專利名稱：幫助治療化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病的方法和藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及幫助治療化學(xué)療法誘導(dǎo)的(例如順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)病的方 法和藥物制劑。
背景技術(shù)：
盡管化學(xué)治療劑對(duì)癌癥治療是至關(guān)重要的，但是它們的使用可能受到
副作用如神經(jīng)病的限制，所述神經(jīng)病可導(dǎo)致至少部分身體感覺(jué)(bodily sensation)喪失。 一種這類化學(xué)治療劑的例子是順鉑(cisplatin)，其被廣泛用 于若干種癌癥包括膀胱腫瘤、睪丸腫瘤和卵巢腫瘤的治療中(Williams et al., (1979) Br. Med. J. 1 : 1689-1691 )。盡管順鉑在癌癥的治療中能提供有益作 用，但是其對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用限制了可施用的總劑量(Mollman, (1990)N. Engl. J. Med 322: 126-127)。特別地，對(duì)用順鉑治療的患者的病理 學(xué)檢査揭示了大量感覺(jué)神經(jīng)纖維的選擇性損傷或缺失，這可導(dǎo)致身體多個(gè) 部分感覺(jué)的喪失(Thompson et al., (1984) Cancer 54: 1269-1275)。從該神經(jīng)
損傷中恢復(fù)是不穩(wěn)定的，且許多用順鉑治療的癌癥存活者遭受持久的神經(jīng) 損傷和感覺(jué)缺失。(Cavaletti et al.， (1994) Anticancer Res 14: 1287- 1292)。
在臨床試驗(yàn)中，多種試劑已顯示作為神經(jīng)保護(hù)劑抵抗順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng) 損傷的潛在活性。這些試劑中的一些包括具有生長(zhǎng)因子活性的ACTH4-9 片段(ORG2766) (Gerritsen et al.， (1990) N. Engl. J. Med. 322: 89-94)，和硫醇 氨磷汀(thiols amifostine) (Kemp et al.， (1996) J. Clin. Oncol. 14: 2101-2112)和 谷胱甘肽(Pirovano et al., (1992) Tumori 78: 253-257)。在臨床前研究中，如 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Apfel et al.， (1992) Ann. Neurol. 31 : 76-80)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-3(Gao et al.， (1995) Ann. Neurol. 38 (1 ): 30畫(huà)37)和谷氨酸鹽(Boyle et ai， (1999) J. NeuroOncol. 41 : 107-116)等化合物已顯示幫助預(yù)防由順鉑引起的神經(jīng)損 傷的能力。盡管所有這些試劑顯示幫助預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷的潛能，但是仍然存在對(duì)能夠達(dá)成該功能的額外試劑的需要。本發(fā)明提供了這樣的 試劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有來(lái)普利寧(leteprinim)(其多種形式的任一，包括來(lái)普 利寧的鹽和酸)的組合物，及其幫助在癌癥患者中預(yù)防化學(xué)療法誘導(dǎo)的 (例如順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)損傷的用途。本發(fā)明還提供了施用來(lái)普利寧和來(lái) 普利寧配制物以幫助減輕化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病的方法。因此，本發(fā)明包 括可被用于幫助預(yù)防化學(xué)療法誘導(dǎo)的(例如順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)損傷的方法 和藥物制劑。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括一種方法，所述方法包括對(duì) 患者施用來(lái)普利寧(SPI-082)從而幫助治療化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病。根據(jù)本
發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括一種方法，所述方法包括對(duì)患者施用來(lái)普利寧 (SPI-082)從而幫助治療順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病。根據(jù)本發(fā)明的另一種方法包括 施用化學(xué)治療劑(例如順鉑)以幫助治療癌癥，和施用來(lái)普利寧從而幫助 治療化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的(例如順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)病。根據(jù)本發(fā)明的另一方 法包括施用順鉑以幫助治療癌癥和施用來(lái)普利寧從而幫助治療順鉑誘導(dǎo)的 神經(jīng)病。
根據(jù)本發(fā)明，來(lái)普利寧的施用可在開(kāi)始用化學(xué)治療劑(例如順鉑)治 療之前開(kāi)始，或來(lái)普利寧的施用可在開(kāi)始用化學(xué)治療劑(例如順鉑)治療 之后開(kāi)始。在某些實(shí)施方案中，可以(但不限于)在每周的基礎(chǔ)上少于每 天一次(即每一周七天至多六次)，更優(yōu)選地每周兩次(即每一周七天兩 次)施用來(lái)普利寧?？梢?但不限于)施用從任何有效量到高達(dá)其有毒量 的化學(xué)治療劑。例如，可每周兩次施用順鉑。來(lái)普利寧和化學(xué)治療劑(例 如順鉑)的施用也可基本同時(shí)發(fā)生。當(dāng)施用基本同時(shí)發(fā)生時(shí)，來(lái)普利寧和 化學(xué)治療劑(例如順鉑)可以是不同藥物制劑的部分或相同藥物制劑的部 分。適當(dāng)?shù)膩?lái)普利寧劑量可包括(但不限于)從約25 mg/kg到約100 mg/kg，例如約50mg/kg。在一個(gè)實(shí)施方案中，來(lái)普利寧和任選的另一活 性劑可被配制為懸浮液，任選地被配制為緩沖的懸浮液。
