專利名稱：：維達利汀用于治療糖尿病的用途的制作方法維達利汀用于治療糖尿病的用途本發(fā)明涉及一種用于治療罹患高血糖的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間向所述患者施用維達利汀、優(yōu)選100mg、50mg或25mg維達利汀或其鹽，或者本發(fā)明涉及一種在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間向所述患者施用維達利汀、優(yōu)選lOOmg、50mg或25mg維達利汀或其鹽。優(yōu)選所述患者是罹患II型糖尿病的患者，其糖化血紅蛋白(HbAlc)基礎水平〉8.0%。被治療的患者優(yōu)選罹患高血糖，例如糖尿病，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病或葡萄糖代謝異常(IGM)，優(yōu)選葡萄糖耐量異常(IGT)。糖尿病是一種相對比較常見的病癥，其特征是高血糖。糖尿病有三種基本類型，I型即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和A型胰島素耐受。I型或II型糖尿病患者可能通過各種機理對外源性胰島素不敏感("胰島素耐受")。造成A型胰島素耐受的原因可以是胰島素受體基因突變或葡萄糖代謝中關鍵的受體后作用位點發(fā)生缺陷。通常通過施用外源性胰島素(特別是I型糖尿病)、控制飲食和鍛煉(特別是II型糖尿病)或者同時施用兩種方法來控制糖尿病。葡萄糖代謝異常(IGM)的定義是血糖水平高于正常范圍但尚未達到II型糖尿病的診斷標準。IGM在各個國家的發(fā)病率不同，通常是顯性糖尿病發(fā)病率的2-3倍。直到最近，具有IGM的個體都被認為是前驅(qū)糖尿病患者，但是幾項流行病學研究的數(shù)椐表明IGM個體就其罹患糖尿病的風險和心血管病發(fā)病率和死亡率而言彼此不盡相同。在IGM個體中，約有58%的人罹患葡萄糖耐量異常(IGT)，另外有29。/。罹患空腹血糖異常(IFG)，13。/。兩種異常同時存在(IFG/IGT)。IGT的特征是餐后高血糖，而IFG則在空腹血糖水平的&出上由ADA定義。ADA(美國糖尿病協(xié)會)于1997年定義了正常糖耐量(NGT)、IGM和II型糖尿病的類別。使用DPP-4抑制劑治療高血糖是一種新的治療手段，具有光明的前景。DPP-4抑制劑在罹患高血糖例如II型糖尿病的患者中，通過抑制DPP-4來增高餐后血漿中完整(活性)GLP-1和GIP的水平，其中DPP-4是降解并滅活這些腸促胰島素類激素的酶。因為腸促胰島素類激素的釋放依賴于營養(yǎng)的攝取，因此可以預測DPP-4的抑制在空腹狀態(tài)對GLP-1或GIP的影響很小。在DPP-4抑制劑的臨床開發(fā)過程中，申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)了一種治療方法，可為高血糖患者的治療提供額外的治療益處。的確，若在晚餐之前或晚餐期間向患者、優(yōu)選罹患II型糖尿病且HbAlc基礎水平>8.0%的患者施用DPP-4抑制劑，可顯示出額外的治療益處(例如藥效學益處)。因此本發(fā)明涉及一種治療罹患高血糖的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間將DPP-4抑制劑或其鹽施用于所述患者。DPP-4抑制劑或其鹽在制備用于在罹患高血糖的患者中治療高血糖的藥物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期間將DPP-4抑制劑施用于所述患者。一種在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間將DPP-4抑制劑或其鹽施用于所述患者。DPP-4抑制劑或其鹽在制備用于在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的藥物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期間將DPP-4抑制劑施用于所述患者。本文所述的方法或用途，其中-所述患者罹患II型糖尿病，或-所述患者罹患II型糖尿病，且其HbAlc基礎水平>8.0%。本文所述的方法或用途，其中-所述患者，限患IGT。本文所述的方法或用途，其中-所述DPP-4抑制劑是維達利汀或其鹽，-在晚餐之前或晚餐期間施用25mg至100mg或50mg至100mg維達利汀或其鹽，或-在晚餐之前或晚餐期間施用25mg、50mg或100mg維達利汀或其鹽，。一種治療罹患II型糖尿病，且其HbAlc基礎水平〉8.0%的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg維達利汀(優(yōu)選25mg、50mg或100mg維達利汀)。DPP-4抑制劑或其鹽在制備用于治療罹患II型糖尿病，且其HbAlc基礎水平>8.0%的患者的藥物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期間向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg維達利汀(優(yōu)選25mg、50mg或100mg維達利汀)。一種在罹患II型糖尿病，且其HbAlc基礎水平〉8.0%的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg維達利汀(優(yōu)選25mg、50mg或100mg維達利汀)。DPP-4抑制劑或其鹽在制備用于在罹患II型糖尿病，且其HbAlc基礎水平>8.0%的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的藥物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期間向所述患者施用25mg至100mg或50mg至100mg維達利汀(優(yōu)選25mg、50mg或100mg維達利汀)。本文所述的方法或用途，其'中向所述患者施用每日劑量為100mg維達利汀或其鹽。本文所述的方法或用途，其中向所述患者施用每日單次劑量為100mg維達利汀或其鹽，即在晚餐之前或晚餐期間施用100mg。本文所述的方法或用途，其中每日施用兩次50mg(即每日100mg)的維達利汀或其鹽并向患者在晚餐之前或晚餐期間施用50mg。優(yōu)選第一個50mg在早餐之前(不多于1小時之前，或者不多于10分鐘之前)或早餐期間施用。本文所述的方法或用途，其中每日施用兩次25mg(即每日50mg)的維達利汀或其鹽并向患者在晚餐之前或晚餐期間施用25mg。優(yōu)選第一個25mg在早餐之前(不多于1小時之前，或者不多于10分鐘之前)或早餐期間施用。本文所述方法或用途，其中在晚餐之前約30分鐘施用維達利汀或其鹽。申請人還發(fā)現(xiàn)如果在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向患者施用至少IOOmg劑量的維達利汀或其鹽，則可在罹患II型糖尿病的患者中、特別是其HbAlc基礎水平>8.0%的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量。