專利名稱：雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及 實現(xiàn)雙腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。
背景技術(shù)：
充血性心力衰竭("CHF")是在心臟受到損傷并且減少流到機體器官中 的血流時發(fā)生的病況。如果血流充分減少，那么腎功能將改變，這導致流 體滯留，異常的激素分泌和增加的血管收縮。這些結(jié)果增加心臟的工作負 荷，并且進一步減少心臟泵血通過腎臟和循環(huán)系統(tǒng)的能力。
據(jù)信，腎臟的逐漸減少的灌注是使得CHF下行盤旋永續(xù)的主要非心
臟因素。此外，流體負擔和由這些生理變化導致的相關臨床癥狀導致額外 的的醫(yī)院許可、很壞的生活質(zhì)量和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的額外成本。
除了它們在CHF進展中的作用之外，腎臟在慢性腎衰竭("CRF")、晚 期腎病("ESRD")、高血壓(病理性高血壓)和其它心-腎疾病的發(fā)展中起 重要作用。腎臟的功能可以在3個主要方面進行總結(jié)過濾血液和排泄由 機體代謝產(chǎn)生的廢物；調(diào)節(jié)鹽、水、電解質(zhì)和酸-堿平衡；并且分泌激素以 維持重要器官的血流。在沒有正確功能的腎臟情況下，患者將患有水分滯 留、減少的尿流和廢物毒素在血液和機體中的累積。這些病癥由減少的腎 功能或腎衰竭(renal failure)導致，并且據(jù)信這些病癥增加心臟工作負擔。 在CHF患者中，當由于弱功能性腎臟引起流體滯留和血液毒素積累時， 腎衰竭將使得心臟進一步惡化。
已經(jīng)在動物模型中確定，心臟衰竭病況導致腎臟的異常高的交感神經(jīng) 激活。腎臟交感神經(jīng)活性的增加導致水分和鈉從機體的去除減少，以及增 加的腎素分泌。增加的腎素分泌導致供應腎臟的血管的血管收縮，這引起減少的腎血流。交感腎神經(jīng)活性的減小，例如，通過去神經(jīng)作用，可能逆 轉(zhuǎn)這些過程。
申請人先前已經(jīng)描述了通過對腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維施加脈沖電
場而治療腎紊亂的方法和裝置。參見，例如，申請人于2005年5月13日 提交的同時待審的美國專利申請系列號11/129,765，和于2005年7月25 曰提交的系列號11/189,563， 二者都通過引用完全結(jié)合于此。脈沖電場 ("PEF")可以發(fā)動腎神經(jīng)調(diào)制，例如，去神經(jīng)作用，例如，通過不可逆 的電穿孔或通過電融合進行。PEF可以由放置在血管內(nèi)、血管外、血管內(nèi) -到-外或它們的組合的裝置中輸送。描述了用于實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的其它的 方法和裝置，例如，通過局部化的藥物遞送(諸如通過藥物泵或輸注導管) 或通過使用刺激電場等，例如，在于2003年4月8日共同所有的和同時 待審的美國專利申請系列號10/408,665中，和美國專利號6，978，174中描 述，二者通過引用完全結(jié)合于此。
當用于本文時，電融合包括通過暴露于電場誘導的相鄰細胞的融合。 用于電融合目的的靶點相鄰細胞之間的接觸可以以各種方式實現(xiàn)，包括， 例如，通過介電電泳。在組織中，所述靶點細胞可以是已經(jīng)接觸的，由此 促進電融合。
當用于本文時，電穿孔和電滲透是操作細胞膜或細胞內(nèi)裝置的方法。 例如，細胞膜的多孔性可以通過，例如，短的、高壓脈沖跨越細胞膜誘導 足夠的電壓而增加。細胞膜中多孔性的程度(例如，孔的尺寸和數(shù)量)和 作用的持續(xù)時間(例如，暫時的或持久的)是多種變量的函數(shù)，諸如場強、 脈沖寬度、工作周期(dmycycle)、電場方向、細胞類型或尺寸、和/或其 它參數(shù)。
當相對低強度的電場或相對短的脈沖寬度的終止時，細胞膜孔通常是 自發(fā)關閉的(本文定義為"可逆的電穿孔")。然而，每種細胞或細胞類型 具有臨界閾值，高于該臨界閾值孔不會關閉，以致孔的形成不再是可逆的； 這一結(jié)果定義為"不可逆的電穿孔"，"不可逆的擊穿"或"不可逆的損傷"。 在這一點上，細胞膜破裂，和/或發(fā)生由高多孔性引起的不可逆的化學不平 衡。這樣高的多孔性可能是單個大孔和/或多個更小的孔的結(jié)果。
使用血管內(nèi)PEF系統(tǒng)治療腎病癥的潛在的挑戰(zhàn)是選擇性電穿孔耙點細胞而不影響其它細胞。例如，可以理想地不可逆地電穿孔沿著或接近腎 血管的腎神經(jīng)細胞，但是可能不理想地損傷組成血管的平滑肌細胞。結(jié)果，
過于激進的PEF治療療程可能持久地損傷腎血管，但是過于保守的PEF
治療療程可能不會獲得需要的腎神經(jīng)調(diào)制。
申請人先前描述了用于下列的方法和裝置監(jiān)測組織阻抗或傳導率以 確定脈沖電場治療的作用，例如，確定電穿孔的程度和/或其不可逆性的程
度。參見，例如，申請人于2005年9月23日提交的同時待審的美國專利 申請系列號11/233,814，其通過引用完全結(jié)合于此。組織的脈沖電場電穿 孔引起組織阻抗的減少和組織傳導率的增加。如果誘導的電穿孔是可逆 的，那么在停止所述脈沖電場時，組織阻抗和傳導率應該接近基線水平。 然而，如果電穿孔是不可逆的，在終止脈沖電場后，阻抗和傳導率變化應 該持續(xù)。因此，監(jiān)測靶點和/或非靶點組織的阻抗和傳導率可以用來確定電 穿孔的發(fā)作和確定電穿孔的類型或程度。此外，監(jiān)測數(shù)據(jù)可以用于一個或 多個手工的或自動的反饋環(huán)來控制電穿孔。
本發(fā)明將理想地提供實現(xiàn)雙腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。
概述
本發(fā)明提供神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置，例如，通過脈沖電場("PEF")，通 過刺激電場，通過局部化藥物遞送，通過高頻超聲波，通過熱技術(shù)，它們 的組合等。這樣的神經(jīng)調(diào)制可以，例如，實現(xiàn)不可逆的電穿孔或電融合， 壞死和/或程序性細胞死亡的誘導，基因表達的改變，動作電位阻斷或衰減， 細胞因子上調(diào)的改變以及靶點神經(jīng)纖維中其它條件的改變。在一些患者 中，當將本發(fā)明的神經(jīng)調(diào)制方法和裝置用于腎神經(jīng)和/或其它對腎神經(jīng)功能 有貢獻的神經(jīng)纖維時，申請人相信由神經(jīng)調(diào)制誘導的神經(jīng)調(diào)制作用可能導 致增加的尿輸出，減少的血漿腎素水平，減少的組織(例如，腎)和/或尿 兒茶酚胺(例如，去甲腎上腺素)，增加的尿鈉排泄，和/或受到控制的血 壓。此外，申請人相信這些或其它改變可以預防或治療充血性心力衰竭、 高血壓、急性心肌梗死、晚期腎病、造影劑腎病(contrastnephropathy)、其 它腎臟系統(tǒng)疾病、和/或其它腎或心-腎異常。本文所述的方法和裝置可以 用來調(diào)制傳出或傳入神經(jīng)信號，以及傳出和傳入神經(jīng)信號的組合。腎神經(jīng)調(diào)制優(yōu)選地以雙側(cè)的形式進行，以便調(diào)制對右腎和左腎的腎功 能有貢獻的神經(jīng)纖維。當與單側(cè)進行的腎神經(jīng)調(diào)制相比時，即，當與在神 經(jīng)支配單一腎的神經(jīng)組織上進行的腎神經(jīng)調(diào)制相比時，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可 以在一些患者中提供提高的治療作用。在一些實施方案中，可以實現(xiàn)對右 腎和左腎功能都有貢獻的神經(jīng)纖維的同時調(diào)制。在另外的或備選的實施方 案中，這樣的右和左神經(jīng)纖維的調(diào)制可以是順序的。當需要時，雙側(cè)腎神 經(jīng)調(diào)制可以是連續(xù)的或間歇的。