7本發(fā)明的實(shí)施方案還包括包含來(lái)普利寧的藥物制劑，其中該藥物制劑 與說(shuō)明信息一起出售，所述信息指導(dǎo)施用藥物制劑以幫助治療化學(xué)治療劑 誘導(dǎo)的(例如順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)病。在某些實(shí)施方案中，說(shuō)明信息會(huì)指導(dǎo) 以一種或多種上述方法的方式施用來(lái)普利寧。伴隨著這類說(shuō)明信息的藥物 制劑可包含來(lái)普利寧作為唯一的活性成分，或可還包含至少一種其他活性 劑(例如化學(xué)治療劑，如順鉑)。這些藥物制劑還可包含其他活性或非活 性的成分。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑也可包括包含化學(xué)治療劑(例如順鉑)和來(lái)普 利寧的藥物制劑，其中藥物制劑中的化學(xué)治療劑旨在幫助治療癌癥，來(lái)普 利寧旨在幫助治療順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病。
附圖概述


圖1顯示來(lái)普利寧對(duì)順鉑誘導(dǎo)的體重改變的影響。
圖2顯示來(lái)普利寧對(duì)順鉑誘導(dǎo)的感官知覺(jué)(sensory perception)改變的影 響，在熱板范例(hotplateparadigm)中測(cè)量。
圖3禾n 4顯示來(lái)普利寧分別對(duì)順鉑誘導(dǎo)的H-波幅和潛伏期(latency)改 變的影響。
圖5顯示來(lái)普利寧對(duì)順鉑誘導(dǎo)的敏感神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)改變的影響。
圖6顯示來(lái)普利寧對(duì)順鉑誘導(dǎo)的軸突直徑改變的影響。
圖7顯示來(lái)普利寧對(duì)順鉑誘導(dǎo)的g-比例改變的影響。
圖8顯示來(lái)普利寧對(duì)順鉬施用后退化的與未退化的纖維比例改變的影響。
發(fā)明詳述 I.定義
指導(dǎo)信息本文使用的術(shù)語(yǔ)"指導(dǎo)信息"將表示伴隨著藥物產(chǎn)品的材
料，其提供了如何施用該藥物制劑的描述。該指導(dǎo)信息一般被稱作藥物制 劑的"標(biāo)簽"。指導(dǎo)信息可以以許多形式出現(xiàn)，包括但不限于含有關(guān)于藥物制劑的信息的紙插入物，C.D. Rom或網(wǎng)站地址。
前藥本文使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"將表示下述化合物，其在體內(nèi)例如通 過(guò)水解快速轉(zhuǎn)化為本發(fā)明中有用的化合物。前藥的徹底討論在Higuchi ^ a/., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14， of the A.C.S.D. Symposium Series禾口 Roche (ed.)， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供。
基本同時(shí)本文使用術(shù)語(yǔ)"基本同時(shí)"將表示同時(shí)施用兩種藥物制劑 (即來(lái)普利寧和順鉑)。根據(jù)該定義，"同時(shí)"將被理解為包括精確地同 時(shí)以及在約IO分鐘范圍內(nèi)。
治療和幫助治療本文中使用術(shù)語(yǔ)"治療"和"幫助治療"將表示預(yù) 防、抑制、減緩、或部分或全部地逆轉(zhuǎn)順鉑施用后的神經(jīng)損傷的發(fā)展。關(guān) 于癌癥，該術(shù)語(yǔ)包括預(yù)防癌癥、延遲癌癥的發(fā)展或生長(zhǎng)、縮小或消除癌 癥，所述癌癥包括實(shí)體瘤。因此，這些術(shù)語(yǔ)適當(dāng)時(shí)包括醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防 性治療二者。
本文使用術(shù)語(yǔ)"一周兩次"表示在7天的周期內(nèi)藥物制劑被施用兩 次。 一般地，這些施用可在7天周期的過(guò)程中被平均分隔，但是該特征不 是必需的且在7天周期的過(guò)程中兩次施用之間可以任何間隔發(fā)生。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"來(lái)普利寧"是指1^-4-羧基苯基-3-(6-氧代氫嘌呤-9-基)丙酰胺(N-4-carboxyphenyl-3-(6-oxohydropurin-9-yl) propanamide)及其 多種形式，例如來(lái)普利寧酸及其鹽形式。來(lái)普利寧也已知可被稱為AIT-082、 SPI-082和SPI-205。
本發(fā)明的來(lái)普利寧組合物和方法可被用于治療至少部分與任何化學(xué)治 療劑的施用相關(guān)的外周神經(jīng)病。示范性的化學(xué)治療劑種類包括，但不限于 鬼臼毒素(podophyllotoxin)、萜類(terpenoid)(例如紫杉烷和長(zhǎng)春花生物堿 (vinca alkaloids))、抗代謝物、蒽環(huán)類藥(anthracycline)、烷化劑(例如鉑 (platin))和其他抗腫瘤劑。長(zhǎng)春花生物堿特別包括長(zhǎng)春新堿(vincristine)、 長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)和長(zhǎng)春地辛(vindesine)。其他示 范性化學(xué)治療劑包括，但不限于依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷 (teniposide)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫
9杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、蘇拉明(suramin)、六甲蜜胺 (altretamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、阿糖胞苷(cytambine)、達(dá)卡巴嗪 (dacarbazine)、多西紫杉醇(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、氟達(dá)拉濱 (fludarabine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)與美司鈉(mesna)、他莫昔芬 (tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)和硫鳥(niǎo)嘌呤(thioguanine)。與溶瘤細(xì)胞藥 物的施用相關(guān)聯(lián)的外周神經(jīng)病在C. M. Haskell, "Cancer Treatment" (5.sup.th Ed., W. B. Saunders, Philadelphia, 2001 )， Ch. 10， pp. 104- 214中描述。在一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療與施用長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春新堿)、 紫杉烷(例如紫杉醇/ Taxol )或烷化劑(例如順鉑)相關(guān)聯(lián)的藥物誘導(dǎo) 的外周神經(jīng)病。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療與順鉑的施用相關(guān)聯(lián) 的藥物誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病。
順鉑是一種在許多常見(jiàn)的和難以治療的腫瘤治療中廣泛應(yīng)用的抗腫瘤 劑。順鉑由于其作為DNA合成抑制劑的作用而適合用作抗癌劑，該抑制 劑妨礙細(xì)胞分裂。目前，神經(jīng)病(例如神經(jīng)損傷)被認(rèn)為是受劑量限制的 毒性，其癥狀在多于約300 mg/m2的累積劑量后發(fā)生。順鉑神經(jīng)病主要影 響大纖維感覺(jué)神經(jīng)元，并通常與感覺(jué)神經(jīng)的信號(hào)振幅下降相關(guān)，導(dǎo)致嚴(yán)重 無(wú)能的感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)(sensory ataxia)。該神經(jīng)病可在停止順鉑治療后繼續(xù) 發(fā)展。本發(fā)明顯示來(lái)普利寧能夠幫助治療或預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。
根據(jù)涉及的個(gè)體受試者的具體需要，本發(fā)明的來(lái)普利寧組合物可以以 多種劑量和用藥法施用以提供有效的治療。所選來(lái)普利寧組合物的有效量 可基于下述因素而變化，所述因素包括但不限于化學(xué)治療化合物的活性、 患者的生理學(xué)、患者的疾病或病癥，和來(lái)普利寧和/或化學(xué)治療劑的施用方 法/頻率/模式。最初，可調(diào)節(jié)劑量和給藥方案以確定針對(duì)具體患者的最適
在減輕化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的神經(jīng)病中有效的最小來(lái)普利寧劑量濃度(藥 重量比患者重量)為約25mg/kg、約30mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg 或約45 mg/kg。在減輕化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的神經(jīng)病中有效的最大劑量為約 100 mg/kg、 75 mg/kg、約65 mg/kg、約60 mg/kg或約55 mg/kg。在減輕 化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的(例如順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)病中有效的一種劑量濃度為約50 mg/kg。來(lái)普利寧組合物可以在一周七天的基礎(chǔ)上每周少于每天一次 (例如每周三到六次)被施用，或每周兩次。與用藥法無(wú)關(guān)，施用之間的 時(shí)間間隔不必相等但是可以相等。
可使用大量不同的途徑(包括口服、局部、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、皮下或靜 脈內(nèi))施用來(lái)普利寧組合物。也可通過(guò)注射進(jìn)腦脊液或直接灌輸進(jìn)入腦來(lái) 施用有效量的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，給藥方式是皮下給藥。
可通過(guò)將來(lái)普利寧施用給患者(例如需要治療的哺乳動(dòng)物)來(lái)實(shí)現(xiàn)本 發(fā)明的方法，所述來(lái)普利寧被單獨(dú)施用或作為藥物配制品施用。另外，來(lái) 普利寧可與可藥用賦形劑和載體材料(如惰性固體稀釋劑、水性溶液或無(wú) 毒有機(jī)溶劑)組合。如果需要的話，這些藥物配制物也可含有防腐劑和穩(wěn) 定劑等等，以及小量的輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑以及增強(qiáng) 活性成分有效性的其它物質(zhì)等?？伤幱幂d體可選自本領(lǐng)域普遍己知的那 些，包括但不限于人血清白蛋白、離子交換劑、葡萄糖、氧化鋁、卵磷 脂，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、丙二醇、聚乙二 醇，和鹽或電解質(zhì)如硫酸魚(yú)精蛋白、氯化鈉或氯化鉀?？墒褂闷渌d體。 液體組合物也可含有除水以外的額外液相。這類額外液相的例子是甘油、 植物油如棉籽油、有機(jī)酯如油酸乙酯，和水-油乳劑。在一個(gè)實(shí)施方案中， 來(lái)普利寧配制物可以是被任選地緩沖的疏水懸浮液。在另一實(shí)施方案中， 來(lái)普利寧配制物可以是被任選地緩沖的脂質(zhì)懸浮液?？捎贸Ｒ?guī)緩沖液(例 如酸或鹽)來(lái)緩沖配制物。在另一實(shí)施方案中，用例如來(lái)普利寧的鹽或酸 形式(例如來(lái)普利寧的鉀鹽形式)緩沖配制物。在另一實(shí)施方案中，來(lái)普 利寧配制物是用來(lái)普利寧鉀鹽形式緩沖的脂質(zhì)懸浮液。
材料和方法 l.動(dòng)物
將十周齡的雌性Dark Agouti大鼠(Janvier, Le Genest-St-Isle, France)隨 機(jī)分配在5個(gè)試驗(yàn)組中(a)接受皮下(s.c.)來(lái)普利寧酸懸浮液安慰劑處理的 對(duì)照組(11= 17); (b)接受皮下來(lái)普利寧鹽(0.9。/。NaCl)安慰劑處理的對(duì)照組(n =17); (c)單獨(dú)用順鉑處理的組(n = 17); (d)接受50 mg/kg/d皮下來(lái)普利寧酸懸浮液處理的用順鉑處理的組(n = 17);和(e)接受50 mg/kg/d皮下來(lái)普利 寧鉀鹽溶液處理的用順鉑處理的組(n = 17)。動(dòng)物每籠兩只居住，并維持在 具有受控溫度(21-22。C)和逆轉(zhuǎn)的光-暗周期(12h/12h)的房間內(nèi)，食物和水可 無(wú)限制地獲得。所有的實(shí)驗(yàn)根據(jù)管理規(guī)程進(jìn)行。