因此，本發(fā)明的另一方面涉及一種在罹患II型糖尿病的患者中、特別是其HbAlc基礎水平>8.0%的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的方法，其中在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向所述患者施用至少100mg劑量的維達利汀(優(yōu)選100mg至150mg，或具體劑量的100mg或150mg的維達利汀)或其鹽。因此，本發(fā)明的另一方面涉及維達利汀或其鹽在制備用于在罹患II型糖尿病的患者中、特別是其HbAlc基礎水平>8.0%的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的藥物中的用途，其中在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向所述患者施用至少100mg劑量的維達利汀(優(yōu)選100mg至150mg，或具體劑量的100mg或150mg的維達利汀或其鹽)。本文所述的方法或用途，其中DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合施用。優(yōu)選與250mg、500mg、750mg、850mg或1000mg二甲雙胍聯(lián)合施用。優(yōu)選二甲雙胍也在晚餐之前或晚餐期間施用。術語"DPP-4抑制劑"是指對DPP-IV酶及其功能相關酶活性具有抑制作用、例如1-100%的抑制作用且特別是4呆留底物分子活性的分子，所述底物分子包括但不限于胰高血糖素樣肽-1、胃抑制多肽、組氨酸蛋氨酸多肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y和其它通常在第二氨基末端位置含有丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。用DPP-4抑制劑治療可延長肽底物的作用時間，增高其完整、未降解形式的水平，產(chǎn)生本文公開內(nèi)容所涉及的一系列生物活性。DPP-IV可用于控制葡萄糖代謝，原因是其底物包括促胰島素分泌的激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑肽(GIP)。只有完整形式的GLP-1和GIP才具有活性，除去其中的兩個N末端M酸可將其滅活。體內(nèi)施用合成DPP-4抑制劑可防止GLP-1和GIP的N末端發(fā)生降解，使GLP-1和GIP激素在血漿中水平升高、胰島素分泌增加，從而改善胰島素耐受。為此，測試化合物抑制純化CD26/DPP-IV酶活性的能力。簡言之，在體外測量CD26/DPP-IV的活性，方法是測量其裂解合成底物Gly-Pro-對硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力。GIy-Pro-pNA被DPP-IV裂解后釋放產(chǎn)物對硝基苯胺(pNA)，其出現(xiàn)的速度與酶活性成正比。特異性酶抑制劑對酶活性的抑制使pNA的生成速度放慢。抑制劑與酶之間相互作用越強，pNA的生成速度就越慢。因此，對于pNA累積速率的抑制程度可直接衡量酶抑制的程度。用分光光度計測量pNA的累積。將固定量的酶與幾個不同濃度的抑制劑和底物一起溫育，以測定每個化合物的抑制常數(shù)Ki。本文中"DPP-IV抑制劑，，還包括活性代謝物及其前藥，例如DPP-4抑制劑的活性代謝物和前藥。"代謝物"是指當DPP-4抑制劑^皮代謝時生成的DPP-4抑制劑的活性衍生物。"前藥"是指可代謝成DPP-4抑制劑或與DPP-4抑制劑相同的代謝產(chǎn)物的化合物。本文中，術語"DPP-4抑制劑"意在包括其可藥用鹽。DPP-4抑制劑在本領域是已知的。以下參考文獻描述了代表性的DPP-4抑制劑以下專利申請中描述了優(yōu)選的DPP-IV抑制劑；WO02053548,特別是化合物1001至1293和實施例1至124,WO02067918，特別是化合物1000至1278和2001至2159，WO02066627，特別是所述的實施例，WO02/068420,特別是實施例I覃LXIII中具體列出的化合物及其相應的類似物，更優(yōu)選的化合物是報告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136),WO02083128,例如權利要求1-5，特別是實施例1-13和權利要求6-IO中所述的化合物，US2003096846，特別是其中具體描述的化合物，WO2004/037181,特別是實施例1-33，WO0168603，特別是實施例1-109的化合物，EP1258480,特別是實施例1-60的化合物，WO0181337,特別是1-118的化合物，WO02083109，特別是化合物1A-1D，WO030003250，特別是實施例1-166的化合物，最優(yōu)選實施例1-8的化合物，WO03035067,特別是實施例中所述的化合物，WO03/035057，特別是實施例中所述的化合物，US2003216450，特別是實施例1-450，WO99/46272，特別是權利要求12、14、15和17的化合物，WO0197808，特別是權利要求2的化合物，WO03002553，特別是實施例1-33的化合物，WO01/34594，特別是實施例1-4中所述的化合物，WO02051836，特別是實施例1至712,EP1245568,特別是實施例1至7，EP1258476,特別是實施例1至32，US2003087950，特別是所述實施例，WO02/076450，特別是實施例1至128,WO03000180，特別是實施例1至162，WO03000181，特別是實施例1至66，WO03004498，特別是實施例1至33，WO0302942，特別是實施例1至68，US6482844，特別是所述實施例，WO0155105，特別是實施例1和2中列出的化合物，WO0202560，特別是實施例1至166，WO03004496，特別是實施例1至103，WO03/024965,特別是實施例1至54，WO0303727，特別是實施例1至209,WO0368757，特別是實施例1至88,WO03074500,特別是實施例1至72、實施例4.1至4.23、實施例5.1至5.10、實施例6.1至6.30、實施例7.1至7.23、實施例8.1至8.10、實施例9.1至9.30，WO02038541,特別是實施例1至53，WO02062764，特別是實施例1至293，優(yōu)選實施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會啉基}氧基}乙酰胺鹽酸鹽)，WO02308090，特別是實施例1-1至1-109、實施例2-1至2-9、實施例3、實施例4-1至4-19、實施例5-1至5-39、實施例6-1至6-4、實施例7-1至7-10、實施例8-1至8-8、第90頁的實施例7-1至7-7、第91至95頁的實施例8-1至8-59、實施例9-1至9-33、實施例10-1至10-20，US2003225102，特別是化合物1至115、實施例1至121的化合物，優(yōu)選a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)和da)至dk)，WO0214271，特別是實施例1至320,US2003096857，2001年2月16日提交的美國申請序列號為09/788的專利申請(律師檔案號LA50)，特別是所述的實施例，WO99/38501,特別是所迷的實施例，W099/46272,特別是所述的實施例，DE19616486A1特別是val-pyr，val-瘞哇烷，異亮氨?