專利名稱：：給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及給藥方法，更具體說，涉及有效遞送有效量的藥物、同時減輕或消除潛在不良作用的方法。
背景技術(shù)：
：已知幾種類型的稠合多環(huán)化合物是抗癌藥，參見例如，美國專利號7,141,565和相關(guān)申請，它們公開了諸如下式I化合物等化合物。可以多種途徑遞送抗癌藥，通常通過注射或攝食遞送。然而，治療有用劑量的許多藥物，包括抗癌藥可能引起不良副作用。需要最大程度減輕這些不良作用。在包括式I化合物在內(nèi)的化合物的人體試驗中，觀察到某些不良作用，可能與該化合物有關(guān)。目前已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，采用輸注方法在至少1小時的時間遞送化合物可以最大程度減輕這些潛在的不良作用。本發(fā)明提供最大程度減輕潛在不良作用的給予式I化合物的方法。
發(fā)明內(nèi)容本文提供以遞送有效量藥物并減輕或消除潛在的不良藥物作用的方式給予對象抗癌藥的方法。因此，本文提供將化合物給予對象的方法，該方法包括在一天中用一小時以上時間的輸注給予所述對象含有式I化合物的藥物組合物"化合物"也可以是式I化合物的鹽、酯、代謝物或前藥。式I化合物有時被稱為"化合物A"、"CX-3543"和"夸復(fù)新"(Quarfloxacin)。對象常常是人，在某些實施方式中，對象有時是動物，如犬、貓、嚙齒動物、有蹄類動物、猴、猿、鳥、爬行動物或魚類。在某些實施方式中，化合物的劑量為160mg/r^或更高，如240mg/n^或更高，或者360mg/n^或更高。提到含有式I化合物的藥物組合物時，本文所用術(shù)語"含有"指該組合物常常包含該化合物和一種或多種其它組分(如藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的那樣，該藥物組合物的配方適合該給藥方法。在某些實施方式中，該化合物在含有甘露醇、磷酸鹽緩沖液和聚乙二醇(PEG)，pH為約5-8的制劑中，例如該制劑含有2。/。D-甘露醇、25mM磷酸鹽緩沖液、10%PEG300和約10%該化合物，其中該制劑的pH約為5.8。在某些實施方式中，后一制劑有時含有約25mMNaCl，加入酸或堿(如HC1或NaOH)來調(diào)節(jié)該制劑的pH時可能產(chǎn)生NaCl。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可確定(如2005年4月21日公開的題為"取代的喹諾苯并嗯嗪類似物"(Substitutedquinobenzoxazineanalogs)美國申請公開號20050085468),該制劑可包含其它組分，某些組分可去除或用其它組分替代。在某些實施方式中，該化合物可與另一種化合物或方法聯(lián)合給予?？刹捎玫姆椒ǖ睦影ǖ幌抻诜暖熀褪中g(shù)。該化合物可與化療藥聯(lián)合給藥，用于降低細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和/或改善細(xì)胞增殖性疾病。在一些實施方式中，該組合物的給予時間是(a)大于l小時；(b)l小時以上-小于約6小時;(C)l小時以上-小于約4小時；(d)約4小時;(e)約3小時；(f)約2小時；(g)約3小時-約5小時；(h)約5小時-約7小時；(i)約6小時；(j)約22-26小時或(k)約24小時。在某些實施方式中，在數(shù)天(例如2、3、4、5、6或7天)的跨度每天給予該組合物一次，有時以一定周期(如，1.5、2、3或4周周期)給予該組合物。在某些實施方式中，以三周周期在連續(xù)五天中每天給予該組合物一次(g卩，在連續(xù)五天中每天給予該組合物一次，兩周不給予該組合物，然后任選地重復(fù)該周期)。在給予該化合物約5小時或更長時間的實施方式中，給藥可以是定期給藥(如每周一次)和/或周期性給藥(如，在兩周中每周給藥一次，接下來兩周不給藥)。本文所用術(shù)語"約"指數(shù)值有時在基本參數(shù)的10%以內(nèi)(即加或減10%)，數(shù)值有時在基本參數(shù)的5%以內(nèi)(艮卩加或減5%),數(shù)值有時在基本參數(shù)的2.5%以內(nèi)(即加或減2.5%),數(shù)值有時在基本參數(shù)的1%以內(nèi)(即加或減1%)，有時指無偏差的參數(shù)。因此，在某些實施方式中輸注時間"約2小時"包括1.8-2.2小時的時間(即偏差10%)或2小時的時間(即無偏差)。在給藥實施方式中，該組合物常常輸注給予對象，常常通過靜脈內(nèi)輸注給予對象。也可利用其它輸注類型，例如皮下輸注、硬膜外輸注、動脈輸注和眼內(nèi)輸注。已知多種類型的輸注給藥設(shè)備，例如使用可植入泵和非可植入的便攜式或非便攜式輸注泵。也了解多種類型的輸注方法，包括但不限于連續(xù)輸注、間歇輸注或脈沖輸注(如美國專利號5,403,590)。在給藥期間輸注常常是連續(xù)的。本文所用術(shù)語"連續(xù)"指基本不間斷的給藥。在給藥期間某些輸注變量可能發(fā)生波動，例如，流速可波動，并可形成脈沖。