2. 誘導(dǎo)順鉑神經(jīng)病，藥理學(xué)治療&監(jiān)測(cè)和測(cè)試時(shí)間表 通過(guò)每周兩次腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.1 mg/ml順鉑溶液(Sigma, L'Isle
d，Abeau Chesnes， France)持續(xù)4周誘導(dǎo)神經(jīng)病，劑量為每次注射2 mg/kg。 從順鉑施用的第一天起到研究結(jié)束時(shí)(第7周)，每天進(jìn)行來(lái)普利寧處 理。順鉑和來(lái)普利寧鉀鹽溶解在0.9%NaCl的無(wú)菌溶液(鹽水)中。來(lái)普 利寧酸懸浮液及其安慰劑形式在5%葡萄糖溶液中制備。每天新鮮制備來(lái) 普利寧酸性懸浮液及其安慰劑和來(lái)普利寧鉀鹽溶液。每天記錄體重和存活 率。每周進(jìn)行一次熱板(Hotplate)和肌電圖描記(EMG)檢驗(yàn)。在第5周收集 每組中5只動(dòng)物的坐骨神經(jīng)用于組織學(xué)分析。
3. 感覺(jué)測(cè)試熱板
將大鼠個(gè)體置于被加熱至52°C的加熱板(Medite OTS 40, Microm, Francheville, Rh6ne， France)上的玻璃缸(高度17 cm;直徑21 cm)
內(nèi)。觀察并記錄動(dòng)物行為，尤其是足的拍打(licking)和調(diào)整的跳躍(跳躍 以逃避熱)。感到熱疼痛(通過(guò)拍打和跳躍證明)所需的時(shí)間與熱敏明度 相關(guān)，并且在熱靈敏度降低時(shí)趨向于提高。
4. 肌電圖描記
使用Neuromatic 2000M肌電圖機(jī)(EMG) (Dantec， Les Ulis, France)進(jìn)行 電生理記錄。通過(guò)腹膜內(nèi)注射60 mg/kg氯胺酮鹽酸鹽(Imalgene 500, Rh6ne M6rieux， Lyon， France)禾口 4 mg/kg透明素(hyaline) (Rompum 2%， Bayer Pharma, Kiel, Germany)麻醉大鼠。用加熱燈將正常體溫維持在30。C并通過(guò) 置于尾部表面上的接觸溫度計(jì)(Quick, Bioblock Scientific, Illkirch, France)控 制。
刺激坐骨神經(jīng)后記錄后足墊肌肉內(nèi)的H-波反射。將參比電極和接地針 (ground needle)置于大鼠下背上。用單次0.2 ms脈沖以超極限強(qiáng)度刺激坐 骨神經(jīng)。記錄振幅(mV)和H-波的潛伏期。還記錄敏感神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。如下放置尾部皮膚電極在尾的基
部插入?yún)⒈柔?，并在朝向尾末端距離參比針30 mm處放置陽(yáng)極針。將接地 針插入陽(yáng)極和參比針之間。用一系列20個(gè)脈沖(0.2 ms)以12.8mA的強(qiáng) 度刺激尾神經(jīng)。速度以m/s為單位表達(dá)。
5. 形態(tài)測(cè)定分析
在研究結(jié)束時(shí)，選定每組五只動(dòng)物用于組織學(xué)分析，從而評(píng)價(jià)50 mg/kg來(lái)普利寧對(duì)順鉑誘導(dǎo)的病理學(xué)改變的影響。用腹膜內(nèi)注射100 mg/kg Imalgdne 500將動(dòng)物麻醉。切下5 mm的坐骨神經(jīng)區(qū)段用于組織學(xué)研究。 用磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7.4)中4。/。的戊二醛(Sigma, L，Isle d，Abeau-Chesnes, France)溶液將組織固定過(guò)夜并于+4。C下在30%蔗糖中保持直至使用。在 磷酸鹽緩沖液中P/()的四氧化鋨(Sigma, L，Isle d，Abeau-Chesnes， France)溶液 中將神經(jīng)樣品后固定2小時(shí)，在梯度醇溶液中脫水，并包埋在Epon中。 然后將包埋的組織置于+ 7(TC下三天，允許組織蠟聚合。用切片機(jī)切割 1.5 pm的橫向切片，用1。/。甲苯胺藍(lán)溶液(Sigma， L，Isle d，Abeau-Chesnes， France)染色2分鐘，脫水并置于Eukitt中。
使用光學(xué)顯微鏡(Nikon， Tokyo, Japan)檢査來(lái)自每個(gè)坐骨神經(jīng)樣品的一 個(gè)切片。使用半自動(dòng)化數(shù)字圖像分析軟件(Biocom, Fmnce)在切片的整個(gè)表 面上進(jìn)行分析。對(duì)于每根纖維而言，軸突和髓鞘尺寸被自動(dòng)計(jì)算并以表面 積0im勺報(bào)告。這兩種參數(shù)被用于計(jì)算每根纖維g-比例(軸突直徑/纖維直 徑)的等價(jià)面積(即[A/(A+M)]0.5， A^由突面積，M4遣鞘面積)，其表明 相對(duì)髓鞘厚度。髓鞘厚度與g-比例成反比。
然后通過(guò)計(jì)算器手動(dòng)對(duì)退化的纖維數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。下述纖維被認(rèn)為是經(jīng) 歷退化過(guò)程的纖維無(wú)軸突的有髓鞘纖維、豐余髓鞘質(zhì)(redundant myelin) 和與其軸突直徑相比顯示具有過(guò)大的鞘厚度的纖維。
6. 數(shù)據(jù)分析
在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)雙通道方差分析(ANOVA)比較體重。通過(guò)ANOVA
針對(duì)每個(gè)個(gè)體時(shí)間點(diǎn)分析行為數(shù)據(jù)、電生理數(shù)據(jù)和組織學(xué)數(shù)據(jù)，并隨后使 用Fisher Protected Least Significant Difference作為事后檢驗(yàn)(PLSD)。顯著 性水平設(shè)定在p < 0.05。結(jié)果表述為均值士均值的標(biāo)準(zhǔn)差(s.e.m.)。結(jié)果
1. 體重
與在研究中始終顯示漸進(jìn)的體重增加的對(duì)照大鼠相反，接受順鉑的所
有動(dòng)物早在使用順鉑之后的那天就顯示顯著的體重減輕(p《o.ooi:雙誦道 ANOVA)(見(jiàn)圖1)。在順鉑施用的第3周和第4周觀察到最嚴(yán)重的體重 減輕。在撤銷順鉑治療后，大鼠顯示漸進(jìn)的體重增加，但是維持低于對(duì)照 的水平(約20%)。這些結(jié)果證明用來(lái)普利寧酸或來(lái)普利寧鉀鹽處理并不 不能預(yù)防生長(zhǎng)停滯的出現(xiàn)，但是與單獨(dú)順鉑處理組相比伴隨著改進(jìn)的生長(zhǎng) 模式(高于單獨(dú)順鉑處理組約10%)。