；?瘞唑烷，異亮氨?；?吡咯烷，和異亮氨?；?瘞唑烷異亮氨?；?吡咯烷的富馬酸鹽。其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑包括美國專利6124305和US6107317、國際專利申請公開號為WO9819998、WO9515309和WO9818763中公開的具體實施例；例如l-[2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙基氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-l-K2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基-2-吡咯烷甲腈。在另一優(yōu)選實施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-O-芳酰基羥胺或其可藥用鹽。芳酰基是例如萘基羰基；或苯甲?；?，其可以是未取代的或一取代或二取代的，例如被低級烷氧基、低級烷基、卣素或優(yōu)選硝基取代。肽基優(yōu)選含有兩個oc-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中直接與羥胺氮原子連接的氨基酸優(yōu)選為脯氨酸。在每種情況中，特別是在化合物權利要求和工作實施例的最終產(chǎn)物中，本文通過參考這些出版物在本申請中引入終產(chǎn)物的主題物質(zhì)、藥物制劑和權利要求。WO9819998公開了N-(N'-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷，特別是l-[2-5-氰基吡咬-2-基氨基卜乙基氨基乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的優(yōu)選化合物列于第9至11頁，本文通過參考引入該文獻。DE19616486Al公開了val-pyr、val-噻唑烷、異亮氨酰基-噻唑烷、異亮氨酰基-吡咯烷和異亮氨?；?噻唑烷和異亮氨?；?吡咯烷的富馬酸鹽。WO0034241和US6110949分別公開了N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷。感興趣的DPP-IV抑制劑特別描述于權利要求1-4中。WO9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，WO9529691公開了a-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特別是具有脯氨酸或相關結構的衍生物。感興趣的DPP-IV抑制劑特別描述于表1-8中。在WO01/72290中，感興趣的DPP-IV抑制劑特別描述于實施例1和權利要求l、4和6中。WO9310127公開了可用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。感興趣的DPP-IV抑制劑特別描述于實施例1-19中。公開的專利申請WO9925719公開了Sulphostin,它是一種DPP-IV抑制劑，通過培養(yǎng)孩支生物鏈霉菌來制備。WO9938501公開了N-取代的4-至8-元雜環(huán)。感興趣的DPP-IV抑制劑特別描述于權利要求15至20中。WO9946272公開了作為DPP-IV抑制劑的磷酸化合物。感興趣的DPP-IV抑制劑特別描述于權利要求1-23中。其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑有專利申請WO03/057200第14-27頁上公開的式I、II或III的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是第28和29頁具體描述的化合物。乂^開的專利申請WO9967278和WO9967279z〉開了DPP-IV前藥和A-B-C形式的抑制劑，其中C是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的DPP-IV抑制劑。優(yōu)選所述的N-肽基-O-芳?；u胺是式VII化合物或其可藥用鹽(Rs2)j(VII)其中j是0、l或2;R^是天然氨基酸側鏈；Re2是低級烷氧基、低級烷基、面素或硝基。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述的N-肽基-O-芳?；u胺是式Vila的化合物或其可藥用鹽N-肽基-O-芳?；u胺例如式VII或Vila化合物及其制備方法描述于H.U.Demuth等的J.EnzymeInhibition1988，Vol.2，第129-142頁、特別是第130-132頁中。優(yōu)選的DPP-IV才卬制劑有MonaPatel和col.(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003Apr;12(4):623-33)在第五段中所述的抑制劑，特別是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728等，本文通過參考該文獻特別是其中所述的DPP-IV抑制劑而引入該文獻。另一優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是來自Tanabe的No.815541(T6666)。專利申請WO02/083128中也描述了優(yōu)選的DPP-IV抑制劑，特別是實施例1至13中所述的化合物，US6,395,767實施例1至109中和WO03/033671中全部具體描述的化合物例如化合物1至393、第67-70頁的化合物。FE-999011描述于專利申請WO95/15309第14頁，為第18號化合物。另一優(yōu)選的抑制劑是WO2001068603或美國專利6，395，767中描述的化合物BMS-477118(實施例60的化合物)，也已知為(lS,3S，5S)-2-(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)3.3.1.13，7癸-1-基)-1-氧代乙基-2-氮雜二環(huán)[3.1.0己烷-3-甲腈，苯甲酸鹽(l:l)，專利申請WO2004/052850第二頁上所述的式M化合物，及其相應的游離堿(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環(huán)[3.3.1.1"癸-l-基)-l-氧代乙基-2-氮雜二環(huán)-[3.1.0己烷-3-甲腈(M，)及其一7JC合物(M")，專利申請WO2004/052850第3頁上所述的式M化合物?；衔顱MS-477118也被稱為沙格利汀(saxagliptin)。另一個優(yōu)選的抑制劑是WO03/002531中公開的化合物GSK23A(實施例9)，也已知為(2S，4S)-l-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基千基)磺?；?3-甲基丁?；?-4-氟吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽。P32/98(CAS編號251572-86誦8)也已知為3-(2S，3S)-2-氨基-3-甲基國l-氧代戊基噻唑烷，可以以3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸鹽(2:l)的混合物的形式使用，對其的描述見WO99/61431，WO99/61431和Diabetes1998，47，1253-1258都描迷了名為Probiodrug的下式化合物，還有同一公司描述的化合物P93/01。其它非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是專利申請WO02/083128中公開的化合物例如權利要求1-5的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是實施例1-13和權利要求6-10具體描述的化合物。其它非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是Bristol-MyersSquibb公開的化合物例如沙格利汀(BMS477118)。其它非常優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于國際專利申請WO02/076450(特別是實施例1至128)中，以及WallaceT.Ashton所描述的化合物(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)，特別是化合物1和表1和表2中列出的化合物。優(yōu)選的化合物是化合物21e(表1)，其結構式為其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于專利申請WO2004/037169中，特別是實施例1至48中和WO02/062764中，特別是實施例1至293中，更優(yōu)選的是第7頁描述的化合物3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異會啉曱酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會啉基1氧基}乙酰胺，還有專利申請WO2004/024184、特別是參考實施例l至4描述的化合物。其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于專利申請WO03/004498、特別是實施例1至33中，最優(yōu)選實施例7所述的下式化合物MK-0431也稱為MK-0431或司他利汀(Sitagliptin)(INN)。在每種情況中，特別是在化合物權利要求和工作實施例的最終產(chǎn)物中，本文通過參考這些出版物在本申請中引入終產(chǎn)物的主題物質(zhì)、藥物制劑和權利要求。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑還描述于WO2004/037181、特別是實施例1至33中，最優(yōu)選權利要求3至5描述的化合物。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷、N-(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-氨基酖基瘞唑烷、N-氨基?；量┩?、L-別異亮氨酰基噻唑烷、L-蘇-異亮氨?；量┩楹蚅-別-異亮氨?；量┩?、1-[2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基l乙基氨基乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其可藥用鹽。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑選自于5]-l-2-(5-氰基-2-吡^^氨基)乙基氨基乙酰基-2-吡咯烷甲腈一鹽酸鹽、(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-蘇-異亮氨?；庍蛲?根據(jù)Probiodrug化合物編號:P32/98)、MK-0431、3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{3-(氨基曱基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異會啉基氧基}乙酰胺和任選的其可藥用鹽。WO98/19998的實施例3和WO00/34241的實施例1分別具體/>開了[5]-1-2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基乙?；?2-吡咯烷曱腈一鹽酸鹽和(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基j乙?；?2-氰基-吡咯烷。特別優(yōu)選的是1-{2-[(5-氰基吡咬-2-基)氨基1乙基氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷(也稱為S]-l-2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基乙?；?2-吡咯烷甲腈一鹽酸鹽或DPP728)，其結構式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>特別是其二鹽酸鹽和一鹽酸鹽形式、吡咯烷，l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基I乙酰基-2-氰基-,(S)(也稱為(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基I乙?；?2-氰基-吡咯烷、LAF237或維達利汀(INN))，其結構式為和L-蘇-異亮氨?；庍蛲?根據(jù)Probiodrug化合物編號P32/98,如上所述)、MK-0431、GSK23A、沙格利汀、3-(氨基曱基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l,2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基曱基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺以及在任何情況下任選的它們的可藥用鹽。WO98/19998的實施例3和WO00/34241的實施例1分別具體公開了DPP728和LAF237。DPP728和LAF237可根據(jù)WO98/19998第20頁或所述或WO00/34241或國際專利申請EP2005/000400(申請?zhí)?所述來進行配制。本文通過參考而引入的上述專利文獻或科學出版物中公開的任何物質(zhì)都被i^為可用作DPP-IV抑制劑用于實施本發(fā)明。本發(fā)明中單獨使用的DPP-IV抑制劑可以與載體一起使用。本文中的載體是一種工具(天然、合成、肽類、非肽類工具)，例如將特定物質(zhì)轉(zhuǎn)運通過細胞膜并進入細胞的鑲嵌在所述細胞膜上的蛋白質(zhì)。需要不同的載體(天然、合成、肽類、非肽類載體)來轉(zhuǎn)運不同的物質(zhì)，因為每個載體都只能識別一種物質(zhì)或一組相似的物質(zhì)。