒流的穩(wěn)定性逐步下降，而Re值則上升，直至達到一個臨界值Re靜時開始形成不穩(wěn)定而消 耗性的不可逆湍流系統(tǒng)。另一方面，能量損失以振動的形式表現(xiàn)出來，產(chǎn)生的雜音甚至可以用 聽診器聽到。多層支架與湍流在動物身上的理論模擬和試驗顯示，注射一種對照媒介后，可觀察到 側(cè)支中的血流在植入本發(fā)明支架前后明顯不同。其不同之處在于放置支架 后分支中的血流循環(huán)更好。不管側(cè)支大小如何， 一個月后所有的外植體其 血流均獲得了改善。體內(nèi)試驗顯示，本發(fā)明提出的設(shè)置即各層疊在另一層之上并進一步互 相偏移的多層編織為所用支架在改變血液流動的過程中發(fā)揮了重要作用。 盡管單層支架的平面覆蓋(頸部表面積/網(wǎng)眼所占用表面積)在兩種情況 下相同，使用單層支架未出現(xiàn)這種現(xiàn)象，因此這一結(jié)果是先前的經(jīng)驗完全 相反。為了證實這一點，我們使用多孔性與單層支架相當(約70% 80%) 但孔及分層三維排列不同的支架，從而獲得足夠的滲透性，足以削弱進入 動脈入口處所形成旋渦生成的壓力。水滲透性定義為在120腿Hg壓力下進入標準裝置的水的量(單位克/ 分鐘-cm2) (ISO 7189:1998, §8.2.2)。本例中無支架時該值達14 260克 /分鐘.cm2 (此時對應(yīng)于多孔性100%),相應(yīng)地使用3mm支架時該值為12 162 ± 76克/分鐘.cm2 (對應(yīng)于多孔性85%)。因此多孔性客觀地與單層支架的多孔性處于同一數(shù)量級(如激光切割 所成管狀類型或紡織物)。所得結(jié)果如圖7 10所示。圖7為自然狀態(tài)(因而，無支架)下向主要血管3開口的側(cè)支血管19 的開口18內(nèi)血液流速(以矢量箭頭表示)放大圖。在側(cè)支血管19的近中心處可見一重要的旋渦20，血液的速度沿側(cè)血管的一側(cè)壁上升。流動紊亂 僅在圖的上端才消失，因而距"開口" 18 (相對)較遠。圖8顯示的是沿主要血管放置單層支架9時的同一位置。旋渦20變 小了，但血流仍在側(cè)支血管19中相同距離處保持混亂。圖9中單層支架己用帶不規(guī)則網(wǎng)眼的雙層支架13(用兩排方形圓點15 和16表示)代替。逆流幾乎完全消失，但仍可見到側(cè)支血管19開口 18 上行與下行之間的壓力差。圖10顯示的仍是同一位置，但此時表層(s叩erponed layer ) 15及16 的網(wǎng)眼已經(jīng)加以排列從而形成規(guī)則的網(wǎng)格。此圖與圖7相比差別巨大代 表血流的箭頭迅速對齊，證明流動己經(jīng)形成層流和旋渦20完全消失。對該效應(yīng)的一種解釋是分支出口處產(chǎn)生能量的湍流轉(zhuǎn)化為大量互相消 除的微湍流(該水平的湍流無足輕重)。這樣使分支入口處的壓力下降，從 而使流速上升。而且，促使本發(fā)明支架比其他支架更有效的無疑是其各層 的網(wǎng)眼在空間分布中的排列方式。另外，三維幾何形狀的改變決定了支架 改變血液動力學從而可能形成或削弱動脈瘤的效力。因此使用可以保持各 層穩(wěn)定構(gòu)型的編織方法非常重要?？赡苡腥讼胫离S著時間推移此效應(yīng)是否會消失還是保持穩(wěn)定。同樣， 體內(nèi)試驗獲得了令人稱奇的良好結(jié)果。有趣的是與傳統(tǒng)支架不同，其滲透能力的持續(xù)性與多層支架相關(guān)，而 與入口區(qū)域處的內(nèi)皮層無關(guān)(見圖11:流向管壁)。為了更好地理解這一出乎意料的流動特征，我們用LBM方法(Lattice Boltzmarm Method)和分子建模模擬了支架位于分支前端處的各種構(gòu)型。 結(jié)果證實了從動物模型所觀察到的結(jié)果。圖11顯示的是豬的側(cè)支血管19開口 18植入本發(fā)明多層支架一個月后 的圖片。多層支架對腔壁血流的影響及與側(cè)動脈內(nèi)血流的關(guān)聯(lián)支架的動物試驗顯示， 一個月后觀察到兩個現(xiàn)象A) 主要血管的管壁慢慢與支架的最外層整合(integrate),同時逐漸 形成可滲透的單層纖維屏障，其表面形成內(nèi)皮細胞薄層21 (見圖12)。這 意味著支架絲成為血管壁3的一部分而未誘導(dǎo)形成進一步的組織內(nèi)生長， 這正是本領(lǐng)內(nèi)所有研究者夢寐以求的。B) 內(nèi)皮細胞薄層21在側(cè)支血管19開口 18前端完全消失，使其完全 免于堵塞。