2. 感覺(jué)測(cè)試熱板
圖2顯示從第2周開(kāi)始，與對(duì)照組相比，來(lái)自順鉑單獨(dú)處理組的大鼠 顯示閾值潛伏期分?jǐn)?shù)的顯著提高(p Fisher's PLSD檢驗(yàn))。在第4
周(順鉑施用的最后一周)觀察到最嚴(yán)重的功能障礙，其時(shí)間分?jǐn)?shù)比對(duì)照 組高約30%。甚至在研究結(jié)束時(shí)，來(lái)自順鉑單獨(dú)處理組的動(dòng)物仍未恢復(fù)對(duì) 照動(dòng)物的表現(xiàn)水平。
在圖2中還可看出，用來(lái)普利寧酸或用來(lái)普利寧鉀鹽處理顯著地改善 了順鉑處理的大鼠的熱板表現(xiàn)(p Fisher's PLSD檢驗(yàn))。從第3周
直到第7周，觀察到顯著的作用。在觀察到最嚴(yán)重順鉑功能障礙的第4 周，用來(lái)普利寧酸或用來(lái)普利寧鉀鹽處理的順鉑-大鼠顯示僅高出對(duì)照值約 15%的時(shí)間分?jǐn)?shù)。在研究結(jié)束時(shí)(第7周)，接受來(lái)普利寧酸或來(lái)普利寧 鉀鹽的用順鉑處理的大鼠的表現(xiàn)與對(duì)照大鼠的表現(xiàn)相當(dāng)。這些結(jié)果證明來(lái) 普利寧能夠幫助預(yù)防與順鉑治療相關(guān)的病狀。
3. 電生理測(cè)量 a. H-波振幅
如圖3中所示，早在開(kāi)始順鉑施用后1周就在順鉑單獨(dú)處理組中觀察 到H-波振幅的顯著降低。H-波振幅最嚴(yán)重的降低在第4周發(fā)生，此時(shí)損失 超出對(duì)照水平的45%。在撤銷順鉑處理后(后-順鉑時(shí)間點(diǎn))開(kāi)始恢復(fù)并 在第7周(研究結(jié)束時(shí))完成恢復(fù)。與順鉑單獨(dú)處理組相比，用來(lái)普利寧或用來(lái)普利寧鉀鹽處理的順鉑大
鼠顯示改善的H-波表現(xiàn)。早在第2周這些差異就是明顯的。在第4周時(shí) (此時(shí)順鉑單獨(dú)處理組中H-波幅的損失是最大的)，接受來(lái)普利寧的順鉑 大鼠顯示比對(duì)照值僅低約20%的11-波幅。到第5周為止，用來(lái)普利寧處理 的順鉑大鼠恢復(fù)至對(duì)照大鼠的H-波分?jǐn)?shù)。這些結(jié)果也證明來(lái)普利寧能夠幫 助預(yù)防或減輕與順鉑施用相關(guān)的生理學(xué)改變。
b. H-波潛伏期
圖4顯示與對(duì)照大鼠相比，從第2周開(kāi)始順鉑單獨(dú)處理組中H-波潛伏 期的顯著延長(zhǎng)(p Fisher's檢驗(yàn))。在第4周觀察到最嚴(yán)重的改變，
其潛伏期分?jǐn)?shù)延長(zhǎng)約12%。在第7周，順鉑單獨(dú)處理的大鼠在該度量上完 全恢復(fù)。
用來(lái)普利寧酸或用來(lái)普利寧鉀鹽處理顯著地減弱順鉑誘導(dǎo)的H-波潛伏 期改變(p S0.05，F(xiàn)isher，s檢驗(yàn))。在順鉑單獨(dú)處理組中改變最大的第4周 時(shí)，在接受來(lái)普利寧處理的順鉑組中僅觀察到潛伏期分?jǐn)?shù)約4%的延長(zhǎng) (與對(duì)照值相比)。
c. 感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度
早在第1周開(kāi)始就在順鉑組中觀察到SNCV的漸進(jìn)性降低(p S0.05， Fisher's檢驗(yàn))(圖5)。在第4周觀察到最嚴(yán)重的功能障礙，分?jǐn)?shù)低于對(duì) 照值約15%?；謴?fù)從第5周開(kāi)始但是性能未回復(fù)到對(duì)照水平。
用來(lái)普利寧處理顯著地改進(jìn)了順鉑處理的大鼠的SNCV表現(xiàn)。在順鉑 單獨(dú)處理組中SNCV功能障礙最大的第4周時(shí)，與接受來(lái)普利寧的順鉑大 鼠相關(guān)的功能障礙低于對(duì)照值至多7%。在第7周時(shí)，用來(lái)普利寧處理的 順鉑大鼠的性能與對(duì)照大鼠的性能相當(dāng)。
4.形態(tài)測(cè)定分析
a. 軸突直徑
盡管從順鉑單獨(dú)處理的大鼠中收獲的神經(jīng)纖維軸突直徑比其他組中的 略大，但是組之間不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p > 0.05, ANOVA)(圖6)。 用來(lái)普利寧治療未顯著改變順鉑處理的大鼠的軸突尺寸。
b. 髓鞘厚度各組之間不存在關(guān)于神經(jīng)纖維髓鞘厚度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p > 0.05, ANOVA)(圖7)。
c.退化纖維的百分比
如圖8中所示，順鉑單獨(dú)處理組的坐骨神經(jīng)中退化纖維的比例比對(duì)照 大鼠顯著更大(p S0.05,Fisher，s檢驗(yàn))。另外，用來(lái)普利寧處理顯著降低 了順鉑處理的大鼠的坐骨神經(jīng)中退化纖維的比例。
上面描述的結(jié)果顯示化學(xué)治療劑(在該情況下為順鉑)的施用誘導(dǎo)顯 著的神經(jīng)功能障礙，所述神經(jīng)功能障礙由H-波信號(hào)改變(波幅被降低，潛 伏期被延長(zhǎng))和SNCV改變以及延遲的對(duì)熱的反應(yīng)性表明。感覺(jué)神經(jīng)病的 這些征兆被組織學(xué)結(jié)果支持，所述組織學(xué)結(jié)果顯示具有軸突退化特征的坐 骨神經(jīng)纖維比例的顯著提高，盡管這些被影響的纖維(感覺(jué)纖維或運(yùn)動(dòng)纖 維)的性質(zhì)未被鑒定。
上面描述的結(jié)果還證明用來(lái)普利寧處理能夠顯著地減輕化學(xué)治療劑誘 導(dǎo)的(在該情況下為順鉑誘導(dǎo)的)神經(jīng)功能障礙，并能夠加速?gòu)脑摬“Y回 復(fù)。這些改進(jìn)在大部分被研究的參數(shù)(H-波幅和潛伏期，SNCV和軸突退 化)中是明顯的，并顯示與熱板測(cè)試中觀察到的改進(jìn)相符。
組織學(xué)結(jié)果顯示順鉑單獨(dú)處理組的軸突直徑被輕微提高。這可能代表 軸突退化，這是作為順鉑施用的結(jié)果在發(fā)育的大鼠腦中觀察到的現(xiàn)象 (Rzeski et al., (2004) Ann. Neurol. 56 :351-360)。來(lái)普利寧治療似乎完全預(yù)防 該軸突腫脹?？偠灾?，這些結(jié)果顯示用來(lái)普利寧每天處理能夠改善順鉑 相關(guān)的感覺(jué)神經(jīng)病。