本領域技術人員已知的任何檢測方法都可用于檢測DPP-IV與載體的偶聯(lián)，例如通過標記載體的方法檢測。最優(yōu)選的是口服時具有活性的DPP-IV抑制劑及其可藥用鹽。本發(fā)明的活性成分(二甲雙胍或DPP-IV抑制劑)或其可藥用鹽還可以以溶劑合物的形式例如水合物使用或者包含用于結晶的其它溶劑。本文中，術語"(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，，或"LAF237"或"維達利汀"也包括它的任何鹽或晶體形式。在最優(yōu)選的實施方案中，DPP-IV抑制劑凈皮加至標準糖尿病治療中用于單獨^使用二曱雙胍不能充分控制疾病的患者。本發(fā)明的方法或用途特別可用于預防或延遲與II型糖尿病或IGT有關的病癥特別是心血管病癥和獨jfe管病癥的。二甲雙胍即N，N-二甲基亞胺基碳化亞胺二酰胺，是美國藥品與食品管理局批準用于治療糖尿病的已知化合物。該化合物及其制備方法公開于例如1965年5月23日授權的美國專利3，174，卯1中。本文中，術語"二甲雙胍"也包括它的任何鹽或晶體形式，特別是二甲雙胍鹽酸鹽。200780002037.6說明書第14/27頁本文使用的術語"在晚餐之前"是指在晚餐之前不多于1小時、優(yōu)選不多于30分鐘例如10、5、或1分鐘施用DPP-IV抑制劑。本文使用的術語"在晚餐期間"是指與晚餐同時或任選在晚餐之后不多于例如10、5、或1分鐘施用DPP-IV抑制劑。此外，本文使用的術語"日劑量，，是指24小時時間段內(nèi)的劑量。術語"預防"是指向健康患者預防性地施用活性成分以防止本文所述病癥的發(fā)生。此外，術語"預防，，是指向處于所述待治療病癥的前驅(qū)階段的患者施用這種活性成分。本文使用的術語"延遲*"是指向處于所述待治療病癥的前驅(qū)階段的患者施用活性成分，其中所述患者凈皮診斷為罹患相應病癥的前驅(qū)形式。術語"治療"是指為抗擊疾病、病癥或病狀的目的管理并照料患者。術語"治療"也包括"延遲"被治療疾病的。本文使用的術語"患者，，是指罹患高血糖例如II型糖尿病或IGM的動物。優(yōu)選的動物是哺乳動物，例如狗、貓、馬、奶牛和人類。優(yōu)選患者是人類。在該領域中，優(yōu)選的患者群體年齡為45歲以上。術語"罹患II型糖尿病且HbAlc基礎水平>8.0%的患者"是指才艮據(jù)本文所述治療方法進行治療之前糖化血紅蛋白即HbAlc水平高于8%的患者。本領域技術人員完全能夠選擇相關的試驗模型和方案證明本發(fā)明的有益作用。如患者和醫(yī)療服務提供者所做的那樣，監(jiān)測血糖狀態(tài)是本領域孰知的，如DiabetesCare"7"este。/G7j;"附/a,ViD/fl6"es-zl附eWcfl"D/"ft"&sy^^cZ她Vw"200326:S106-108中所述以及下文中所述。本文通過參考引入該文獻的全文。更多信息應參考美國糖尿病協(xié)會的技術綜述(例如GoldsteinDE,LittleRR，LorenzRA，MaloneJI,NathanD，PetersonCM:Testsofglycemiaindiabetes(TechnicalReview).C歸18:896~909,1995)。17糖化血紅蛋白(GHb或HbA^V測試GHb也稱為糖化血紅蛋白、糖基化血紅蛋白、HbAk或HbA"是用于描述一些穩(wěn)定的次要血紅蛋白組分的術語，血紅蛋白與葡萄糖以非酶促方式緩慢地形成所述的次要血紅蛋白組分。GHb的生成速率與環(huán)境中葡萄糖濃度成正比。由于葡萄糖可自由通過紅細胞，因此血樣中的GHb水平可提供先前120天的血糖歷史，因為120天是紅細胞的平均壽命。常規(guī)臨床實驗室有很多不同的GHb分析法，例如可通過高效液相色鐠法(HPLC)、在Bio-RadDiamat分析儀上使用離子交換法測量HbAlc。就所測量的糖化組分、干擾和非糖尿病范圍而言，各方法之間有很大不同。HbAlc已經(jīng)成為評價血糖控制情況的優(yōu)選標準。提到該試驗時，將使用術語"A1C試驗"。葡萄糖水平狄檢查(例如GSP分析、A1C、胰島素)是醫(yī)師孰知的檢查，本領域中有所報道，例如美國糖尿病協(xié)會的報道。優(yōu)選在上述方法或用途中被治療的患者罹患高血糖。最優(yōu)選所述罹患高血糖的患者罹患選自于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、A型胰島素耐受、IGM、IFG或IGT的疾病。在優(yōu)選的實施方案中，所述患者罹患II型糖尿病或IGT。在另一優(yōu)選的實施方案中，被治療的患者所罹患的疾病單獨使用二甲雙胍無法充分得到控制。由編號、非
專利名稱：或商標名稱標識的活性劑的結構可以從標準工具書《默克索引》或從數(shù)據(jù)庫例如國際專利(例如IMS世界公開申請)中找到。本文通過參考引起其中相應的內(nèi)容。本領域任何技術人員都完全能夠鑒別所述活性劑，而且根據(jù)這些參考文獻，本領域技術人員也同樣能夠制備所述活性劑，并使用體外和體內(nèi)標準試驗模型測試藥學適應癥及其性質(zhì)。優(yōu)選活性成分(例如DPP-IV抑制劑)包含于藥物制劑(可藥用載體)中。本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)本身已知的方法制備，適用于經(jīng)腸道例如經(jīng)口服或直腸途徑，或者經(jīng)非胃腸途徑施用于哺乳動物(溫血動物)，包括人類，其包含治療有效量的藥理學活性化合物，所述藥理學活性化合物單獨施用或與一種或多種可藥用載體特別是適合于經(jīng)腸道或非胃腸途徑應用的載體聯(lián)合施用。用于經(jīng)腸道、非胃腸途徑以及經(jīng)眼睛施用的藥物制劑是例如單位劑型，例如包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑以及安剖劑。根據(jù)本身已知的方法制備這些劑型，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或低壓凍干工藝制備。因此，用于口服使用的藥物制劑可通過將活性化合物與固體賦形劑混合來制備，若期望還可將所得的混合物制粒，若需要或必要，可在加入合適的輔助物質(zhì)之后將混合物或顆粒加工為片劑或包衣片劑片芯?；钚曰衔锏膭┝靠扇Q于各種因素，例如施用方式、恒溫動物物種、年齡和/或個體狀況。相應的活性成分或其可藥用鹽還可以以7K合物的形式施用或包括其它用于結晶的溶劑。確切的劑量當然將隨所用化合物、施用方式和期望的治療而變化?；衔锟梢砸匀魏纬Ｒ?guī)途徑施用，以非口服或優(yōu)選口服途徑施用。一般而言，當DPP-IV抑制劑特別是維達利汀的施用日劑量為約0.01至50mg/kg、更優(yōu)選0.1至50mg/kg時可獲得令人滿意的效果。對于較大的哺乳動物，指示的總日劑量為約0.01至100mg/kg化合物，方便地分為每日2至4次以單位劑型給藥，所述單位劑型例如含有約0.1至約50mg持續(xù)釋放形式的化合物。優(yōu)選DPP-IV抑制劑特別是維達利汀的總日劑量為1至500mg，優(yōu)選10至200mg活性成分。維達利汀的口月良日劑量為1至200mg、優(yōu)選10至200mg,例如10mg，最優(yōu)選25至100mg，例如25mg或30或40或50、61、70、90、100mg。