當使用電場時，當需要時，電場參數(shù)可以改變或以任何組合而組合。 這樣的參數(shù)可以包括，但不限于，電壓、場強、脈沖寬度、脈沖持續(xù)時間、 脈沖的形狀、脈沖的數(shù)目和/或脈沖之間的時間間隔(例如，工作周期)等。
例如，當使用脈沖電場時，適宜的場強可以高達約10,000 V/cm，并且適 宜的脈沖寬度可以高達約1秒。例如，適宜的脈沖波形形狀包括AC波形、 正弦曲線波、余弦波、正弦和余弦波的組合、DC波形、DC-偏移AC波形、 RF波形、方波、梯形波、指數(shù)衰減波、或它們的組合等。場包括至少一 個脈沖，并且在許多應用中，場包括多個脈沖。例如，適宜的脈沖時間間 隔包括小于約10秒的間隔。這些參數(shù)作為適當?shù)膶嵗峁瑳Q不應該認 為是限制。
附圖簡述
在結(jié)合附圖考慮下述詳述時，本發(fā)明的一些實施方案將是顯而易見 的，在附圖中相同的參照字母始終指相同的部分，并且，在附圖中

圖1是說明人腎解剖的示意圖。
圖2是顯示相對于腎動脈的腎神經(jīng)的位置的示意性等比例詳圖。
圖3A和3B是分別說明用于選擇性影響腎神經(jīng)的電場的取向的示意
性等比例圖和端視圖。
圖4是說明腎神經(jīng)調(diào)制的血管外方法和裝置的實施例的部分剖面地示
意性側(cè)視圖。
圖5A和5B是分別說明用于腎神經(jīng)調(diào)制的血管內(nèi)和血管內(nèi)-到-外的方 法和裝置的部分剖面地示意性側(cè)視圖。
圖6A-6H是說明使用本發(fā)明的裝置，說明使用圖5A的裝置實現(xiàn)雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法的部分剖面地示意性側(cè)視圖。
圖7A和7B是說明使用圖5A裝置的實施方案實現(xiàn)同時的雙側(cè)腎神經(jīng)
調(diào)制的方法的部分剖面地示意性側(cè)視圖。
圖8是說明使用圖4裝置的備選實施方案實現(xiàn)同時的雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制 的方法的部分剖面地示意性側(cè)視圖。
圖9是說明通過局部化藥物遞送實現(xiàn)雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置的 實施例的示意圖。
詳述
A. 概述
本發(fā)明涉及神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置，例如，去神經(jīng)作用。在一些實施 方案中，本發(fā)明提供實現(xiàn)雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。當與單側(cè)進行的
腎神經(jīng)調(diào)制相比時，即，當與在神經(jīng)支配單一腎的神經(jīng)組織上進行的腎神 經(jīng)調(diào)制相比時，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可以在一些患者中提供提高的治療作用。 在一些實施方案中，可以實現(xiàn)對右腎和左腎功能兩者都有貢獻的神經(jīng)纖維 的同時調(diào)制。在另外的或備選的實施方案中，這樣的右和左神經(jīng)纖維的調(diào) 制可以是順序的。當需要時，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可以是連續(xù)的或間歇的。
本發(fā)明的方法和裝置可以用來調(diào)制對腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維，并且 可以利用實現(xiàn)需要的神經(jīng)調(diào)制的任何適當?shù)纳窠?jīng)調(diào)制技術(shù)。例如，可以使 用任何適當?shù)碾娦盘柣驁鰠?shù)，例如，實現(xiàn)需要的神經(jīng)調(diào)制(例如，電穿 孔作用)的任何電場。備選地或另外地，神經(jīng)調(diào)制可以通過局部化遞送神 經(jīng)調(diào)制劑或藥物實現(xiàn)。為了更好地理解本發(fā)明的裝置的結(jié)構(gòu)和使用這樣的 裝置進行雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法，檢驗人體腎臟解剖是指導性的。
B. 神經(jīng)調(diào)制方法的選擇實施方案
現(xiàn)在參考圖1，人腎臟解剖包括通過腎動脈RA供應有氧血的腎臟K， 腎動脈RA通過腹部主動脈AA連接到心臟。去氧血液通過腎靜脈RV和 下腔靜脈IVC從腎臟流到心臟。圖2更詳細地圖示腎臟解剖的部分。更具 體地，腎臟解剖還包括沿著通常在動脈外膜內(nèi)的腎動脈RA的縱向維度L 而縱向延伸的腎神經(jīng)RN。腎動脈RA具有平滑肌細胞SMC，其環(huán)繞動脈圓周并且圍繞動脈的角軸e盤旋。因此，腎動脈的平滑肌細胞具有橫斷腎
動脈的縱向維度(即不平行)延伸的縱向或較長維度。腎神經(jīng)和平滑肌細
胞的縱向維度的不重合(misalignment)定義為"細胞不重合"。
參考圖3A和3B，腎神經(jīng)和平滑肌細胞的細胞不重合可以用來選擇性 地影響腎神經(jīng)細胞，所述受影響的腎神經(jīng)細胞對平滑肌細胞具有減小的作 用。更具體地，由于更大的細胞需要更低的電場強度來超過細胞膜不可逆 的閾值電壓或用于不可逆電穿孔的能量，所以，本發(fā)明的電極的實施方案 可以設置成將由所述電極產(chǎn)生的至少部分電場沿著或者靠近要影響的細 胞的較長維度排列。在具體的實施方案中，所述裝置具有這樣的電極，艮P， 所述電極被設置成產(chǎn)生沿著或者靠近腎動脈RA的縱向維度L排列的電 場，以影響腎神經(jīng)RN。通過排列電場，以便所述場優(yōu)先沿著細胞的縱向 方面，而不是細胞的直徑或徑向方面排列，可以使用更低的場強來影響靶 點神經(jīng)細胞，例如，使靶點細胞壞死或融合，以誘導程序性細胞死亡，以 改變基因表達，以衰減或阻斷動作電位，以改變細胞因子上調(diào)和/或以誘導 其它適當?shù)倪^程。預計這減少輸送到系統(tǒng)的總能量，并且減輕對電場中非 耙點細胞的作用。