在一些輸注實施方式中，在給藥期間可以在一段時間內(nèi)一次或多次將流速降低至基本無流速，而患者仍然連接于輸注設(shè)備。在某些給藥實施方式中，降低了輸注1小時或更短時間中出現(xiàn)的不良作用的嚴(yán)重程度。可通過本文所述的給藥方法改善、減輕、減少或降低、或者消除、撤消或清除不良作用的嚴(yán)重程度。不良作用是給藥可能引起的任何作用，包括但不限于全身性疾病(如孔隙發(fā)紅(portredness)、疲勞、寒顫、胸悶、發(fā)熱)、營養(yǎng)性疾病(如食欲缺乏)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如不隨意運動，味覺障礙，頭痛，感覺神經(jīng)病)、流體含量病(如AST升高、蛋白尿)、心臟病(如高血壓)、呼吸道疾病(如咳嗽、喉嚨癢)、皮膚病(如脫發(fā))、淋巴血液病(如血小板減少、貧血、白血球減少癥)和胃腸道疾病(如腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎)。在某些實施方式中，不良作用是咳嗽。可按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的評級體系表征嚴(yán)重程度(如l級(輕微)、2級(中等)和3級(嚴(yán)重))。也描述了給予化合物的方法，該方法包括在一天中用1小時以上的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予含有式I化合物的組合物，其中該化合物的劑量為160mg/n^或更高，因而降低了輸注一小時或更短時間中出現(xiàn)的不良作用的嚴(yán)重程度。也提供了穩(wěn)定和縮小對象的腫瘤大小的方法，所述方法包括在一天中用1小時以上的輸注給予該對象含有式I化合物的組合物。腫瘤可以發(fā)生在該對象的任何部位，在一些實施方式中，腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤、肺腫瘤、肝腫瘤、骨腫瘤或胰腺腫瘤。本文所用術(shù)語"穩(wěn)定"腫瘤指在一段時間將藥物給予對象后，腫>瘤大小不顯著增加(例如，在一個、兩個或三個給藥周期后腫瘤大小不增加)。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解如何評估腫瘤大小(如層析成像、超聲、游標(biāo)卡尺法)。也提供了給予化合物的方法，所述方法包括在一天中用約2-6小時的輸注給予對象含有式I化合物的組合物，該組合物每周給予一次或兩次，給藥劑量為160mg/n^或更高。在某些實施方式中，劑量為約240mg/n^或更高，或者約360mg/n^或更高?？梢栽诩s2-4小時期間給予該組合物。也提供了穩(wěn)定或縮小對象腫瘤大小的方法，所述方法包括在一天中用約2-6小時的輸注給予該對象含有式I化合物的組合物，該組合物每周給予一次或兩次，給藥劑量為160mg/rr^或更高。在某些實施方式中，劑量為約240mg/m2或更高，或者約360mg/n^或更高?？梢栽诩s2-4小時期間給予該組合物。也提供將化合物給予對象的方法，所述方法包括通過輸注給予該對象一種組合物，該組合物含有(i)式I化合物和(ii)能降低在一天中用不到一小時的輸注給予所述化合物時出現(xiàn)的不良作用嚴(yán)重程度的物質(zhì)。在一些實施方式中，不良作用是咳嗽，所述物質(zhì)選自可待因、右美沙芬、可可堿或巧克力。在某些實施方式中，給予該組合物能穩(wěn)定或縮小對象的腫瘤大小，其中所述腫瘤可以是結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。本文也提供給予化合物的方法，所述方法包括在7天中用約24小時的靜脈內(nèi)輸注一次，以給予含有式I化合物的組合物，其中所述化合物的劑量約為160mg/n^或更高。在一些實施方式中，該化合物的劑量為約360mg/n^或更高；約540mg/n^或更高；約720mg/m2或更高；約1053mg/m2或更高；或者約1370mg/ii^或更高。在某些實施方式中，可以在一個或多個周期中給予該化合物，一個周期可以是給予該對象化合物的連續(xù)三周和不給予該對象化合物的一周。輸注可以是連續(xù)輸注，在一些實施方式中，通過便攜泵進(jìn)行輸注。也提供穩(wěn)定或縮小對象腫瘤大小的方法，所述方法包括在一周中用約24小時的靜脈內(nèi)輸注一次，以給予該對象含有式I化合物的組合物，該化合物的劑量為約160mg/n^或更高。在某些實施方式中，腫瘤可選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。在一些實施方式中，該化合物的劑量為約360mg/r^或更高；約540mg/n^或更高；約720mg/m2或更高；約1053mg/m2或更高；或者約1370mg/m2或更高。在'某些實施方式中，可以在一個或多個周期中給予該化合物，一個周期可以是給予該對象化合物的連續(xù)三周和不給予該對象化合物的一周。輸注可以是連續(xù)輸注，在一些實施方式中，通過便攜泵進(jìn)行輸注。在下面的實施例和權(quán)利要求書中進(jìn)一步描述這些和其它實施方式。附圖簡要說明圖1顯示式I化合物在給藥第一天表現(xiàn)出線性藥代動力學(xué)行為，AUC隨著劑量水平的升高成比例增加。