非常優(yōu)選的維達利汀口服日劑量為50至100mg。適當?shù)目谠铝紗挝粍┝亢欣缂s25至約100mg的DPP-IV抑制劑特別是維達利汀，例如優(yōu)選25、50或100mg。非胃腸途徑的適當劑量含有約1至約100mg的化合物，例如10至50mg。DPP-IV抑制劑也可以例如每日施用或每日兩次施用。所述化合物的施用方式可以與用于這些用途的已知標準方式相似。具體化合物的適當日劑量將取決于多種因素例如其相對活性。本領域技術人員完全能夠確定治療有效量。本發(fā)明的化合物可以以游離堿形式或可藥用酸加成鹽形式或季銨鹽形式施用。這種鹽可以以常規(guī)方式制備并且與游離形式具有同樣強度的活性。例如，若這些化合物具有至少一個堿性中心，則它們能夠形成酸加成鹽。相應的酸加成鹽在形成的同時，若期望，也可以還存在額外的堿性中心。具有酸性基團(例如COOH)的化合物也可以與堿成鹽。本發(fā)明中，DPP-IV抑制劑也可以是組合的形式，其中含有游離或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和二甲雙胍或其可藥用鹽形式以及任選的至少一種可藥用載體；其中所述活性成分可以同時施用或者以任何順序先后施用、分別施用或以固定組合(同一蓋侖制劑)施用。包含游離或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和二甲雙胍或其可藥用鹽以及任選的至少一種即一種或多種例如兩種可藥用載體的、用于同時、分別或先后使用的組合制劑具體而言是"藥物盒"，其中各組分，即游離或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和二曱雙胍或其可藥用鹽可以彼此獨立地給藥或通過使用具有不同量組分的不同的固定組合給藥，例如在不同的時間點給藥或同時給藥。藥物盒中的各部分可以例如同時施用或在時間上錯開施用，也就是"^兌在不同的時間點施用，藥物盒中的任何藥物可以以相同或不同的時間間隔施用?？梢酝瑫r施用或者以任何順序先后施用本發(fā)明的組合中各組分的治療有效量，各組分可以分別施用或作為固定組合施用。以上參考優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但是如本領域技術人員將理解的那樣，在以下權利要求書的范圍內(nèi)很多增補、省略和修飾都是可能的。本說明書中引用的全部專利和參考文獻均全文引入本文作為參考。發(fā)生不一致的情況時，以本文的描述內(nèi)容、包括定義和釋義為準。實施例l:臨床實驗-實驗概述和評價時間安排受試藥物1)維達利汀:100mg片劑-2)匹配的安慰劑片劑研究題目在II型糖尿病患者中每日早或晚一次施用100mg維達利汀后比較其血糖特征的隨才幾雙盲二期交叉實驗。目的II型糖尿病患者中肝糖產(chǎn)出量(HGP)基本水平升高，HGP的升高與空腹高血糖的嚴重程度密切相關。本實驗的目的是研究晚上(例如每日一次)的給藥方案是否能夠更好地整夜抑制HGP，從而除了FPG(空腹血糖)之外更好地控制24小時血糖水平。首要目標比較每日在早上和晚上口服給藥一次100mg維達利汀治療28天后，對餐后24小時內(nèi)的血糖水平的影響。第二目標比較每日在早上或晚上口服給藥100mg維達利汀治療28天后，對空腹血糖水平(FPG)的影響。比較每日在早上或晚上口爿良給藥100mg維達利汀后，對DDP4、GLP-1、胰高血糖素和胰島素水平的影響。評價每日晚上給藥一次100mg維達利汀的安全性和耐受性。實驗沒計該實-驗為隨才幾、雙盲、二期、交叉實驗。將總共40名II型糖尿病患者(男性和女性)隨機化，至少38名完成實驗(若繼續(xù)實驗的患者數(shù)目降至38,則此后任何終止實驗的患者都必須換人頂替)。合格的患者進行為期兩天的單盲安慰劑治療(導入期)。然后將每位患者隨機分組以接受以下兩種治療(AB或BA):治療A:早上一片100mg維達利汀片劑，晚上一片安慰劑片劑(28天)治療B:早上一片安慰劑片劑，晚上一片100mg維達利汀片劑(28天)有28天的篩選期，包括在口服降糖藥例如二甲雙胍和磺酰脲之前21天的洗脫期。在篩選第-7天(洗脫期間)和基線水平(第-3天)從每位患者采集空腹血糖樣品(FPG)。滿足包含/不包含標準的患者在第-4天晚上進入研究中心。在第-3天(禁食10小時后)完成基線評價以確定患者是否合格。第-2天，患者開始單盲安慰劑導入期。每位患者接受每日兩次的安慰劑片劑，共兩天(第-2天和第-1天)早餐前30分鐘一片，晚餐前30分鐘一片。居住期間，患者食用標準飲食早餐約8點開始，午餐約12點開始，晚餐約18點開始。第-l天，早上的劑量在禁食過夜(10小時)后施用。患者在給藥30分鐘后進標準ADA早餐，在給藥后24小時內(nèi)特定時間釆集血樣用于葡萄糖、胰島素、DPP4、GLP-1和胰高血糖素測定。導入期結束后，合格的患者參與兩個連續(xù)的28天治療期(門診)以及實驗結束時的評價。導入期是單盲；而28天的治療期是雙盲。第1天，第一治療期的第一劑量在禁食過夜(至少10小時)后施用。施用藥物后30分鐘患者進標準ADA早餐。給藥4小時后允許患者離開研究中心，但對其日常々欠食提供指導，堅持此前的鍛煉方案和門診用藥方案共28天，為其提供門診給藥說明、血糖儀、門診日記和標記著回訪日期的日歷。每位患者有2個研究藥物瓶，其中一個裝有只在早上服用的藥物，另一瓶中裝有只在晚上服用的藥物。在門診期內(nèi)，患者分別在早餐前和晚餐前服用所述劑量?；颊叻祷匮芯恐行倪M行中期安全性評價、檢查門診日記、在每個治療期的第14天數(shù)一次片劑數(shù)目。通過藥物數(shù)量統(tǒng)計對這些回訪者進行患者順應性評價。漏服受試藥物超過10%(6次劑量)的患者終止實驗。對于藥代動力學和藥效學評價，在每個治療期的第26天的晚上讓患者返回研究中心，一直住到第29天的早上。在第26天，患者在到達研究中心之前自己服用晚上的劑量并進晚餐。在每個治療期的第28天，禁食過夜(10小時)后施用早上的劑量。給藥(7:30)后30分鐘(8:OO)患者進標準ADA早餐，在早上給藥后24小時內(nèi)特定時間采集血樣用于維達利汀、DPP4、GLP-1、葡萄糖、胰島素和胰高血糖素測定。注意，將每次治療期第28天給藥前的葡萄糖水平用于確定FPG。在每個治療期的第28天給藥前收集用于測量HbAlc的樣品。晚上的劑量在晚餐前30分鐘施用(晚餐時間18點)。根據(jù)第一治療期第27天的安全性評價結果，繼續(xù)滿足合格條件的患者在第一期PD取樣結束后一天開始接受第二治療期的給藥。在第二治療期最后一次藥代動力學/藥效學評價后(第29天)進行實驗結束評價。表l給出了實驗的概述。(a)表1實驗概述研究分期天數(shù)實驗要求篩選期第-32至笫篩選時測定HbAlc水平-5天篩選時和第-7天測定FPG篩選評價病史、同時用藥情況、體檢、主要生命指征、心電圖、實驗室安全性檢驗、妊娠測試、包含/不包含標準*21天洗脫期，洗脫此前的降糖藥基線/導入第-4至第-l患者于第-4天晚上ii^研究中心期天進行第-3天的基線評價-證實包含/不包含畫FPG第-2天和第-1天患者接受安慰劑片劑(每日兩次)第-l天(禁食10小時后)24小時PD評價第一治療第1-13天完成PD評價期*第1天禁食10小時后施用早劑量；給藥后30分鐘患者進標準早餐。