類似地，關于神經(jīng)細胞的較長維度，在靶點神經(jīng)之上或之下的組織的 縱向或較長的維度是垂直的或另外離軸的(off-axis)(例如，橫截的)。因 此，除了沿著靶點細胞的縱向或較長維度排列脈沖電場("PEF")之外， PEF可以沿著非耙點細胞的橫向或較短維度傳播(即，以致PEF至少部分 沿著非靶點平滑肌細胞SMC排列之外傳播)。因此，如在圖3A和3B中 所示，施加具有通常沿著腎動脈RA的縱向維度L排列的傳播線Li的PEF， 預計優(yōu)先在靶點腎神經(jīng)RN細胞中引起電穿孔(例如，不可逆的電穿孔)、 電融合、或其它神經(jīng)調(diào)制，而不會過度影響非靶點動脈平滑肌細胞SMC。 脈沖電場可以以沿著腎動脈縱軸的單個平面?zhèn)鞑?，或者可以以沿著?° -360°范圍的任何角度的扇形(segment)P的縱向方向傳播。
位于腎動脈壁內(nèi)和/或接近腎動脈壁的PEF系統(tǒng)可以傳播具有縱向部 分的電場，所述縱向部分沿著在腎神經(jīng)RN和血管壁平滑肌細胞SMC區(qū) 域的動脈的縱向維度排列，以致動脈壁保持至少基本上是完好的，而外部 的神經(jīng)細胞被破壞、融合或另外影響。監(jiān)測元件可以用來評估在腎神經(jīng)和/或在平滑肌細胞中誘導的例如電穿孔的程度，以及調(diào)整PEF參數(shù)以獲得 需要的作用。
C.神經(jīng)調(diào)制的系統(tǒng)和另外方法的示例性實施方案
參考圖4和5，描述了PEF系統(tǒng)和方法的實施例。圖4顯示一個血管 外脈沖電場裝置200的實施方案，該裝置包括一個或多個設置成將脈沖電 場輸送到腎神經(jīng)纖維以實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制作用的電極。圖4的裝置被設置成 臨時的血管外放置；然而，應該理解，可以另外或備選地使用部分或完全 可植入的血管外裝置。申請人先前己經(jīng)描述了血管外PEF系統(tǒng)，例如，在 于2005年6月25日提交的同時待審的美國專利申請系列號11/189,563中， 其通過引用完全結(jié)合于此。
在圖4中，裝置200包括具有探針210的腹腔鏡或經(jīng)皮PEF系統(tǒng)，例 如在CT或射線成像的引導下，設置所述探針210插入在沿著腎動脈或靜 脈或腎門和/或Gerota筋膜內(nèi)的腎神經(jīng)供應的軌道的鄰近處。設置至少一 個電極212用于通過探針210輸送到治療位點，用以輸送脈沖電場治療。 例如，電極212可以安裝在導管上，并且通過電線211電耦合到脈沖發(fā)生 器50。在一個備選的實施方案中，探針210的遠端部分具有一個電極212， 并且所述探針可以具有電連接器，以將所述探針耦合到脈沖發(fā)生器50，用 于將PEF輸送至一個或多個電極212。
脈沖電場發(fā)生器50位于患者的外部。發(fā)生器、以及本文描述的任何 PEF-輸送電極實施方案，可以與本發(fā)明的任何實施方案一起使用，用以輸 送具有需要的場參數(shù)的PEF。應該理解，即使每個實施方案沒有清楚地顯 示或描述發(fā)生器，下文所述實施方案的PEF-輸送電極可以電連接至發(fā)生 器。
電極212可以是彼此電獨立的單個電極，具有共同連接的觸點的節(jié)段 電極，或者連續(xù)電極。例如，節(jié)段電極可以通過提供配合到電極上的開槽 導管而形成，或者通過電連接一系列的單個電極而形成。單個電極或電極 212的組可以設置成提供雙極信號。電極212可以動態(tài)指定成促進任何電 極之間和/或任何電極與外部接地墊板(groundpad)之間的單極和/或雙極 能量輸送。這樣一種接地墊板可以，例如，在外部附著到患者皮膚上，例如，患者的腿或脅腹上。在圖4中，電極212包括雙極電極對。探針210
和電極212可以與臨床上用于脈沖的RF神經(jīng)阻滯的標準針或套管針型相 似。備選地，裝置200可以包括柔軟的和減用戶定制設計的探針，以用于 本文所述的腎應用。
在圖4中，經(jīng)皮探針210已經(jīng)通過經(jīng)皮通路位點P推進到患者腎動脈 RA的鄰近處中。該探針穿過患者的Gerota筋膜F，并且電極212通過探
針推進到位置并且沿著患者動脈和筋膜之間的環(huán)形空間。 一旦準確地定 位，脈沖電場治療可以穿過雙極電極212而應用到靶點神經(jīng)纖維。這樣的 PEF治療可以，例如，通過靶點神經(jīng)纖維細胞的不可逆電穿孔至少部分將 由該靶點神經(jīng)纖維神經(jīng)支配的腎臟去神經(jīng)。電極212任選地還可以用來監(jiān) 測PEF治療的電穿孔作用。治療后，裝置200可以從患者移除以終止程序。
現(xiàn)在參考圖5A，描述了血管內(nèi)PEF系統(tǒng)的實施方案。申請人先前已 經(jīng)描述了血管內(nèi)PEF系統(tǒng)，例如，在于2005年5月13日提交的同時待審 的美國專利申請系列號11/129,765中，其通過引用完全結(jié)合于此。圖5A 的實施方案包括裝置300，該裝置300包括具有定心元件304 (例如，氣 球、可擴張的金屬絲籃、其它機械擴張器，等)的導管302、沿著導管的 軸放置的軸電極306a和306b、和任選地在所述定心元件304區(qū)域沿著導 管軸放置的輻射透不過的標記308。電極306a-b，例如，可以這樣排列， 以致電極306a接近定心元件304的近端，并且電極306b接近定心元件304 的遠端。電極306電耦合到脈沖發(fā)生器50 (參見圖4)，所述脈沖發(fā)生器 50放置在患者外部，用于輸送PEF治療。
定心元件304可以包括阻抗改變的元件，其在PEF治療過程中改變電 極306a和306b之間的阻抗，例如，以更好地引導PEF治療穿過血管壁。 這可以減小獲得需要的腎神經(jīng)調(diào)制的應用電壓。申請人先前已經(jīng)描述了阻 抗改變元件的應用，例如，在于2005年11月4日提交的同時待審的美國 專利申請系列號11/266,993中，其通過引用完全結(jié)合于此。當定心元件304 包括可膨脹的氣球時，該氣球可以作為電極306的定心元件和作為阻抗改 變的電絕緣體，以引導所輸送的電場穿過電極，例如，以引導電場進入或 穿過血管壁，從而調(diào)制靶點神經(jīng)纖維。由元件304提供的電絕緣可以減少 應用電壓或在靶點纖維獲得需要的場強所必需的脈沖電場的其它參數(shù)的大小。
電極306可以是單個電極(即，獨立的觸點)、具有共同連接的接觸
器的節(jié)段電極、或單一的連續(xù)電極。此外，電極306可以設置成提供雙極 信號，或電極306可以一起使用或單獨地與單獨的患者接地墊板聯(lián)合一起 用于單極應用。作為備選方案，或者除了將電極306沿著導管302的中軸 放置以外，如在圖5A中，電極306可以附著到定心元件304上，以便它 們接觸腎動脈RA的壁。在這樣的改變中，電極可以，例如，固定在內(nèi)表 面上、外表面或至少部分包埋在所述定心元件的壁內(nèi)。所述電極任選地可 以用來檢測PEF治療的作用，如下文所述。由于可以理想地減少或最小化 在輸送PEF治療過程中的PEF輸送電極和血管壁之間的物理接觸，例如， 減少損傷壁的電勢，電極306可以，例如，包括附著到導管軸上的第一套 電極，用于輸送PEF治療，并且所述裝置還可以包括第二套電極，其附著 到定心元件304上，用于監(jiān)測通過電極306輸送的PEF治療的作用。