圖2顯示編入實施例部分所述的研究中的患者群體的特征。圖3顯示在圖2所示群體的患者中治療的實體瘤。圖4顯示化合物A的平均藥代動力學(xué)參數(shù)。圖5顯示化合物A的生物學(xué)活性的證據(jù)。圖6顯示在給予化合物A的每日靜脈內(nèi)劑量五次后的第1天和第5天收集的大鼠血液和血漿樣品的分析。圖7顯示體外實驗，其中將人全血與濃度為l、5、10、25和50pM的化合物A摻混在一起。圖8、9和10顯示洗滌一次、兩次和四次后，新鮮血漿洗去血細(xì)胞中的化合物A的能力。圖ll、12和13顯示對臨床試驗對象的人血中化合物A的分析。比較第l天和第5天的結(jié)果(圖ll)時發(fā)現(xiàn)結(jié)合似乎尚未飽和，在第1天(如圖12所示)和第5天(如圖13所示)化合物A的全血濃度大約為血漿濃度的10倍。實施本發(fā)明的最佳方式下述實施例說明但不限制本發(fā)明。實施例l:用l-2小時輸注給予化合物A在本文中稱為化合物A的式I化合物(化合物A)是設(shè)計靶向?qū)Π┘?xì)胞至關(guān)重要的蛋白質(zhì)-rDNA相互作用、從而誘導(dǎo)凋亡的新型小分子。在臨床前，化合物A顯示出抑制異種移植瘤腫瘤生長的功效，治療窗較寬，在體外沒有觀察到耐藥性。核糖體RNA(rRNA)生物合成的速率決定了細(xì)胞的增殖狀態(tài)，在癌細(xì)胞中這一過程高度失調(diào)并被提高。已證明若干藥物如貝伐單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼和孫尼替尼(sunitinib)是通過耙向上游激酶通路來間接抑制rRNA生物合成。相反，化合物A能通過破壞癌細(xì)胞中過度表達(dá)的必需蛋白質(zhì)-rDNA四聚體相互作用而直接抑制癌細(xì)胞中異常的rRNA生物合成(如，2006年2月22日提交的美國專利申請?zhí)?0/775,924和通過引用納入其的其它專利申請)。由氟喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)模板產(chǎn)生的化合物A能在體外快速誘導(dǎo)惡性細(xì)胞的選擇性凋亡，并在體內(nèi)異種移植瘤模型中抑制腫瘤生長。下文所述研究的目的是確定最大耐受劑量(MTD)和劑量限制性毒性(DLT)，以確立藥代動力學(xué)(PK)，并確定對化合物A進(jìn)行進(jìn)一步臨床開發(fā)的推薦劑量.方法對于患有晚期實體瘤或淋巴瘤且腫瘤已進(jìn)展，或者沒有標(biāo)準(zhǔn)療法的合格患者，以下述連續(xù)劑量組使其接受化合物A:10、20、40、80和160mg/m2。在連續(xù)5天中每天進(jìn)行1或2小時的靜脈內(nèi)輸注給藥，以三周周期重復(fù)。繼續(xù)治療，直到患者顯示出不耐受化合物A的跡象，或疾病進(jìn)展的證據(jù)。每2個周期后根據(jù)RECIST確定反應(yīng)。圖2顯示編入研究的患者群體的特征，圖3顯示在患者中治療的實體瘤。結(jié)果21位實體瘤患者(每組3-8位患者)接受靜脈內(nèi)化合物A，劑量能被良好耐受；在研究中報道了9個3級不良事件，但無一認(rèn)為與化合物A有關(guān)。沒有觀察到客觀的腫瘤反應(yīng)，但三位患者在超過4個月的時間中疾病穩(wěn)定。在各劑量組之間化合物A的PK參數(shù)為線性，第一次給藥后終末半衰期約為10小時。在研究期間沒有觀察到與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。報道了在所有研究的劑量水平時認(rèn)為至少可能與藥物有關(guān)的不良事件(AE)，但所有事件的嚴(yán)重性均為1級或2級。以最高劑量水平(160mg/m^輸注1小時時，一些患者出現(xiàn)暫時的1級咳嗽，該事件在輸注完成后自動消失。修改方案使輸注時間延長到2小時時，咳嗽消失。通常，化合物A被良好耐受，迄今為止沒有觀察到劑量限制性毒性。由于此最高劑量尚未達(dá)到最大耐受劑量(MTD)，所以修改該方案將劑量進(jìn)一步提高至超過160mg/n^的水平。在給藥第1天，化合物A表現(xiàn)出線性藥代動力學(xué)行為，AUC隨著劑量水平的升高成比例增加(圖1)。第一天，所有劑量水平的血漿半衰期在約IO小時內(nèi)保持恒定(圖4)。不出所料，在160mg/n^劑量水平時將輸注時間延長至2小時能降低最大血漿濃度(CmJ，但AUC保持線性，隨劑量水平成比例增加。在兩個治療周期后，6位患者在疾病評估中呈現(xiàn)穩(wěn)定疾病(SD)，三位患者的疾病穩(wěn)定至少4個月。這些患者的疾病穩(wěn)定時間中值為14周，范圍是9-24周(圖5)。結(jié)論化合物A沒有顯示出藥物相關(guān)毒性，且具有可預(yù)測的PK。在最高劑量水平時尚未觀察到DLT，在此I期研究中仍需確定MTD。正在為擴(kuò)大劑量遞增范圍征集更多患者?；衔顰被良好耐受，沒有報道認(rèn)為與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。迄今為止，報道的不良事件根據(jù)其嚴(yán)重性分為輕微至中等。