給藥4小時后患者離開研究中心研究分期天數(shù)實驗要求接受藥物、日記和說明書研究期間進行門診給藥(第1天晚劑量至第26天晚劑量)第14天患者返回研究中心安全性評價藥物數(shù)量統(tǒng)計和日記檢查第15-26天門診給藥患者在第26天晚上回到研究中心(在到達研究中心之前患者自己給藥和進晚餐)第27天患者進標準餐安全性評價藥物數(shù)量統(tǒng)計和日記檢查第28天禁食10小時后給藥早劑量給藥后30分鐘患者進標準早餐24小時PK/PD評價第29天第一期PK/PD取樣結束最后一次PK/PD取樣后，患者離開研究中心，攜帶第二治療期的藥物、日記和說明書*被、、第1-13天門診給藥期第14天患者返回研究中心安全性評價藥物數(shù)量統(tǒng)計和日記檢查第15-26天門"^給藥患者在第26天晚上回到研究中心第27天患者進標準餐安全性評價藥物數(shù)量統(tǒng)計和日記檢查<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>患者人數(shù):40人(38人必須完成全部評價)包含標準小結男性或女性(絕經(jīng)后，手術絕育，或使用雙重避孕手段)年齡18-75歲的II型糖尿病患者患者被診斷患有II型糖尿病已經(jīng)有至少3個月的時間。既往病史、體檢、心電圖、實驗室檢驗和尿檢表明患者其它方面身體健康?；颊邇H通過控制飲食和鍛煉控制糖尿病，或者患者愿意進行三個星期的降糖藥洗脫。篩選期和基線期空腹血糖水平為110-240mg/dL(6.0-13mmol/L)篩選期HbAlc為7.0-10%體質(zhì)指數(shù)$35kg/m2患者必須自愿遵守全部研究要求，并提供書面同意書治療時間58天(2天導入期加上兩次28天的治療期)藥代動力學評價用于測定維達利汀的血樣采集(每個樣品1mL血液，肝素試管(血漿化第28天(第一期)和第28天(第二期)給藥前、早劑量給藥后0.5、1、1.5、2、3、5、7、IO(晚劑量前)、10.5、11、11.5、12、13、15、17和24h分析物、介質(zhì)和方法:血漿中LAF237用LC-MS/MS分析；LOQ約為2ng/mL(維達利汀PK參數(shù)CmaY、tmax、AUCo-cc、AUCo-t、&藥效學評價1.血漿DPP-4活性(lmL血樣)第-1天(安慰劑治療導入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期)給藥前、早劑量給藥后0.50、0.75、1、1.25、1.5、2.5、5.5、10.5(晚餐前)、10.75、11、11.5、12.5、15.5和24hr。2.血漿GLP-1(2mL血樣)第-1天(安慰劑治療導入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期):給藥前、早劑量給藥后0.583、0.666、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3.5、5.5、8.5、10.5(晚餐前)、10.583、10.666、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、14.5、17.5和24hr。3.胰高血糖素(每個樣品2ml血液)第-1天(安慰劑治療導入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期):給藥前、早劑量給藥后0.583、0.666、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3.5、5.5、8.5、10.5(晚餐前)、10.583、10.666、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、14.5、17.5和24hr。4.胰島素和葡萄糖(每個樣品2.5mL血液)第-1天(安慰劑治療導入期第2天)、第28天(第一期)和第28天(第二期):給藥前*、早劑量給藥后0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4.5(午餐前)、5、5.25、5.5、6、6.5、7、7.5、8.5、10.5(晚劑量和晚餐前)、11、11.25、11.5、11.75、12、12.5、13、13.5、14.5、17.5、24hr。*每個治療期第28天的給藥前血樣也用于測定空腹血漿葡萄糖水平每位患者預計采血總量:672mL統(tǒng)計學方法1.樣本量本實驗的樣本量根據(jù)單樣本雙側5%顯著水平的t檢驗確定，考慮到交叉的實驗設計和潛在零假設是針對主要PD終點(葡萄糖AUE(0-24))檢驗平均值是否相等。因為缺乏PD終點的可變性信息，因此對一系列的可變性輸入量進行評價以為本實驗必須的樣本量提供信息。一項使用BID給藥方案的前實驗表明葡萄糖AUE(0-14)的患者間變異系數(shù)約等于0.20。假設AUE(0-24)的可變性大于AUE(0-14)。當患者間CV不大于0.30時，40名患者的樣本量將能夠保證至少檢測到早晚給藥方案之間15%的差異(見表2)的功效為87%。(b)表-2在患者樣本量為40時給定可變性條件下檢測真實差異的統(tǒng)計學功效<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>2.統(tǒng)計學分析使用PROCMIXEDSAS方法對對數(shù)轉(zhuǎn)換的PD變量進行方差分析(ANOVA)。方差分析模型中包括的變量源是順序、患者(順序)、時間段、治療方法，其中患者(順序)是隨機因素。早劑量是檢驗治療方案而晚劑量是參照治療方案。使用PROCMIXEDSAS方法的ESTIMATE陳述，在檢驗方案與參照方案之間進行對比得到p值，估算的平均差異和對數(shù)刻度檢驗-參照差異的95。/。置信區(qū)間(CI)。估算的平均差異的反對數(shù)和95%CI是真實檢驗-參照比例的幾何平均值的比例和95%CI。比較結果總結于表中。藥代動力學評價-血樣采集通過直接靜脈穿刺或前臂靜脈內(nèi)的內(nèi)置導管采集血樣。對于每個預定時間的LAF237(維達利汀)樣品，將lmL血樣采集到含有肝素鈉或肝素鋰的試管中。根據(jù)實驗概要中預定的時間表采集血樣。-血樣的處理抽出每管血后，立即將其輕輕顛倒幾次至確保管內(nèi)容物(例如抗凝劑)混合充分。避免使樣品長期接觸橡膠塞。將試管豎直置于試管架上(例如在冰上或室溫下)直至離心。15分鐘內(nèi)，將樣品在3-5。C之間以約2500rpm離心15分鐘。將所有可以獲得的血漿轉(zhuǎn)移至擰蓋聚丙烯試管中，在靜脈穿刺60分鐘內(nèi)在-70。C或以下冷凍。-分析方法分析物、介質(zhì)和方法血漿中維達利汀用LC-MS-MS測量；LOQ為2ng/mL藥效學評價根據(jù)實驗概要中預定的時間收集樣品。研究中心必須提供采集樣品的實際日期和時間，必須在恰當?shù)腃RF上記錄。應提供獨立的概述取樣方法、處理和運輸方法的文件作為實驗方案增補頁。-葡萄糖、胰島素和胰高血糖素樣品測量血漿葡萄糖、胰島素和胰高血糖素水平。對于每個預定時間的葡萄糖和胰島素分析樣品收集，將2,5ml的血樣收集到含有肝素的試管中(例如BD367960—3mLPST，肝素血漿分離試管)。在離心前將試管豎直置于水上的試管架上。收集血樣后15分鐘內(nèi)，將樣品在3-5。C之間以約2500rpm離心15分鐘。將所有可以獲得的血漿(至少1mL)轉(zhuǎn)移至擰蓋聚丙烯試管中，在靜脈穿刺60分鐘內(nèi)在-80。C或以下冷凍。對于預定時間的每個用于胰高血糖素分析的樣品，將2mL血樣收集至加冰的、含有抑肽酶的玻璃試管中。