在使用中，以低檔輸送構(gòu)型，例如，通過引導導管，可以將導管302 輸送至腎動脈RA，如所示，或者可以將其輸送至腎靜脈，或輸送至鄰近 對腎功能有貢獻的腎組織的任何其它血管中。 一旦放置在腎血管內(nèi)部，任 選的定心元件304可以擴張成與血管內(nèi)壁接觸。然后可以通過PEF發(fā)生器 50產(chǎn)生脈沖電場，通過導管302轉(zhuǎn)移到電極306，并且通過電極306穿過 動脈壁輸送。PEF治療調(diào)制對腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維的活性，例如，將 由所述神經(jīng)纖維神經(jīng)支配的腎臟至少部分去神經(jīng)。例如，這可以通過在神 經(jīng)細胞中不可逆的電穿孔、電融合和/或程序性細胞死亡的誘導作用而獲 得。在許多應用中，電極這樣排列，以便脈沖電場沿著腎動脈的縱向維度 排列，從而促進對腎神經(jīng)的調(diào)制，而對非靶點平滑肌細胞或其它細胞幾乎 沒有作用。
除了血管外和血管內(nèi)PEF系統(tǒng)之外，可以提供血管內(nèi)-到-外的PEF系 統(tǒng)，其具有這樣的電極，該電極被輸送到血管內(nèi)位置，然后在輸送PEF治 療之前至少部分通過/穿過血管壁到血管外位置。與完全血管內(nèi)放置電極相 比較，血管內(nèi)-到-外放置電極可以在PEF治療過程中將電極放置在更接近 靶點神經(jīng)纖維處。申請人先前已經(jīng)描述了血管內(nèi)-到-外PEF系統(tǒng)，例如， 在于2005年12月29日提交的同時待審的美國專利申請系列號11/324,188(以下"'188申請")中，其通過引用完全結(jié)合于此。
參考圖5B，顯示了先前在'188申請中描述的血管內(nèi)-到-外("ITEV") PEF系統(tǒng)的一個實施方案。ITEV PEF系統(tǒng)320包括導管322，其具有(a) 在近側(cè)端口 324終止的多個近端電極腔(lumen)， (b)在遠側(cè)端口 326終 止的多個遠端電極腔，和(c)導線腔323。導管322優(yōu)選地包括等數(shù)目的 近端和遠端電極腔和側(cè)端口 。系統(tǒng)320還包括可以穿過近端電極腔推進的 近端針電極328，和遠側(cè)端口 324，以及可以穿過遠端電極腔推進的遠端 針電極329，和遠側(cè)端口 326。
導管322包括任選的可擴張的定心元件330，其可以包括膨脹的氣球 或可擴張的籃或籠。在使用時，定心元件330可以在展開針電極328和329 之前擴張，以便將導管322放置在患者血管內(nèi)(例如，在腎動脈RA內(nèi)) 的中央。將導管322放置在中央預計促進將所有針電極輸送至患者血管內(nèi) 部/外部的需要的深度(例如，將所有針電極輸送至大約相同的深度)。在 圖5B中，舉例說明的定心元件330放置在近側(cè)端口 324和遠側(cè)端口 326 之間，即，在近端和遠端電極的輸送位置之間。然而，應該理解，另外或 備選地，定心元件330可以放置在不同位置或沿著導管長度的多個位置(例 如，在鄰近側(cè)端口 324的位置和/或在遠離側(cè)端口 326的位置)。
如在圖5B中所舉例說明，導管322可以通過腔323經(jīng)由導線(未顯 示)推進到患者血管內(nèi)的治療位點(例如，患者腎動脈RA內(nèi)的治療位點)。 在血管內(nèi)輸送過程中，電極328和329可以這樣放置，以便它們非絕緣的 和尖銳的遠端區(qū)域分別放置在近端和遠端腔內(nèi)。 一旦放置在治療位點，醫(yī) 學執(zhí)業(yè)者可以通過它們位于患者外部的近端區(qū)域推進電極。這樣的推進引 起電極328和329的遠端區(qū)域分別離開側(cè)端口 324和326，并且穿透患者 血管壁，以致電極通過ITEV途徑在血管外放置。
近端電極328可以與PEF發(fā)生器50連接作為活性電極，并且遠端電 極329可以作為返回電極(return electrode)。以這種方式，近端和遠端電 極形成雙極電極對，其將PEF治療沿著患者血管的縱軸或縱向方向排列。 顯而易見地，遠端電極329備選地可以包括活性電極，并且近端電極328 可以包括返回電極。此外，近端和/或遠端電極可以包括活性電極和返回電 極二者。當需要時，可以使用活性電極和遠端電極的任何組合。當電極328和329與PEF發(fā)生器50連接并且血管外放置時，并且在 定心元件330任選地擴張的情況下，PEF治療可以繼續(xù)進行獲得需要的神 經(jīng)調(diào)制。在完成PEF治療后，電極可以縮回到近端和遠端腔內(nèi)，并且定心 元件330可以折疊以取回。然后，ITEV PEF系統(tǒng)320可以從患者移出以 結(jié)束程序。另外地或者備選地，所述系統(tǒng)可以重新放置，以在另一個治療 位點提供PEF治療，例如，提供雙側(cè)腎祌經(jīng)調(diào)制。
預計本發(fā)明用于神經(jīng)調(diào)制的PEF治療，以及其它方法和裝置(例如， 刺激電場、局部化藥物遞送、高頻超聲波、熱技術(shù)等)，不管血管外、血 管內(nèi)、血管內(nèi)-到-外遞送或它們的組合，例如，可以實現(xiàn)不可逆的電穿孔 或電融合、壞死和/或誘導程序性細胞死亡、改變基因表達、動作電位阻滯 或衰減、細胞因子上調(diào)和靶點神經(jīng)纖維中其它條件的改變。在一些患者中， 當將這樣的神經(jīng)調(diào)制方法和裝置用于腎神經(jīng)和/或?qū)δI神經(jīng)功能有貢獻的 其它神經(jīng)纖維時，申請人相信由所述神經(jīng)調(diào)制誘導的神經(jīng)調(diào)制作用可能導 致增加的尿輸出、減少的血漿腎素水平、減少的組織(例如，腎)和/或尿 兒茶酚胺(例如，去甲腎上腺素)、增加的尿鈉排泄、和/或得到控制的血 壓。此外，申請人相信這些或其它改變可以在數(shù)月的期間，有力地多達6 個月或以上，預防或治療充血性心臟衰竭、高血壓、急性心肌梗死、晚期 腎病、造影劑腎病、其它腎臟系統(tǒng)疾病、和/或其它腎或心-腎異常。該時 間期間可以足以允許機體痊愈；例如，該期間可以減少在急性心肌梗死后 CHF發(fā)作的危險，由此減少對隨后的再治療的需要。備選地，當癥狀再發(fā) 生時，或以有規(guī)則預定的時間間隔，患者可以回到醫(yī)師那里進行重復治療。 本文所述的方法和裝置可以用來調(diào)制傳出或傳入神經(jīng)信號，以及傳出和傳 入神經(jīng)信號的組合。優(yōu)選地實現(xiàn)按照本發(fā)明的神經(jīng)調(diào)制，而沒有完全物理 切斷，即，沒有完全切斷靶點神經(jīng)纖維。然而，應該理解，這樣的神經(jīng)調(diào) 制可以功能性切斷神經(jīng)纖維，即使所述纖維可以不是完全物理切斷的。本 文示例性所述的裝置和方法設置成經(jīng)皮使用。這樣的經(jīng)皮使用可以是腔內(nèi) 的、腹腔鏡的、它們的組合等。
參考圖4和5的上述裝置另外可以用于定量PEF治療的功效、程度或 細胞選擇性，以監(jiān)測和/或控制該治療。當脈沖電場開始電穿孔時，被電穿 孔組織的阻抗開始減小，并且該組織的傳導率開始增加。如果電穿孔是可逆的，那么在終止PEF時，組織電參數(shù)將恢復或近似于基線值。然而，如
果電穿孔是不可逆的，那么在終止PEF后，組織參數(shù)的變化將持續(xù)。這些 現(xiàn)象可以用來監(jiān)測PEF治療的開始和效果。例如，可以使用，例如，傳導 率測量或阻抗測量，諸如電阻抗X線斷層攝影("EIT")和/或其它電阻抗/傳 導率測量，如電阻抗或傳導率指數(shù)，直接監(jiān)測電穿孔。這樣的電穿孔檢測 數(shù)據(jù)任選地可以用在一個或多個反饋環(huán)中，以控制PEF治療的輸送。