用最高劑量水平160mg/n^輸注1小時時觀察到暫時的1級咳嗽。在輸注完成后這種咳嗽自動消失，當(dāng)輸注時間延長至2小時時沒有限制劑量給藥。最大耐受劑量(MTD)尚未確定，修改該方案將劑量繼續(xù)提高至超過160mg/n^的水平。在兩個周期后評估時，觀察到6位患者是穩(wěn)定疾病(SD)，迄今為止穩(wěn)定疾病的最常時間為24周。在所研究的所有劑量水平下，第l天藥動學(xué)參數(shù)為線性且可預(yù)測。實施例2:用6小時輸注給予化合物A設(shè)計化合物A，以通過破壞必需蛋白質(zhì)-rDNA四聚體復(fù)合物而抑制癌細(xì)胞中過度表達(dá)的核糖體RNA合成，從而誘導(dǎo)選擇性凋亡。已經(jīng)進(jìn)行化合物A的I期臨床試驗，以確定每天輸注約6小時給藥時，該藥物的劑量限制性毒性(DLT)、最大耐受劑量(MTD)和藥動學(xué)(PK)。方法以下述連續(xù)劑量組使患有晚期實體瘤的合格患者接受化合物A:10、20、40、80、160、240、360和480mg/m2。在三周周期的第一個連續(xù)五天中通過每日靜脈內(nèi)輸注給予藥物，輸注持續(xù)時間可以是1小時-6小時。每2個周期后根據(jù)RECIST確定反應(yīng)。結(jié)果用靜脈內(nèi)化合物A治療42位患者(M/F:25/17;年齡中值69歲，范圍44-83歲)，他們患有結(jié)直腸癌(9)、前列腺癌(7)、肺癌(5)、胰腺癌(5)、頭頸癌(3)、腎癌(2)和其它癌癥(11)，治療周期中值為2個周期(范圍1-26)。下表l更詳細(xì)地描述了患者特征。表1患者特征<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在先治療-中值(范圍)3(1-7)一位患者仍然在研究中，己經(jīng)超過一年半，目前繼續(xù)治療。研究患者的治療持續(xù)時間見下表2。表2研究患者的治療時間<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>a包括一位內(nèi)部劑量遞增至240mg/m2的患者。該患者仍然在240mg/m2的研究中。a包括一位內(nèi)部劑量遞增至160mg/r^的患者。e該劑量水平被定義為MTD。尚未遇到藥物相關(guān)性嚴(yán)重不良事件(SAE)。在480mg/m2時鑒定到輸注相關(guān)性咳嗽、02飽和度未降低的呼吸困難、肌肉痙攣和頭痛的DLT。由于暫時的輸注相關(guān)性高血壓，未能繼續(xù)研究接受360mg/i^的一位患者。在輸注減慢或中斷后，這些毒性完全可逆轉(zhuǎn)。MTD被確定為360mg/m2。其它藥物相關(guān)性不良事件的強度為輕微至中等。在至少兩位患者中觀察到且被認(rèn)為至少可能與化合物A有關(guān)的不良事件列表見下表3。4位患者的穩(wěn)定疾病時間超過4個月，呈現(xiàn)穩(wěn)定疾病超過一年的一位患者目前仍在研究中。具體說，(a)在10mg/n^劑量水平，一位前列腺癌患者在6個周期中呈現(xiàn)穩(wěn)定疾??；(b)在160mg/n^劑量水平，一位脂肪肉瘤患者在6個周期中呈現(xiàn)穩(wěn)定疾病；(c)在160mg/m2劑量水平，一位肛門直腸癌患者(內(nèi)部劑量由80mg/m2劑量水平開始遞增)在12個周期中呈現(xiàn)穩(wěn)定疾??；和(d)在240mg/i^劑量水平，一位神經(jīng)內(nèi)分泌胰島細(xì)胞癌患者(內(nèi)部劑量由40mg/ir^劑量水平開始遞增)在完成26個化合物A治療周期后仍然在研究中?；衔顰在較高劑量水平時血漿終末半衰期延長，現(xiàn)在認(rèn)為這種現(xiàn)象的原因是化合物A與血細(xì)胞可逆地結(jié)合、然后逐步釋放的"儲庫"效應(yīng)。具體說，觀察到化合物A的血漿終末半衰期隨著重復(fù)給藥和每次劑量水平的遞增而延長，但化合物A的血漿濃度不顯著增加。修改藥動學(xué)采樣方法以便在各時間點采集用于分析的全血和血漿試樣，觀察到化合物A能可逆地結(jié)合于血細(xì)胞。分析測定，化合物A的全血濃度接近其血漿濃度的10倍?；衔顰與血細(xì)胞的可逆結(jié)合和隨后的緩慢釋放提供了延長化合物A血漿終末半衰期的"儲庫"效應(yīng)。這些觀察結(jié)果的其它細(xì)節(jié)參見下述實施例。這種藥動學(xué)特性使人考慮到頻率較低的給藥方案，正在進(jìn)行每周靜脈內(nèi)給予化合物A的臨床I期研究。結(jié)論在三周周期中連續(xù)5天以6小時輸注給予的化合物A耐受良好，編入I期研究的若干患者顯示疾病穩(wěn)定。化合物A的MTD鑒定為360mg/m2，終止劑量為480mg/r^時出現(xiàn)可逆的咳嗽、呼吸困難和頭痛的DLT?；衔顰耐受良好，沒有藥物相關(guān)性SAE，報道的其它不良事件的強度均為輕微至中等。4位患者在4個月或更長時間中呈現(xiàn)持續(xù)的疾病穩(wěn)定，其中一位患者在超過一年半后仍在研究中。藥動學(xué)分析證明，由于可逆的血細(xì)胞結(jié)合，化合物A的血漿終末半衰期延長。