將其輕輕顛倒幾次至確保管內(nèi)容物混合充分。避免使樣品長期接觸橡膠塞。將試管豎直置于水上的試管架上，直至離心。15分鐘內(nèi)，將樣品在3-5。C之間以約2500rpm離心15分鐘。使用玻璃微量移液器，將所有可以獲得的血漿(總體積至少0.75mL)轉(zhuǎn)移至CRO提供的玻璃轉(zhuǎn)移試管中，在靜脈穿刺60分鐘內(nèi)在-70。C或以下冷凍。提供獨立的文件概述PD樣品的收集和處理方法。-血漿GLP-1水平對于每個預定時間的用于GLP-1分析的樣品，將2ml血樣收集至含有EDTA鉀的試管中，向其中加入O.l-ml3mM抑二肽素A溶液。將其輕輕顛倒幾次至確保管內(nèi)容物混合充分。避免使樣品長期接觸橡膠塞。將試管豎直置于水上的試管架上，直至離心。15分鐘內(nèi)，將樣品在3-50C之間以約2500rpm離心15分鐘。將所有可以獲得的血漿(總體積約1.3mL)轉(zhuǎn)移至檸蓋的聚丙烯試管中，在靜脈穿刺60分鐘內(nèi)在-70。C或以下冷凍。-DPP-4酶抑制血漿樣品對于每個預定時間的用于DPP-4酶分析的樣品，將lml血樣收集至含有EDTA鉀的試管中。將其輕輕顛倒幾次至確保管內(nèi)容物混合充分。避免使樣品長期接觸橡膠塞。將試管豎直置于冰上的試管架上，直至離心。15分鐘內(nèi)，將樣品在3-5。C之間以約2500rpm離心15分鐘。將所有可以獲得的血漿轉(zhuǎn)移至擰蓋的聚丙烯試管中，在靜脈穿刺60分鐘內(nèi)在-70。C或以下冷凍。-HbAlc:HbAlc由實驗中心下屬的臨床實驗室在篩選時測量，并且與血液化學一同測量(可能使用同一血樣)。用于HbAlc分析的血樣在每個治療期的第28天給藥之前取樣。-空腹血糖水平(FPG):空腹血糖水平由實驗中心下屬的臨床實驗室在篩選時測量，取樣時間為第-7天(洗脫期)和基線(第-3天)。注意，每個治療期的第28天的給藥前葡萄糖水平用于確定FPG。藥效學數(shù)據(jù)分析-藥效學變量完成試驗的、其藥效學(PD)數(shù)據(jù)可評價的所有患者均包含在數(shù)據(jù)分析中。通過圖表方式分析藥效學反應。測量血漿DPP-4、GLP1、胰高血糖素、葡萄糖和胰島素水平作為藥效學變量。這些變量的血漿水平對時間作圖，通過研究圖表分析藥效學反應。適當時，針對每個研究對象在每個時間點，計算其偏離給藥前值或基線的變化。計算DPP-4活性的抑制百分比，針對每個研究對象在每個治療期內(nèi)用該百分比對時間做圖。必要時計算GLP-1、胰高血糖素、葡萄糖和胰島素的效果時間曲線下面積(AUE)。適當時評價每個PD變量的效果峰值(Emax)和達峰時間(T皿)。-藥效學分析的統(tǒng)計學方法使用PROCMIXEDSAS方法對對數(shù)轉(zhuǎn)換的PD變量進行方差分析(ANOVA)。方差分析模型中包括的變量源是順序、患者(順序)、時間段、治療方法，其中患者(順序)是隨機因素。早劑量是檢驗治療方案而晚劑量是參照治療方案。使用PROCMIXEDSAS方法的ESTIMATE陳述，在檢驗方案與參照方案之間進行對比得到p值，估算的平均差異和對數(shù)刻度檢驗-參照差異的95。/。置信區(qū)間(CI)。估算的平均差異的反對數(shù)和95%CI是真實檢驗-參照比例的幾何平均值的比例和95%CI。比較結果總結于表中。結果在晚餐前或晚餐期間施用維達利汀提供了額外的藥代動力學特別是藥效學益處。特別是所得的數(shù)據(jù)顯示對夜間HGP降低具有出人意料的額外益處，特別是對于II型糖尿病較為嚴重的患者即基礎糖化血紅蛋白(HbAlc)水平>8,0%的患者更是如此。權利要求1.一種治療罹患高血糖的患者的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間將維達利汀或其鹽施用于所述患者。2.維達利汀或其鹽在制備用于治療高血糖的藥物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期間將維達利汀或其鹽施用于所述患者。3.—種在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的方法，其中在晚餐之前或晚餐期間將維達利汀或其鹽施用于所述患者。4.維達利汀或其鹽在制備用于在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的藥物中的用途，其中在晚餐之前或晚餐期間將維達利汀或其鹽施用于所述患者。5.權利要求l-4之任一項所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病。6.權利要求1-5之任一項所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病且基礎HbAlc>8.0%。7.權利要求1-6之任一項所述的方法或用途，其中在晚餐之前或晚餐期間施用25mg至100mg或50mg至100mg維達利汀或其鹽，8.權利要求1-5之任一項所述的方法或用途，其中在晚餐之前或晚餐期間施用25mg、50mg或100mg維達利汀或其鹽。9.權利要求1-8之任一項所述的方法或用途，其中向所述患者施用每日劑量為100mg維達利汀或其鹽。10.—種在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的方法，其中在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向所述患者施用至少100mg劑量的維達利汀或其鹽。11.維達利汀或其鹽在制備用于在罹患高血糖的患者中降低夜間肝糖產(chǎn)出量的藥物中的用途，其中在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向所述患者施用至少100mg劑量的維達利汀或其鹽。12.權利要求10-11之任一項所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病。13.權利要求12所述的方法或用途，其中所述患者罹患II型糖尿病且基礎HbAlc>8.0%。14.權利要求10-13之任一項所述的方法或用途，其中在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向所述患者施用100mg至150mg維達利汀或其鹽。15.權利要求10-13之任一項所述的方法或用途，其中在早餐之前或早餐期間，或者在午餐之前或午餐期間向所述患者施用100mg或150mg維達利汀或其鹽。16.權利要求10-15之任一項所述的方法或用途，其中維達利汀或其鹽與二甲雙胍聯(lián)合施用。17.權利要求10-16之任一項所述的方法或用途，其中維達利汀或其鹽與250mg、500mg、750mg、850mg或1000mg二甲雙胍聯(lián)合施用。18.權利要求10-17之任一項所述的方法或用途，其中二甲雙胍在晚餐期間施用。19.前述權利要求之任一項所述的方法或用途，其中維達利汀或其鹽在晚餐前約30分鐘施用。全文摘要一種通過在晚餐之前或晚餐期間向有需要的患者施用DPP-IV抑制劑維達利汀來改進葡萄糖控制和對高血糖患者進行治療的方法。文檔編號A61P3/00GK101394848SQ200780002037公開日2009年3月25日申請日期2007年1月4日優(yōu)先權日2006年1月6日發(fā)明者J·E·福雷申請人:諾瓦提斯公司