含有所述活性成分的藥物制劑適用于施用給人或其它哺乳動(dòng)物。典型 地，所述藥物制劑是無(wú)菌的，并不含有施用時(shí)會(huì)引起有害反應(yīng)的有毒的、 致癌的或致突變的化合物。該藥物制劑的施用可在化學(xué)治療劑施用開(kāi)始之 前、之中或之后進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可使用如上所述的活性成分或其生理學(xué)可接受的鹽、衍 生物、前藥或溶劑化物完成?；钚猿煞挚勺鳛榧兓衔锸┯?，或作為含任 一種或所有成分的藥物制劑施用。
藥物制劑包括下述組合物，其中以達(dá)到其期望目的的有效量施用活性成分。更特別地，"治療有效量"是指有效預(yù)防實(shí)體瘤發(fā)生、使其消退、 延緩其發(fā)展或減小其尺寸的用量。治療有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的 能力內(nèi)，特別是考慮到本文所提供的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容。
"治療有效劑量"是指引起達(dá)到所期望效果的活性成分用量。這類活 性成分的毒性和治療效力可在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥物操作確
定，例如確定LD5Q (群體50%致死的劑量)和ED5Q (群體50%治療有效 的劑量)。有毒效應(yīng)和治療效應(yīng)之間的劑量比例為治療指數(shù)，其被表示為 LDso和EDs。之間的比例。高治療指數(shù)是優(yōu)選的。獲得的數(shù)據(jù)可用于闡明 用于人的劑量范圍?；钚猿煞值膭┝?jī)?yōu)選位于包括幾乎沒(méi)有毒性或沒(méi)有毒 性的EDso的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可在該范圍內(nèi)根據(jù)所使用的劑型和所使 用的施用途徑改變。
精確的配方和劑量由個(gè)體醫(yī)生考慮患者的條件決定。給藥量和間隔可 被單獨(dú)調(diào)整，以提供足夠維持治療或預(yù)防效果的活性成分水平。
所施用的藥物制劑的用量可取決于被治療的患者、患者的體重、痛苦 的嚴(yán)重性、施用的方式和開(kāi)處方的醫(yī)生的判斷。
活性成分可單獨(dú)施用，或與根據(jù)預(yù)期的施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇 的藥物載體混合施用。因此，可以使用一種或多種生理學(xué)可接受載體(包 括賦形劑和輔料)以常規(guī)方式配制用于本發(fā)明用途的藥物制劑，所述載體 是便于將活性成分加工為可藥物使用的制劑的。
當(dāng)施用治療有效量的活性成分時(shí)，組合物可以是無(wú)熱原的、腸胃外可 接受的水性溶液。這類具有合適的pH、等滲性、穩(wěn)定性等的腸胃外可接 受溶液的配制屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員水平之內(nèi)。用于靜脈注射的優(yōu)選制劑典 型地應(yīng)含有等滲運(yùn)載體，盡管該特征不是必需的。
對(duì)獸醫(yī)用途而言，活性成分作為合適的可接受配方根據(jù)正常獸醫(yī)實(shí)踐 施用。獸醫(yī)師可容易地確定最適合特定動(dòng)物的給藥方案。
可對(duì)實(shí)施方案進(jìn)行多種改變和修飾，而不偏離本發(fā)明的范圍和精神使 用，所述改變和修飾可按照不同于本文特定描述的方式來(lái)實(shí)踐。上述描述 旨在用于說(shuō)明而非限制。本發(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求書(shū)確定。
本文已使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)作為術(shù)語(yǔ)的描述而非限制使用，并且在這類術(shù)語(yǔ)和表達(dá)的使用中不意欲排除所示和所述特征的等同或其部分，承認(rèn)多 種修飾可能在本發(fā)明所要求的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明任何實(shí)施方案的任意 一種或多種特征可以與本發(fā)明任意其它實(shí)施方案的任意一種或多種特征組 合，而不偏離本發(fā)明的范圍。
除非另有說(shuō)明，用于說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的表達(dá)成分用量、性質(zhì) (如分子量)、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字等應(yīng)理解為在所有情況下由術(shù)語(yǔ) "約"修飾。因此，除非指出反例，說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求書(shū)中公開(kāi)的 數(shù)量參數(shù)是近似值，其可根據(jù)本發(fā)明想要獲得的所需性質(zhì)而變化。至少， 并不企圖限制將等同原則應(yīng)用于權(quán)利要求書(shū)的范圍，每個(gè)數(shù)量參數(shù)至少應(yīng) 按照經(jīng)報(bào)導(dǎo)的有效數(shù)字的位數(shù)并通過(guò)應(yīng)用常規(guī)約數(shù)技術(shù)解釋。盡管公開(kāi)本 發(fā)明廣大范圍的數(shù)量范圍和參數(shù)為約數(shù)，但特定實(shí)施例中公開(kāi)的數(shù)量值則 是盡可能精確地報(bào)導(dǎo)的。然而，任何數(shù)量值固有地包含誤差，這是從它們 各自檢測(cè)測(cè)量中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)差必然地產(chǎn)生的。
除非在本文另有說(shuō)明或同上下文明顯抵觸，描述本發(fā)明的上下文中
(特別是在以下的權(quán)利要求書(shū)上下文中)使用的術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"("a"， "an") 和"這個(gè)"("the")和類似的指代被解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)。對(duì)本文數(shù)值 范圍的敘述僅意圖用作為引用落入該范圍的每個(gè)單獨(dú)的值的速記方法 (shorthand method)。除非本文另有說(shuō)明，每個(gè)單獨(dú)的值都被并入說(shuō)明書(shū)， 就像其被單獨(dú)地并入本文一樣。除非在本文另有說(shuō)明或與上下文明顯抵 觸，本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進(jìn)行。本文所提供的任何 和所有實(shí)例或舉例文字(例如"例如")的使用僅意欲用來(lái)更好地闡述本 發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍設(shè)定限制。說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有提及的文 字應(yīng)被解釋為指代實(shí)施本發(fā)明必需的任何不要求保護(hù)的元素。