這使人考慮到頻率較低的給藥方案，正在進(jìn)行每周靜脈內(nèi)給予化合物A的臨床I期研究。表3-認(rèn)為至少可能與化合物A有關(guān)的不良事件劑量水平#編入的患者10-80mg/m2N=13160mg/m2N=8240mg/mz360mg/mzN=14480mg/m2不良事件a1/2級3級1/2級3級1/2級3級3級1/2級3級貧血2--11-2-1■.血小板減少1--一-1--1腹瀉2一2---1-1-惡心2-2-1-5---口腔炎1-1一------嘔吐1-1-1-2-1-胸部不適—-2-1-1---胸部疼痛—-1-1一---一畏寒顫1一1隱/-一畫'--疲勞411-17-一1發(fā)熱2-2--一1-1■肌酸酐升高-----—1-1-食欲缺乏5---1—1垂1肌肉痙攣----1一-ib11劇痛----一2--味覺障礙1---1---一-運動障礙1-1--—----頭痛1-1--—511咳嗽1一5-39扁、21呼吸困難----1一--11咽喉刺激--2-一----■扁高血壓--1---3b-1-未報道4級不良事件。列出的不良事件在所有劑量水平中的兩位或多位患者中有報道。不良事件在由480mg/m2降低劑量的一位患者中報道。實施例3:化合物A與血細(xì)胞相互作用在難治性實體瘤和淋巴瘤的化合物AI期研究(方案C3-05-001)期間，按組批次對每位患者給藥第1天和第5天采集的血漿樣品進(jìn)行藥動學(xué)分析。這些分析揭示出，與第1天相比，在第5天化合物A的血漿終末半衰期似乎延長，在每次劑量水平遞增時半衰期也有延長的趨勢。清除的飽和不大可能是延長半衰期的原因，因為藥物未在血漿中明顯累積。而且，雖然已知化合物A在尿中的清除未改變，但由12小時定量尿液收集計算的藥物尿清除揭示出清除率為腎小球濾過率的10%。這些觀察結(jié)果支持，化合物A與血細(xì)胞的結(jié)合是血漿終末半衰期延長的原因。為了研究這種可能性，在五天每天靜脈內(nèi)給予化合物A后的第1天和第5天采集大鼠的血液和血漿樣品并分析。該分析的結(jié)果見圖6。此研究揭示出，第1天和第5天在全血中獲得的化合物A濃度約為在血漿中所獲濃度的10倍，從而證實與血細(xì)胞的結(jié)合。為了檢測人血細(xì)胞中是否也出現(xiàn)這種結(jié)合，用與濃度為1、5、10、25和50pM的化合物A摻混的人全血進(jìn)行體外試驗。此分析揭示出化合物A與人血細(xì)胞的濃度依賴性結(jié)合，這種結(jié)合甚至在50pM時也沒有達(dá)到飽和。全血和血漿的分析結(jié)果見圖7。嘗試用新鮮血漿"洗去"結(jié)合藥物以研究結(jié)合的持久性。該研究顯示，該結(jié)合容易逆轉(zhuǎn)，即血漿中的藥物被結(jié)合于血細(xì)胞的藥物"儲庫"所取代。這種與血細(xì)胞的可逆結(jié)合是觀察到血漿終末半衰期延長的原因。洗滌一次、兩次和四次后，新鮮血漿洗去血細(xì)胞中的化合物A的能力分別參見圖8、9和10。修改I期臨床試驗中的藥動學(xué)采樣方法，以便采集研究患者的全血和血漿。分析這些樣品時，再次證實化合物A與血細(xì)胞的結(jié)合。比較第1天和第5天的結(jié)果(見圖ll)時發(fā)現(xiàn)這種結(jié)合似乎尚未飽和，第1天(如圖12所示)和第5天(如圖13所示)的化合物A全血濃度再次大約為血漿濃度的10倍。實施例4:每周給予一次化合物A患者接受其指定劑量的研究藥物，給藥方案為3周中每周一次24小時靜脈內(nèi)輸注，然后一周不進(jìn)行治療。成功完成4周(28天)治療周期而未出現(xiàn)明顯治療相關(guān)毒性或進(jìn)行性疾病的患者繼續(xù)接受治療。用于臨床時，用約為25mL的等量5%注射用葡萄糖水溶液稀釋患者的合適劑量，然后通過24小時靜脈內(nèi)輸注給藥。在能夠過夜觀察患者和進(jìn)行PK樣品采集的診所內(nèi)進(jìn)行研究藥物的最初24小時給藥(周期1，第1天)。在研究藥物的第一次給藥期間進(jìn)行觀察和試樣采集需要有過夜值班人員的研究中心具備住院病人許可(<24小時)或條件。便攜式輸注泵在周期1第1天治療后用于研究藥物的門診患者給藥?？赡苄枰糜诰S持便攜式輸注泵和家庭輸注的輔助支援。研究藥物的所有輸注均在FDA1572表所列研究所的研究人員監(jiān)督下由具備醫(yī)療資格的單位人員進(jìn)行。本研究中劑量遞增步驟是基于臨床毒性的觀察結(jié)果。為了最大程度減少以亞治療水平治療的患者數(shù)量，研究設(shè)計的前3個最低劑量水平(即360、540和810mg/n^)中包括單一患者劑量遞增期間。如果患者在該單一患者劑量遞增期間不出現(xiàn)22級的毒性(按照NCI-CTCAE3.0版)，則以劑量遞增方案的下一個較高劑量水平治療下一個患者。然而，如果患者在該期間出現(xiàn)22級的毒性，則將該組擴(kuò)大至包括3位患者，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)3+3劑量遞增設(shè)計，所有后續(xù)劑量遞增量是30%增量，直到確定MTD。用以下水平，按照水平l:水平2:水平3:水平4:水平5方法實施預(yù)估劑量遞增方案360mg/m2每周一次x3;停藥一周540mg/m2每周一次x3;停藥一周720mg/m2每周一次x3;停藥一周1053mg/m2每周一次x3;停藥一周1370mg/m2每周一次x3;停藥一周。