這一結(jié)果與按計算流體力學(CFD， Computational Fluid Dynamics) 方《去和LBM方法(Lattice Boltzmann Method)進行的血液動力學分析一 致(見圖13)。這些理論分析證明沿管壁3延展的支架層15、 16之間存在 的間隙在血液元件的參與下形成了有利于削弱內(nèi)膜增生的動力學(剪切流 水平)。而且，層流形成與側(cè)支血管19開口 18內(nèi)各層(15、 16)處的血液 下降相關(guān)，作為次要效應(yīng)流動加速阻止了支架層的堵塞。相反，使用傳統(tǒng)單層支架9的試驗(見圖8)清楚地表明管壁和血流 之間存在相互作用。這可能是促進不良飲食習慣的患者增生和再狹窄的一 個因素。臨床結(jié)果與多層支架-側(cè)支血管中的湍流損傷的位置傾向于表明血液動力學現(xiàn)象(湍流區(qū)域)扮演著重要的角 色。因此，治療狹窄時反常地推薦確認本發(fā)明的支架恰當?shù)母采w了分支以 確保其血液循環(huán)更好，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是極為反常的。-從(A)所述現(xiàn)象來年，已經(jīng)不需要用化學物質(zhì)覆蓋支架來預(yù)防斑 塊生長，而這正是現(xiàn)有支架或腔內(nèi)假體最首要的缺陷。_腦鉆孑L器(cerebral perforators)的滲透性正如上文已經(jīng)討論過的，任意已知的支架(包括激光切割型支架)不 能完全消除分支出口起始處的湍流，寬大格子元件同樣也可能正好位于鉆 孔器(1 2mm)前方從而使其堵塞。這樣的堵塞可導(dǎo)致大腦一處或數(shù)處要 害部分的災(zāi)難性機能障礙。由于其獨特的理念，本發(fā)明多層支架符合兩個必不可少的需求確保 鉆孔器內(nèi)有高效的流體，避免后者受到堵塞。多層支架的細絲呈圓型截面，確保接觸表面最小，介于40 50Wn之間。即使細絲位于分支起始處，血 流可以繞其流動同時形成層流(這一問題稍后討論)，從而確保血液循環(huán)平 穩(wěn)，更好的將血液分送到各側(cè)支血管。-狹窄時的血管壁內(nèi)膜增生圖13表明與動脈壁3接觸的本發(fā)明支架外層16使血流的主要部分偏 向動脈的中心。這樣可以減少與動脈壁3的接觸強度(摩擦)。然后，偏離、 加速的血液不受影響地到達支架內(nèi)層15，該層支持其最強的剪切效應(yīng)。血 管鄰近區(qū)剩余的很小一部分血流運動性減弱。此血流攜帶的血液微粒沿延 展于管壁的平滑層內(nèi)皮細胞1迅速形成數(shù)層單纖維化層21，正如上文所述 一般將支架外層16覆蓋(見圖12)。內(nèi)皮細胞薄層21非常重要，因為其防止脂質(zhì)條紋(lipidic striae) 形成數(shù)項研究表明脂質(zhì)條紋形成先于中間層損傷，而中間層損傷影響這 些條紋中的內(nèi)皮層1，可能導(dǎo)致管壁3產(chǎn)生裂口從而使中間層(中膜)5的 平滑肌細胞2暴露到外周血液中。然后纖維斑塊體積增大，從而堵塞動脈 腔并干擾血液流動。血小板、淋巴細胞和單核細胞附著到這些細胞上并釋 放生長因子如PDGF，刺激肌肉細胞2增生，促進斑塊形成(見圖l)。由于要放置支架的動脈通常都是受損動脈，帶有厚而硬的粥樣硬化斑 塊，本發(fā)明多層支架的這一屬性就非常重要了其在放置之后即在血流和 斑塊之間形成屏障從而中止斑塊加厚的進程，使動脈腔不可避免地逐步受 到堵塞得以避免。從而使動脈壁得到直正的生理修復(fù)，這對于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員來說是完全相反的謬異現(xiàn)象，因為目前的支架植入不可避免地會引 起管壁的損傷。對動脈瘤的進一步影響生理痊愈結(jié)果同樣表明多層支架在動脈瘤呈囊狀或梭狀時其表現(xiàn)也不同。在囊狀動脈瘤內(nèi)支架通過改變囊內(nèi)的全局血液流動來改變血液動力學。本發(fā)明人實施的數(shù)項研究表明，不管動脈瘤的頸徑(neck size)如何，支架均誘 導(dǎo)完全的血栓形成。已完成的理論和臨床研究表明多層支架在帶側(cè)支(側(cè)支在動脈瘤囊的 一側(cè)生成)的梭狀動脈瘤內(nèi)表現(xiàn)不同。多層支架的存在將血流從非常混亂 的狀態(tài)(帶再循環(huán)區(qū))轉(zhuǎn)變?yōu)轫樦鵁o分支區(qū)域內(nèi)瘤囊的更規(guī)則或?qū)訝钛鳌?體內(nèi)試驗表明層流使患病的血管壁發(fā)生重構(gòu)。另外還觀察到了完全出乎意 料的效果層流繼續(xù)供應(yīng)側(cè)支血管19，對動脈瘤形成一種抑制從而使動脈 瘤萎縮。正如已證明的那樣，依據(jù)本發(fā)明的多層支架為動脈瘤尤其是那些具有 栓塞高風險性如糖尿病的患者提供了一種有效的治療方法。