本文公開(kāi)的備選元素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應(yīng)解釋為限制。各組成員可 被單獨(dú)提到或要求保護(hù)，或與本文發(fā)現(xiàn)的組的其它成員或其它元素任意組 合。應(yīng)當(dāng)理解，由于便利和/或?qū)＠脑颍?一組的一個(gè)或多個(gè)成員可以被 包括進(jìn)一組中或從該組刪除。當(dāng)任何這類包括或刪除發(fā)生時(shí)，本申請(qǐng)文件 被認(rèn)為含有經(jīng)改寫的組，以滿足對(duì)權(quán)利要求書(shū)中所用的所有馬庫(kù)什組的字 面支持。本文描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方案，包括本發(fā)明的發(fā)明人已知的實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明的最佳模式。當(dāng)然，本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員閱讀上述描述后會(huì)明白這 些實(shí)施方案的變更。本發(fā)明人預(yù)期熟練的技術(shù)人員能適當(dāng)?shù)夭捎眠@類變 更，且本發(fā)明人意欲使得本發(fā)明以與本文特定描述不同的方式應(yīng)用。因 此，至少可適用的法律允許，本發(fā)明包括附加的權(quán)利要求書(shū)中所述的主體 內(nèi)容的所有修飾和等價(jià)物。另外，除非本文另有說(shuō)明或與上下文明顯抵 觸，在其所有可能變化中，上述元件的任何組合由本發(fā)明所包括。
另外，在本申請(qǐng)文件中，引用了大量專利和印刷出版物作為參考文 獻(xiàn)。上述各參考文獻(xiàn)和印刷出版物通過(guò)引用其整體并入本文。
最后，應(yīng)理解本文公開(kāi)的本發(fā)明的實(shí)施方案僅用于闡述本發(fā)明的原 則。其它可使用的修飾也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，通過(guò)示例而非限制的 方式，可根據(jù)本文的教導(dǎo)利用本發(fā)明的備選形式。因此，本發(fā)明并非被限 制為如精確地所示和所述的。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括對(duì)有需要的患者施用來(lái)普利寧懸浮液從而幫助治療化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述來(lái)普利寧的施用在開(kāi)始用化學(xué)治 療劑治療之前開(kāi)始；所述來(lái)普利寧的施用在開(kāi)始用所述化學(xué)治療劑治療之 后開(kāi)始；或所述來(lái)普利寧的施用和所述化學(xué)治療劑的施用基本同時(shí)發(fā)生。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述來(lái)普利寧每周施用六次或更少。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述來(lái)普利寧每周施用兩次。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述來(lái)普利寧的施用和所述化學(xué)治療 劑的施用基本同時(shí)發(fā)生。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述來(lái)普利寧和所述化學(xué)治療劑是同 一藥物制劑的部分。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述來(lái)普利寧的施用以少于約100 mg/kg的劑量進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述來(lái)普利寧的施用以約50 mg/kg的 劑量進(jìn)行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化學(xué)治療劑選自鬼臼毒素、萜 類、抗代謝物、蒽環(huán)類藥、垸化劑、其他抗腫瘤劑，及它們的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化學(xué)治療劑選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng) 春堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、順鉑、卡鉑、奧沙利 鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、蘇拉明、六甲蜜胺、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、 達(dá)卡巴嗪、多西紫杉醇、依托泊苷、氟達(dá)拉濱、異環(huán)磷酰胺與美司鈉、他 莫昔芬、替尼泊苷、硫鳥(niǎo)嘌呤，及它們的組合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化學(xué)治療劑選自長(zhǎng)春花生物 堿、紫杉烷、烷化劑，及它們的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化學(xué)治療劑選自長(zhǎng)春新堿、紫 杉醇、順鉑，及它們的組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化學(xué)治療劑為順鉑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述順鉑每周施用兩次。
15. 幫助治療化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病的藥物制劑，其包含來(lái)普利寧懸 浮液。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述來(lái)普利寧包含少于約100 mg/kg的劑量。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述來(lái)普利寧包含約50 mg/kg 的劑量。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其為懸浮液形式。