如果1370mg/mH且仍未達(dá)到終止劑量，那么可以30%劑量增量繼續(xù)遞增劑量。在單一患者劑量遞增期間，如果患者在研究的第15天未發(fā)生CTCAE2級或更高級的藥物相關(guān)毒性，則下一位患者可編入下一更高劑量水平。在3+3劑量遞增部分，編入該劑量水平的第一位患者必須完成第15天且未觀察到DLT，才能間隔1周編入第二位患者和第三位患者接受該組的治療。如果在該組最后一位患者治療第15天后，該組中沒有患者發(fā)生劑量限制性毒性(DLT)，則可將劑量遞增至下一較高劑量組。如果給定劑量水平的3位患者中有1位出現(xiàn)DLT，那么再編入3位患者(即共6位患者)并以該劑量水平治療。如果在任何擴(kuò)大組中6位患者中只有1位出現(xiàn)DLT，那么將劑量遞增至下一更高的劑量水平。如果該劑量水平的6位患者中有2位出現(xiàn)DLT，則將劑量降低至前一劑量水平，如果該較低劑量水平的患者少于6位，則最多可再編入3位患者。根據(jù)研究人員和出資人的判斷，選擇的遞增劑量可小于次序中下一較高劑量水平。如果該劑量水平的6位患者中有2位出現(xiàn)DLT，則將劑量降低至前一劑量水平，如果該較低劑量水平的患者少于6位，則最多可再編入3位患者。最大耐受劑量(MTD)定義為6位患者中有少于2位出現(xiàn)DLT的最高水平。一旦確立MTD，MTD水平最多可再編入IO位患者以驗證安全性、藥代動力學(xué)并評價其它藥效學(xué)參數(shù)。在任何劑量水平出現(xiàn)DLT的患者不會接受該水平的額外劑量，但如果研究人員和出資人認(rèn)為是安全的可選擇繼續(xù)接受下一較低水平的劑量。如果認(rèn)為是安全和合適的，可將患者的劑量提高至僅次于目前最高安全劑量水平的劑量水平或MTD，只要該患者在他/她指定的劑量水平已經(jīng)耐受至少4個受試藥物治療周期。如果隨后認(rèn)為這一較高劑量無法耐受，則該患者可選擇繼續(xù)他/她的前一指定劑量水平。實施例5:實施方式舉例下文提供了本發(fā)明實施方式的非限制性例子。1.一種將化合物給予對象的方法，該方法包括在一天中用一小時以上時間的輸注給予所述對象含有式I化合物的組合物2.如條目1所述的方法，其中所述化合物的劑量為160mg/i^或更高。3.如條目l所述的方法，其中在1小時以上時間給予所述組合物。4.如條目1所述的方法，其中在1小時以上-小于約6小時的時間給予所述組合物。5.如條目l所述的方法，其中在l小時以上-小于約4小時的時間給予所述組合物。6.如條目l所述的方法，其中在約2小時的時間給予所述組合物。7.如條目l所述的方法，其中在2小時的時間給予所述組合物。8.如條目l所述的方法，其中在約5-7小時的時間給予所述組合物。9.如條目l所述的方法，其中在約6小時的時間給予所述組合物。10.如條目l所述的方法，其中在約3-5小時的時間給予所述組合物。11.如條目l所述的方法，其中在約4小時的時間給予所述組合物。12.如條目1所述的方法，其中在約22-26小時的時間給予所述組合物。13.如條目l所述的方法，其中在約24小時的時間給予所述組合物。14.如條目l所述的方法，其中在5天中每天給予所述組合物一次。15.如條目14所述的方法，其中以三周周期給予所述組合物。16.如前述任一條目所述的方法，其中降低了1小時或更短時間輸注過程中出現(xiàn)的不良作用的嚴(yán)重程度。17.如條目16所述的方法，其中所述不良作用是咳嗽。18.如條目l所述的方法，其中所述輸注是靜脈內(nèi)輸注。19.一種給予化合物的方法，所述方法包括在一天中用1小時以上連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予含有式I化合物的組合物，其中該化合物的劑量為160mg/m2或更高，因而降低了輸注一小時或更短時間中出現(xiàn)的不良作用的嚴(yán)重程度。20.—種穩(wěn)定和縮小對象的腫瘤大小的方法，所述方法包括在一天中用1小時以上的時間輸注給予該對象含有式I化合物的組合物。21.如條目20所述的方法，其中所述腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。22.—種給予化合物的方法，所述方法包括在一天中用約2-6小時的時間輸注給予對象含有式I化合物的組合物，該組合物每周給予一次或兩次，給藥劑量為160mg/r^或更高。23.如條目22所述的方法，其中所述劑量為約240mg/n^或更高。24.如條目22所述的方法，其中所述劑量為約360mg/r^或更高。25.如條目22所述的方法，其中在約2-4小時的時間給予所述組合物。26.如條目22所述的方法，其中所述組合物每周給予一次。27.如條目22所述的方法，其中所述組合物每周給予兩次。28.—種穩(wěn)定或縮小對象腫瘤大小的方法，所述方法包括在一天中用約2-6小時的時間輸注給予該對象含有式I化合物的組合物，該組合物每周給予一次或兩次，給藥劑量為160mg/rr^或更高。29.如條目28所述的方法，其中所述劑量為約240mg/n^或更高。30.如條目28所述的方法，其中所述劑量為約360mg/n^或更高。31.