為了收集需要的監(jiān)測數(shù)據(jù)，另外的監(jiān)測電極任選地可以鄰近被監(jiān)測組 織提供。在這樣的監(jiān)測電極之間的距離優(yōu)選地將在治療輸送之前確定，并 且用來從阻抗或電導測量確定傳導率。對于本發(fā)明的目的，阻抗的虛部可 以被忽略，以便阻抗可以定義為電壓除以電流，而電導可以定義為阻抗的 倒數(shù)(即，電流除以電壓)，并且傳導率可以定義為每單位距離的電導。 申請人:先前已經(jīng)在于2005年9月23日提交的同時待審的美國專利申請系 列號11/233,814中描述了監(jiān)測PEF治療的方法和裝置，以及示例性的PEF 波形，該申請通過引用完全結(jié)合于此。
盡管圖4和5的實施方案示例性地包括雙極裝置，但是應該理解，備 選地可以使用單極裝置。例如，可以將活性單極電極血管內(nèi)、血管外或血 管內(nèi)-到-外地放置在對腎功能有貢獻的靶點祌經(jīng)纖維附近。返回電極接地 墊板可以附著到患者的外部。最后，PEF治療可以在體內(nèi)單極電極和接地 墊板之間輸送，以實現(xiàn)需要的腎神經(jīng)調(diào)制。單極裝置另外可以用于雙側(cè)腎 神經(jīng)調(diào)制。
可以理想地實現(xiàn)雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制。當與單側(cè)進行的腎神經(jīng)調(diào)制相比 時，即，與在神經(jīng)支配單一腎臟的神經(jīng)組織上進行的腎神經(jīng)調(diào)制相比較時， 雙側(cè)神經(jīng)調(diào)制可以在一些患者中提高治療作用。例如，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可 以進一步減少CHF、高血壓、急性心肌梗死、造影劑腎病、腎病和/或其 它心-腎疾病的臨床癥狀。圖6A-6H舉例說明使用圖5A的血管內(nèi)裝置進行 雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法的階段。然而，應該理解，這樣的雙側(cè)神經(jīng)調(diào)制備 選地可以使用圖4的血管外裝置、使用圖5B的血管內(nèi)-到-外裝置而實現(xiàn)， 或使用任何備選的血管內(nèi)裝置、血管外裝置、血管內(nèi)-到-外裝置(包括單 極裝置)或它們的組合而實現(xiàn)。
如在圖6A和6E中所示，引導導管GC和導線G可以推進到患者左腎動脈LRA或右腎動脈RRA內(nèi)部或附近。在圖6A中，導線示例性地放 置在右腎動脈RRA內(nèi)，但是應該理解，在圖6A-6H中舉例說明的雙側(cè)腎 神經(jīng)調(diào)制的順序可以備選地顛倒。另外或備選地，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可以同 時在對腎功能有貢獻的右和左神經(jīng)纖維上進行，如在圖7-9中，而不是順 序地進行，如在圖6中。
在導線和引導導管放置在右腎動脈中的情況下，裝置300的導管302 可以經(jīng)由導線并且通過引導導管推進到動脈內(nèi)的位置。如在圖6B中所示， 導管302的任選定心元件304在將導管輸送到腎動脈的過程中處于減小的 輸送構(gòu)型。在圖6C中，當導管正確放置用于PEF治療時，元件304任選 地可以擴張成與血管壁接觸，并且導線G可以從治療區(qū)縮回，例如，可以 從患者中移出，或者可以更近地放置在患者的大動脈內(nèi)。
元件304的擴張可以使電極306位于血管內(nèi)的中央和/或可以改變電極 之間的阻抗。在將裝置300按需要放置和展開時，PEF治療可以以雙極方 式穿過電極306輸送，以實現(xiàn)在對右腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維中的腎神經(jīng) 調(diào)制，例如，至少部分實現(xiàn)右腎的腎去神經(jīng)作用。如由傳播線Li所示， 脈沖電場可以沿著腎動脈RA的縱向維度排列，并且可以穿過血管壁。預
測脈沖電場的排列和傳播路徑優(yōu)先調(diào)制靶點腎神經(jīng)的細胞，而不會不適當 地影響非靶點動脈平滑肌細胞。
如在圖6D中所示，在完成PEF治療后，元件304可以折疊回到縮小 的輸送模式，并且導管302可以從右腎動脈RRA縮回，例如，縮回到在 患者腹部大動脈內(nèi)的引導導管GC內(nèi)的位置。類似地，引導導管GC可以 縮回到患者大動脈內(nèi)的位置。縮回的引導導管可以重新放置，例如，旋轉(zhuǎn)， 以便其遠端出口通常沿著左腎動脈LRA排列。然后導線G可以通過導管 302和引導導管GC重新推進到左腎動脈LRA內(nèi)的位置，如在圖6E中所 示(顯而易見地，當接近任一個腎動脈時，任選地可以顛倒導線和引導導 管的推進順序)。
接著，導管302可以經(jīng)由導線并且通過引導導管重新推進到左腎動脈 內(nèi)的位置中，如在圖6F中所示。在圖6G中，當導管正確放置用于PEF 治療時，元件304任選地可以擴張成與血管壁接觸，并且導線G可以縮回 到接近治療位點的位置。然后可以以雙極方式穿過電極306輸送PEF治療，例如，沿著傳播線Li，以在對左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維中實現(xiàn)腎神 經(jīng)調(diào)制，例如，至少部分實現(xiàn)左腎的腎去神經(jīng)。如在圖6H中所示，在完
成雙側(cè)PEF治療后，元件304可以折疊回到縮小的輸送模式，并且導管 302，以及導線G和引導導管GC，可以從患者移出，以完成雙側(cè)腎神經(jīng) 調(diào)制程序。
如先前討論，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制任選地可以在對右腎和左腎功能有貢獻 的纖維上同時進行。圖7A和7B舉例說明用于進行同時的雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào) 制的裝置300的實施方案。在圖7A的實施方案中，裝置300包括雙PEF 治療導管302，以及雙導線G和引導導管GC。 一個導管302放置在右腎 動脈RRA內(nèi)部，并且另一個導管302放置在左腎動脈LRA內(nèi)部。在導管 302放置在右腎和左腎動脈中的情況下，可以通過導管302同時輸送PEF 治療，以獲得同時的雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制，示例性地通過血管內(nèi)途徑進行。
在一個實施例中，可以在患者的右和左股動脈上產(chǎn)生分開的動脈解剖 位點，用于經(jīng)皮輸送兩個導管302。備選地，兩個導管302可以通過單一 的股動脈入口位點輸送，通過雙引導導管或通過單引導導管。圖7B舉例 說明使用單個動脈解剖入口位點進行同時雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的裝置300的實 施例。在圖7B的實例中，兩個導管302通過常規(guī)分成兩部分的引導導管 GC，進行輸送，所述引導導管GC，具有分成兩部分的遠端區(qū)域，用于將導 管302同時輸送到右腎和左腎動脈。然后可以進行同時(或順序)的雙側(cè) PEF治療。