權(quán)利要求
1.多層編織框架(13)用于制備腔內(nèi)假體的用途，所述腔內(nèi)假體用于預(yù)防血管壁(3)再狹窄，其特征在于所述框架不含任何覆蓋層，其包括許多層生物相容的金屬絲(17)穩(wěn)定層(14，15，16)，這些金屬絲互相交織在一起形成多層格子，給定層(14，15，16)的許多金屬絲(17)整合到至少一層相鄰層內(nèi)的格子中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述支架用途，其特征在于最外層(14)的機械特 性是放置到適當位置時該層(14)支撐著血管壁(3)，其他層從最外層(14)沿圓柱表面延展從而形成一個多層墊，該設(shè)計使各層聯(lián)合起來影響流經(jīng)該 墊的血流的局部血液動力學，使血液偏向最內(nèi)層的內(nèi)面并使施加于血管壁 上的血壓下降，從而預(yù)防斑塊在該血管上形成并促進新內(nèi)皮細胞層的生成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述用途，其特征在于各編織層的金屬絲設(shè)置 成網(wǎng)狀，從垂直于內(nèi)假體縱軸的平面(plane normal to a longitudinal axis of the endoprosthesis )看呈正常標準尺寸。
4. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述用途，其特征在于，設(shè)計和排列內(nèi)假體 的懸浮層以使形成層的多孔性，這些層位于第一血管內(nèi)側(cè)支血管開口前端 時促使血壓下降從而使側(cè)支血管形成層流并避免這些層延展到所述側(cè)支血 管開口前端。
5. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述用途，其特征在于所述金屬絲材料選 自不銹鋼、Phynox 、 Elgiloy 、鈦及其合金、鎳鈦諾，以及這些金屬的 組合。
6. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述用途，其特征在于所述框架在編織之 后進行熱處理以釋放內(nèi)應(yīng)力。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述用途，其特征在于編織之后的框架熱處理還激 發(fā)了記憶相位躍遷(memory phase transition)。
8. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述用途，其特征在于框架由不同的金屬 絲構(gòu)成。
9. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述用途，其特征在于金屬絲的直徑或厚度在25微米和200微米之間。
10. 用于預(yù)防血管壁再狹窄的支架，包含多層編織框架，其特征在于， 所述框架不含任何覆蓋層，其包括許多層生物相容的金屬絲穩(wěn)定層，這些 金屬絲互相交織在一起形成多層格子，各給出層的許多金屬絲整合到至少 一層相鄰層的格子內(nèi)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述支架，其中所述金屬絲全無晶質(zhì) (chrystalline) 錯位。
全文摘要
本發(fā)明為預(yù)防增生斑塊的支架，由多層編織框架(13)組成的腔內(nèi)假體用于制備支架的用途，所述支架用于預(yù)防血管壁(3)再狹窄?？蚣懿缓魏胃采w層，其包括許多層生物相容的金屬絲穩(wěn)定層(14，15，16)，這些金屬絲互相交織在一起形成多層格子狀屏障，從而預(yù)防斑塊沿血管壁生長并促進新的內(nèi)皮細胞(21)層生成。
文檔編號A61F2/90GK101273924SQ20081000597
公開日2008年10月1日 申請日期2008年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月20日
發(fā)明者努爾丁·弗里德 申請人:卡爾迪亞蒂什有限公司;F.R.I.D.R&D比利時有限公司