如條目28所述的方法，其中在約2-4小時的時間給予所述組合物。32.如條目28所述的方法，其中所述腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。33.如條目28所述的方法，其中所述組合物每周給予一次。34.如條目28所述的方法，其中所述組合物每周給予兩次。35.—種將化合物給予對象的方法，所述方法包括通過輸注給予該對象一種組合物，該組合物含有(i)式I化合物和(ii)能降低在一天中用不到一小時的時間輸注給予所述化合物時出現(xiàn)的不良作用嚴(yán)重程度的物質(zhì)。36.如條目35所述的方法，其中在一天中用l小時以上的時間進(jìn)行所述輸注。37.如條目35所述的方法，其中式I化合物的劑量為160mg/r^或更高。38.如條目35所述的方法，其中式I化合物的劑量為約240mg/r^或更高。39.如條目35所述的方法，其中式I化合物的劑量為約360mg/r^或更高。40.如條目35所述的方法，其中在1小時-約6小時的時間給予所述組合物。41.如條目35所述的方法，其中在約22-26小時的時間給予所述組合物。42.如條目35所述的方法，其中在約24小時的時間給予所述組合物。43.如條目35所述的方法，其中在5天中每天給予所述組合物一次。44.如條目43所述的方法，其中以三周周期給予所述組合物。45.如條目35所述的方法，其中所述不良作用是咳嗽。46.如條目45所述的方法，其中所述物質(zhì)選自可待因、右美沙芬、可可堿或巧克力。47.如條目45所述的方法，其中所述物質(zhì)是可待因。48.如條目35所述的方法，其中給予所述組合物能穩(wěn)定或縮小所述對象的腫瘤大小。49.如條目48所述的方法，其中所述腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。50.如條目35所述的方法，其中所述輸注是靜脈內(nèi)輸注。51.如前述任一條目所述的方法，其中所述輸注是連續(xù)輸注。52.—種給予化合物的方法，所述方法包括在7天中用約24小時的靜脈內(nèi)輸注一次，以給予含有式I化合物的組合物，其中所述化合物的劑量約為160mg/m2或更高。53.如實施方式52所述的方法，其中所述化合物的劑量為360mg/m2或更高。54.如實施方式52所述的方法，其中所述化合物的劑量為540mg/m2或更高。55.如實施方式52所述的方法，其中所述化合物的劑量為720mg/m2或更高。56.如實施方式52所述的方法，其中所述化合物的劑量為1,053mg/m2或更高。57.如實施方式52所述的方法，其中所述化合物的劑量為1，370mg/m2或更高。58.如實施方式52-57中任一項所述的方法，其中在多個周期的一個周期中給予所述化合物。59.如實施方式58所述的方法，其中一個周期是將所述化合物給予所述對象的連續(xù)三周和不將所述化合物給予所述對象的一周。60.如實施方式52-59中任一項所述的方法，其中所述輸注是連續(xù)輸注。61.如實施方式52-60中任一項所述的方法，其中所述輸注是通過便攜泵輸注。62.—種穩(wěn)定或縮小對象腫瘤大小的方法，所述方法包括在一周中用約24小時的靜脈內(nèi)輸注一次，以給予該對象含有式I化合物的組合物，該化合物的劑量為約160mg/n^或更高。63.如實施方式62所述的方法，其中所述腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。64.如實施方式62所述的方法，其中所述化合物的劑量為360mg/m2或更高。65.如實施方式62所述的方法，其中所述化合物的劑量為540mg/m2或更高。66.如實施方式62所述的方法，其中所述化合物的劑量為720mg/m2或更高。67.如實施方式62所述的方法，其中所述化合物的劑量為1,053mg/m2或更高。68.如實施方式62所述的方法，其中所述化合物的劑量為1,370mg/m2或更高。69.如實施方式62-68中任一項所述的方法，其中在多個周期的一個周期中給予所述化合物。70.如實施方式69所述的方法，其中一個周期是將所述化合物給予所述對象的連續(xù)三周和不將所述化合物給予所述對象的一周。71.如實施方式62-70中任一項所述的方法，其中所述輸注是連續(xù)輸注。72.如實施方式62-71中任一項所述的方法，其中所述輸注是通過便攜泵輸注。***本文述及的各篇專利、專利申請、發(fā)表物和文獻(xiàn)通過引用全文納入本文。對上述專利、專利申請、發(fā)表物和文獻(xiàn)的引用并不意味著承認(rèn)上述文獻(xiàn)是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，也不意味著承認(rèn)這些發(fā)表物或文獻(xiàn)的內(nèi)容或日期。可以在不背離本發(fā)明基本方面的前提下對上述內(nèi)容進(jìn)行修改。雖然參照一個或多個具體實施方式詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到可以對本申請具體公開的實施方式進(jìn)行改變，而這些修改和改進(jìn)也屬于本發(fā)明的范圍和構(gòu)思。本文以說明方式適當(dāng)描述的本發(fā)明可以在缺少本文未具體公開的任何元素的情況下實施。