19. 一種方法，包括對(duì)有需要的患者施用來(lái)普利寧從而幫助治療順鉑 誘導(dǎo)的神經(jīng)病。
20. —種方法，包括對(duì)有需要的患者施用幫助治療癌癥的順鉑，和施 用來(lái)普利寧懸浮液從而幫助治療順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述來(lái)普利寧的施用在開(kāi)始用順鉑 治療之前開(kāi)始，或所述來(lái)普利寧的施用在開(kāi)始用順鉑治療之后開(kāi)始。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述來(lái)普利寧每日施用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述順鉑每周施用兩次。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述來(lái)普利寧每日施用且所述順鉑 每周施用兩次。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述來(lái)普利寧的施用和所述順鉑的 施用基本同時(shí)發(fā)生。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述來(lái)普利寧和所述順鉑是同一藥 物制劑的部分。
27. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述來(lái)普利寧施用以少于約100 mg/kg的劑量進(jìn)行。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述來(lái)普利寧施用以約50 mg/kg的 劑量進(jìn)行。
29. 包含來(lái)普利寧懸浮液的藥物制劑，其中所述藥物制劑與下述說(shuō)明 信息一起出售，所述信息指導(dǎo)對(duì)有需要的患者施用所述藥物制劑以幫助治 療順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述藥物制 劑的施用在開(kāi)始用順鉑治療之前開(kāi)始，或所述藥物制劑的施用在開(kāi)始用順 鉑治療之后開(kāi)始。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中當(dāng)順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開(kāi)始后，所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述藥物制劑被每日施用。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中當(dāng)順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開(kāi)始后，所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述順鉑每周被施用兩次。
33. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中當(dāng)順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開(kāi)始后，所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述藥物制劑被每日施用且所述順鉑 每周被施用兩次。
34. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中當(dāng)順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開(kāi)始后，所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述藥物制劑的施用和所述順鉑治療 基本同時(shí)發(fā)生。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含順鉑。
36. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述藥物制 劑施用以遞送少于約100 mg/kg來(lái)普利寧劑量的用量進(jìn)行。
37. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物制劑，其中所述說(shuō)明信息指導(dǎo)所述藥物制 劑施用以遞送約50 mg/kg來(lái)普利寧劑量的用量進(jìn)行。
38. 包含順鉑和來(lái)普利寧的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的所述順 鉑旨在幫助治療癌癥，所述來(lái)普利寧旨在幫助治療順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病。
39. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述制劑被皮下施用。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1、 19或20中任一項(xiàng)的方法，其中所述來(lái)普利寧被 皮下施用。
41. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述來(lái)普利寧包含酸形式的來(lái) 普利寧。
42. 根據(jù)權(quán)利要求l、 19或20中任一項(xiàng)的方法，其中所述來(lái)普利寧包 含酸形式的來(lái)普利寧。
43. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述來(lái)普利寧包含鹽形式的來(lái) 普利寧。
44.根據(jù)權(quán)利要求l、 19或20中任一項(xiàng)的方法，其中所述來(lái)普利寧包 含鹽形式的來(lái)普利寧。
全文摘要
使用來(lái)普利寧懸浮液幫助治療化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病的方法和藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/522GK101657199SQ200780028717
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2007年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月1日
發(fā)明者古魯·雷迪, 多瑞亞·米若卓斯基, 路吉·萊納茲 申請(qǐng)人:光譜醫(yī)藥公司