圖8舉例說明用于同時雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的其它方法和裝置。在圖8中， 血管外裝置200的實施方案包括雙探針210和電極212。所述電極放置在 左腎動脈LRA和右腎動脈RRA的附近。PEF治療可以通過電極212同時 輸送，以實現(xiàn)同時的雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制，通過血管外途徑舉例說明。
顯而易見地，血管內(nèi)-到-外裝置備選地可以用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制。這 樣的雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可以順序地、同時地或它們的組合地進行。例如，圖 5B的ITEVPEF系統(tǒng)320可以用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制。
還可以使用用于實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的其它方法和裝置，例如，通過局部 化的藥物遞送(諸如通過藥物泵或輸注導管)或通過使用刺激電場，等。 這樣的方法和裝置的實例先前已經(jīng)，例如，描述在于2003年4月8日提交的共同所有的和同時待審的美國專利申請系列號10/408,665中，和在美 國專利號6,978,174中，這兩個專利都通過引用全部結(jié)合于此。
圖9顯示用于通過局部化藥物遞送實現(xiàn)雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置 的一個實施例。在圖9中，藥物儲器400，示意性地是可植入的藥物泵， 己經(jīng)植入在患者內(nèi)。藥物遞送導管402a和402b與所述藥物儲器連接，并 且分別延伸到右腎動脈RRA和左腎動脈LRA的附近，用于遞送能夠調(diào)制 對腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維的一種或多種神經(jīng)調(diào)制劑或藥物。通過導管 402a和402b遞送藥劑可以獲得雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制。當需要時，通過導管402a 和402b的這樣的藥物遞送可以同時或順序地進行，以及連續(xù)或間歇地進 行，以分別提供同時的或順序的，連續(xù)的或間歇的腎神經(jīng)調(diào)制。
在圖9裝置的備選實施方案中，導管402a和402b可以僅僅臨時放置 在需要的位置，例如，用于從外部藥物儲器如注射器緊急遞送一種或多種 神經(jīng)調(diào)制劑。這樣的臨時放置可以包括，例如，導管的血管內(nèi)、血管外和 /或血管內(nèi)-到-外放置。在另一個備選的實施方案中，藥物儲器400可以用 可植入的神經(jīng)刺激器或起搏器型裝置放置，并且導管402可以用耦合到神 經(jīng)刺激器的電導線代替，用于向靶點腎纖維輸送電場，諸如脈沖電場或刺 激電場。在另一個備選實施方案中，電技術(shù)可以與一種或多種神經(jīng)調(diào)制劑 的遞送組合，以實現(xiàn)所需要的雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制。
盡管上文描述了本發(fā)明的優(yōu)選的示例性變體，但是對于本領域的技術(shù) 人員顯而易見地可以對其進行各種改變和改進，而不背離本發(fā)明。例如， 盡管主要描述了變體與脈沖電場組合使用，但是應該理解，當需要時可以 輸送任何其它電場，包括刺激電場或神經(jīng)阻滯電場，并且可以使用任何其 它備選的神經(jīng)調(diào)制技術(shù)，諸如神經(jīng)調(diào)制劑或藥物的局部化遞送。在附上的 權(quán)利要求中意欲覆蓋落入本發(fā)明真正的精神和范圍內(nèi)的所有這樣的改變 和改進。
權(quán)利要求
1. 用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法，所述方法包括調(diào)制對患者的第一個腎的腎功能有貢獻的至少第一神經(jīng)纖維；和調(diào)制對患者的第二個腎的腎功能有貢獻的至少第二神經(jīng)纖維，由此實現(xiàn)雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制對患者的第一個腎的腎功能有貢獻的第一神經(jīng)纖維還包括調(diào)制對右腎功能有貢獻的右神經(jīng)纖維，和其中調(diào)制對患者的第二個腎的腎功能有貢獻的第二神經(jīng)纖維還包括 調(diào)制對左腎功能有貢獻的左神經(jīng)纖維。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制對患者的第一個腎的腎功能有貢獻的 第一神經(jīng)纖維還包括調(diào)制對左腎功能有貢獻的左神經(jīng)纖維，和其中調(diào)制對患者的第二個腎的腎功能有貢獻的第二神經(jīng)纖維還包括 調(diào)制對右腎功能有貢獻的右神經(jīng)纖維。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神 經(jīng)纖維還包括同時調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神 經(jīng)纖維還包括順序地調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神 經(jīng)纖維還包括通過放置在患者的腎血管系統(tǒng)內(nèi)部的裝置來調(diào)制所述第一 神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神經(jīng)纖維。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神 經(jīng)纖維還包括通過放置在患者的腎血管系統(tǒng)外部的裝置來調(diào)制所述第一 神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神經(jīng)纖維。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神 經(jīng)纖維還包括通過放置在鄰近患者的腎血管系統(tǒng)處的裝置來調(diào)制所述第 一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神經(jīng)纖維。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神 經(jīng)纖維還包括通過放置在患者的腎血管系統(tǒng)內(nèi)部并且具有從血管外傳遞 的神經(jīng)調(diào)制元件的裝置來調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神經(jīng)纖維。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二神經(jīng)纖維還包括通過電場來調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維。