因此，例如，在本文的各種情況下，術(shù)語"包含"、"基本由…組成"和"由…組成"可相互替換。因此，所用的術(shù)語和表述僅用作說明性而非限制性術(shù)語，不排除所示和所述的特征或其某部分的等同形式，應(yīng)認(rèn)識到各種修飾都可能落入本發(fā)明范圍。在所附權(quán)利要求書中列出了本發(fā)明的實施方式。權(quán)利要求1.一種將化合物給予對象的方法，所述方法包括在一天中用一小時以上的時間輸注給予所述對象含有式I化合物的組合物式I。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述化合物的劑量為160mg/m2或更高。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在1小時以上-小于約6小時的時間給予所述組合物。4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，在約5-7小時的時間給予所述組合物。5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，用約3-5小時的時間給予所述組合物。6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，用約22-26小時的時間給予所述組合物。7.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，在5天中每天給予所述組合物一次。8.如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，降低了l小時或更短時間輸注期間出現(xiàn)的不良作用的嚴(yán)重程度。9.一種穩(wěn)定和縮小對象的腫瘤大小的方法，所述方法包括在一天中用1小時以上的時間輸注給予所述對象含有式I化合物的組合物。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述劑量為約240mg/m2或更高。12.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述劑量為約360mg/m2或更高。13.—種將化合物給予對象的方法，所述方法包括通過輸注給予該對象一種組合物，該組合物含有(i)式I化合物和(ii)降低在一天中用不到一小時的時間輸注給予所述化合物時出現(xiàn)的不良作用嚴(yán)重程度的物質(zhì)。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，在一天中用l小時以上的時間迸行所述輸注。15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，式I化合物的劑量為160mg/m2或更高。16.如權(quán)利要求13-15中任一項所述的方法，其特征在于，式I化合物的劑量為約360mg/n^或更高。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，在l小時以上-小于約6小時的時間給予所述組合物。18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，在約22-26小時的時間給予所述組合物。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)選自可待因、右美沙芬、可可堿或巧克力。20.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，給予所述組合物穩(wěn)定或縮小所述對象的腫瘤大小。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述腫瘤選自結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、前列腺腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或胰腺腫瘤。22.—種給予化合物的方法，所述方法包括在7天中用約24小時的靜脈內(nèi)輸注一次，以給予含有式I化合物的組合物，其中所述化合物的劑量約為160mg/m2或更高。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述化合物的劑量為360mg/m2或更高。24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述化合物的劑量為720mg/m2或更高。25.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述化合物的劑量為1,370mg/m2或更高。全文摘要本文提供給予有效量的式I化合物的方法，所述方法能降低潛在不良作用的嚴(yán)重程度或消除潛在不良作用。文檔編號A61K31/535GK101460174SQ200780020397公開日2009年6月17日申請日期2007年6月1日優(yōu)先權(quán)日2006年6月3日發(fā)明者J·P·惠藤,J·林姆申請人:賽林藥物股份有限公司