11. 權(quán)利要求io的方法，其中通過電場調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維還包括將所述第一和第二神經(jīng)纖維暴露于脈沖電場。
12. 權(quán)利要求10的方法，其中通過電場調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維 還包括將所述第一和第二神經(jīng)纖維暴露于刺激電場。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二 神經(jīng)纖維還包括將神經(jīng)調(diào)制劑遞送到所述第一和第二神經(jīng)纖維。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二 神經(jīng)纖維還包括將所述第一和第二腎至少部分去神經(jīng)。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二 神經(jīng)纖維還包括在所述第一和第二神經(jīng)纖維中誘導選自由下列各項組成 的組中的一種作用不可逆的電穿孔、電融合、壞死、程序性細胞死亡、 基因表達改變、動作電位衰減、動作電位阻滯、細胞因子上調(diào)改變、以及 它們的組合。
16. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二 神經(jīng)纖維還包括連續(xù)地調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維。
17. 權(quán)利要求1的方法，其中調(diào)制所述第一神經(jīng)纖維和調(diào)制所述第二 神經(jīng)纖維還包括間歇地調(diào)制所述第一和第二神經(jīng)纖維。
18. 用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的裝置，所述裝置包括 第一場施加器，所述第一場施加器設置成放置在鄰近對右腎功能有貢獻的至少第一神經(jīng)纖維處；第二場施加器，所述第二場施加器設置成放置在鄰近對左腎功能有貢獻的至少第二神經(jīng)纖維處；和場發(fā)生器，所述場發(fā)生器耦合到所述第一和第二場施加器， 其中所述場發(fā)生器設置成為所述第一場施加器提供第一信號和為所述第二場施加器提供第二信號。
19. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器 包括血管內(nèi)場施加器，其設置成放置在患者的腎血管系統(tǒng)內(nèi)部。
20. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器 包括血管外場施加器，所述血管外場施加器設置成放置在鄰近患者的腎血 管系統(tǒng)處的外部。
21. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器包括血管內(nèi)-到-外場施加器，所述血管內(nèi)-到-外場施加器設置成通過血管內(nèi) -到-外途徑的血管外放置。
22. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器包括這樣的場施加器，所述場施加器設置成下列放置的組合在患者腎血管系統(tǒng)內(nèi)部的放置，在鄰近患者的腎血管系統(tǒng)外部的放置或通過血管內(nèi)-到-外途徑的血管外放置。
23. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述場發(fā)生器還包括脈沖電場發(fā)生器。
24. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器 包括設置成放置在鄰近所述第一和第二神經(jīng)纖維處的電極，并且其中所述 電極耦合到所述場發(fā)生器，用于將電場輸送到所述第一和第二神經(jīng)纖維。
25. 權(quán)利要求24的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器 包括第一雙極電極對和第二雙極電極對。
26. 權(quán)利要求24的裝置，其中所述第一場施加器和所述第二場施加器 包括第一單極單極和第二單極電極，所述裝置還包括至少一個接地墊板， 所述接地墊板設置成外部附著到所述患者。
27. 權(quán)利要求24的裝置，其中所述第一場施加器包括雙極電極對，并 且所述第二場施加器包括單極電極，所述裝置還包括接地墊板，所述接地 墊板設置成外部附著到所述患者。
28. 權(quán)利要求24的裝置，其中所述第一場施加器包括單極電極，并且 所述第二場施加器包括雙極電極對，所述裝置還包括接地墊板，所述接地 墊板設置成外部附著到所述患者。
29. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述場發(fā)生器設置成同時對所述第一場 施加器提供第一信號和對所述第二場施加器提供第二信號。
30. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述場發(fā)生器設置成順序地為所述第一 場施加器提供第一信號和為所述第二場施加器提供第二信號。
31. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述場發(fā)生器設置成連續(xù)地為所述第一場施加器提供第一信號和為所述第二場施加器提供第二信號。
32. 權(quán)利要求18的裝置，其中所述場發(fā)生器設置成間歇地為所述第一場施加器提供第一信號和為所述第二場施加器提供第二信號。
33. —種用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法，所述方法包括調(diào)制對患者的右腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維；和 調(diào)制對所述患者的左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括將所述患者的右腎和左腎去神經(jīng)。
35. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括在所述神經(jīng)纖維中誘導選自由下列各項組成的組的作用不可逆 的電穿孔、電融合、壞死、程序性細胞死亡、基因表達改變、動作電位衰 減、動作電位阻滯、細胞因子上調(diào)改變、以及它們的組合。
36. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括將調(diào)制裝置放置在所述患者的右腎和左腎血管系統(tǒng)內(nèi)，和 用所述調(diào)制裝置調(diào)制所述神經(jīng)纖維。
37. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維還包括將調(diào)制裝置放置在所述患者的右腎和左腎血管系統(tǒng)附近，和 用所述調(diào)制裝置調(diào)制所述神經(jīng)纖維。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中將調(diào)制裝置放置在患者的右腎和左腎血 管系統(tǒng)附近還包括將在患者內(nèi)部的所述調(diào)制裝置放置在所述腎血管系統(tǒng) 外部。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中將在所述患者內(nèi)部的所述調(diào)制裝置放置 在腎血管系統(tǒng)外部還包括將在患者內(nèi)部的所述調(diào)制裝置通過血管內(nèi)-到-外 途徑放置在腎血管系統(tǒng)外部。
40. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括對所述右和左神經(jīng)纖維施加電場。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中對所述右和左神經(jīng)纖維施加電場還包括 對所述右和左神經(jīng)纖維施加脈沖電場。
42. 權(quán)利要求40的方法，其中對所述右和左神經(jīng)纖維施加電場還包括對所述右和左神經(jīng)纖維施加刺激電場。
43. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括將神經(jīng)調(diào)制劑遞送到所述右和左神經(jīng)纖維。
44. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括同時調(diào)制對右腎和左腎功有貢獻的神經(jīng)纖維。
45. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括順序地調(diào)制對右腎和左腎功有貢獻的神經(jīng)纖維。
46. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括連續(xù)地調(diào)制對右腎和左腎功有貢獻的神經(jīng)纖維。
47. 權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)制對右腎和左腎功能有貢獻的神經(jīng)纖 維還包括間歇地調(diào)制對右腎和左腎功有貢獻的神經(jīng)纖維。
48. 用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的裝置，所述裝置包括 第一藥物遞送元件，所述第一藥物遞送元件設置成放置在鄰近對右腎功能有貢獻的第一神經(jīng)纖維處；第二藥物遞送元件，所述第二藥物遞送元件設置成放置在鄰近對左腎 功能有貢獻的第二神經(jīng)纖維處；和包括祌經(jīng)調(diào)制劑的藥物儲器，所述藥物儲器耦合到所述第一和第二藥 物遞送元件，其中所述藥物儲器設置成將所述神經(jīng)調(diào)制劑遞送到所述第一藥物遞 送元件和所述第二藥物遞送元件。
49. 權(quán)利要求48的裝置，其中所述藥物儲器包括可植入的藥物泵。
50. 權(quán)利要求48的裝置，其中所述藥物儲器包括外部藥物儲器。
51. 權(quán)利要求48的裝置，其中所述藥物儲器設置成將所述神經(jīng)調(diào)制劑 同時遞送至所述第一藥物遞送元件和所述第二藥物遞送元件。
52. 權(quán)利要求48的裝置，其中所述藥物儲器設置成將所述神經(jīng)調(diào)制劑 順序地遞送至所述第一藥物遞送元件和所述第二藥物遞送元件。
53. 權(quán)利要求48的裝置，其中所述藥物儲器設置成將所述神經(jīng)調(diào)制劑 連續(xù)地遞送至所述第一藥物遞送元件和所述第二藥物遞送元件。
54. 權(quán)利要求48的裝置，其中所述藥物儲器設置成將所述神經(jīng)調(diào)制劑間歇地遞送至所述第一藥物遞送元件和所述第二藥物遞送元件。
55. —種用于同時雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的裝置，所述裝置包括 第一刺激導管，所述第一刺激導管設置成放置在至少鄰近與第一腎臟相關的第一腎動脈處，所述第一剌激導管具有至少一個第一電極；第二刺激導管，所述第二刺激導管設置成放置在至少鄰近與第二腎臟 相關的第二腎動脈處，所述第二刺激導管具有至少一個第二電極；和場發(fā)生器，所述場發(fā)生器連接到所述第一電極和所述第二電極。
56. 權(quán)利要求55的裝置，所述裝置還包括具有腔和分為兩部分的遠端 區(qū)域的引導導管，所述引導導管設置成放置在血管內(nèi)，并且其中所述第一 剌激導管在所述腔內(nèi)并且設置成將所述分成兩部分的遠端區(qū)域的一側(cè)突 出到所述第一腎動脈中，并且所述第二刺激導管在所述腔內(nèi)并且設置成將 所述分成兩部分的遠端區(qū)域的相對一側(cè)突出到所述第二腎動脈內(nèi)。
57. 權(quán)利要求55的裝置，所述裝置還包括設置成放置在血管內(nèi)的雙引 導導管，所述雙引導導管包括第一引導導管和第二引導導管，并且其中所 述第一刺激導管是在所述第一引導導管內(nèi)，并且所述第二刺激導管是在所 述第二引導導管內(nèi)。
58. 權(quán)利要求55的裝置，其中所述第一導管設置成放置在所述第一腎 動脈的外部，并且所述第二導管設置成放置在所述第二腎動脈的外部。
59. 權(quán)利要求55的裝置，其中所述第一電極設置成接觸所述第一腎動 脈的內(nèi)壁，并且所述第二電極設置成接觸所述第二腎動脈的內(nèi)壁。
60. 權(quán)利要求55的裝置，其中所述第一電極設置成通過所述第一腎動 脈壁，并且所述第二電極設置成通過所述第二腎動脈壁。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置，例如，通過脈沖電場，通過刺激電場，通過局部化的藥物遞送，通過高頻超聲波，通過熱技術(shù)等。這樣的神經(jīng)調(diào)制可以完成不可逆的電穿孔或電融合，壞死和/或程序性細胞死亡的誘導，基因表達的改變，動作電位衰減或阻滯，細胞因子上調(diào)的改變和靶點神經(jīng)纖維中其它條件的改變。在一些實施方案中，神經(jīng)調(diào)制應用到對腎功能有貢獻的神經(jīng)纖維上。在一些實施方案中，這樣的神經(jīng)調(diào)制以雙側(cè)方式進行。當與單側(cè)進行的腎神經(jīng)調(diào)制相比時，即，當與在神經(jīng)支配單腎的神經(jīng)組織上進行的腎神經(jīng)調(diào)制相比時，雙側(cè)腎神經(jīng)調(diào)制可以在一些患者中提供提高的治療作用。
文檔編號A61N1/00GK101443072SQ200780015021
公開日2009年5月27日 申請日期2007年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者丹尼絲·德馬瑞斯, 漢森·Ⅲ·吉福德, 道格拉斯·薩頓, 霍華德·R·萊文, 馬克·蓋爾芬德, 馬克·迪姆 申請人:阿迪安公司