專利名稱：：依西美坦片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑。具體涉及依西美坦片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：乳腺癌是世界婦女常見的惡性腫瘤之一。發(fā)病率正逐年增長，在當(dāng)今老年人群中，年齡高于65歲的女性，患乳腺癌的約占26%,其中約1/3的腫瘤生長需要高雌激素水平維持，即有雌激素依賴性的特征。雌激素依賴型乳腺癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女。雌激素依賴型乳腺癌患者常用抗雌激素藥，他莫昔芬己作為一線治療藥，但是他莫昔芬開始使用時(shí)效果較好，而長期使用就容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。另一類作用機(jī)理不同于他莫昔芬的芳香化酶抑制劑，則對上述耐藥患者有效。目前療效較好的芳香化酶抑制劑是福美司坦，已在國內(nèi)外臨床使用，但福美司坦只能注射給藥，口服無效。依西美坦是一種強(qiáng)效、專一、不可逆芳香化酶抑制劑，適用于治療雌激素依賴型的轉(zhuǎn)移腫瘤及絕經(jīng)期婦女乳腺癌患者，且口服有效，毒副作用小，易為患者所接受?，F(xiàn)有的依西美坦片的配方及其制備方法如下一、配方原料名稱_依西美坦25g乳糖90g羧甲淀粉鈉9.0g羥丙纖維素20g微晶纖維素30g硬脂酸鎂l.Og8%PVP(聚乙烯吡洛烷酮)乙醇溶液_40g制成1000片二、制備工藝1)依西美坦微粉化1025um和乳糖混合均勻過80目篩；羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過100目篩；2)將依西美坦、乳糖、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素投入高速濕法制粒機(jī)開低速(120轉(zhuǎn)/分)攪拌3min，高速(180轉(zhuǎn)/分)攪拌2min，加入8XPVP乙醇溶液約40g制粒，低速(120轉(zhuǎn)/分)攪拌2min，低速(1200轉(zhuǎn)/分)制粒lmin;3)在6070。C通風(fēng)干燥1.52.5小時(shí)，16目篩整粒；4)加入硬脂酸鎂，混合50轉(zhuǎn)(3轉(zhuǎn)/分鐘)后，取樣測定中間體的含量和干燥失重；5)依據(jù)中間體含量測定結(jié)果，按每片素片含依西美坦25mg計(jì)算素片重量；6)壓片；7)包衣。在對依西美坦片進(jìn)行全項(xiàng)檢査時(shí)，發(fā)現(xiàn)溶出度只有65%75%之間(低于法定標(biāo)準(zhǔn)75/。)，并且，包衣后薄膜衣片表面不光潔，有麻點(diǎn)等問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)適于工業(yè)化生產(chǎn)的依西美坦片的配方及其制備方法。本發(fā)明的配方及其制備方法基于下列試驗(yàn)配方篩選1、配方篩選依西美坦片在篩選配方時(shí)主要考察片劑的溶出和薄膜衣片性狀等特性，以確定最佳配方。本發(fā)明提供了一種依西美坦片制劑，該制劑由下列成份組成，每1000片依西美坦25g乳糖90g羧甲淀粉鈉3.6g羥丙纖維素5.5g微晶纖維素50g硬脂酸鎂l.Og8%PVP乙醇溶液40g本發(fā)明另一目的是提拱了一種依西美坦片制劑的制備工藝，該工藝包括下列步驟:一、配方每1000片依西美坦25g乳糖90g羧甲淀粉鈉3.6g羥丙纖維素5.5g微晶纖維素50g硬脂酸鎂l.Og8%PVP乙醇溶液40g二、制備工藝(2)制備工藝1)依西美坦微粉化(10-25um)和乳糖混合均勻過80目篩；羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過IOO目篩；2)將過篩后的依西美坦、乳糖、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素和微晶纖維素投入高速濕法制粒機(jī)，開低速(120轉(zhuǎn)/分)攪拌3min，高速(180轉(zhuǎn)/分)攪拌2min，加入8%PVP乙醇溶液約40g制粒，低速攪拌(120轉(zhuǎn)/分)2min，低速(1200轉(zhuǎn)/分)制粒lmin;63)在6070。C通風(fēng)干燥1.52.5小時(shí)，16目篩整粒；4)加入硬脂酸鎂，混合50轉(zhuǎn)(3轉(zhuǎn)/分鐘)后，取樣測定中間體的含量和干燥失重；5)依據(jù)中間體含量測定結(jié)果，按每片素片含依西美坦25mg計(jì)算素片重量；6)壓片；7)包衣本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有下列特點(diǎn)(1)減少羧甲淀粉鈉和羥丙纖維素的量，增加微晶纖維素的量。(2)對依西美坦進(jìn)行微粉化。微粉化技術(shù)在制劑中的運(yùn)用比較廣泛，尤其是難溶性藥物，通過微粉化技術(shù)可以達(dá)到增加溶出的目的。固體劑型的溶出理論可用Noyes-Whitney方程描述，dc/dt=kS(Cs-C)dc/dt為溶出速度，k為溶出速度常數(shù)，S為藥物表面積，Cs為藥物的溶出度，C為溶液中藥物濃度。上式表明，藥物從固體劑型中的溶出速率與k、藥物粒子的表面積、溶解度、溶出介質(zhì)中的藥物濃度梯度(Cs-C)成正比。對于給定的藥物，Cs不變。上式表明，如增加藥物的表面積S，如微粉化，就可以增加藥物的溶出。因而，采用對依西美坦進(jìn)行微粉化的方法。這樣生產(chǎn)就能夠正常連續(xù)進(jìn)行，而且產(chǎn)品質(zhì)量易于控制，產(chǎn)品的溶出度得到保證。本發(fā)明的方法與現(xiàn)有方法進(jìn)行了溶出度和薄膜衣片性狀的比較，見下表，結(jié)果顯示本發(fā)明方法的溶出度高而且數(shù)據(jù)穩(wěn)定。本發(fā)明的方法與現(xiàn)有方法在不同的工藝條件下的溶出度數(shù)據(jù)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明的方法與現(xiàn)有方法在不同的工藝條件下薄膜衣片性狀的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>具體實(shí)施方式:實(shí)例l-3:依西美坦片實(shí)例(iooo片)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>操作過程1、依西美坦微粉化U025腿)和乳糖混合均勻過80目篩；羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過ioo目篩。2、將配方量的依西美坦、乳糖、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素投入高速濕法制粒機(jī)開低速(120轉(zhuǎn)/分)攪拌3min，高速(180轉(zhuǎn)/分)攪拌2min，加入8%PVP乙醇溶液約40g制粒，低速攪拌(120轉(zhuǎn)/分)2min，低速(1200轉(zhuǎn)/分)制粒lmin。3、在6070'C通風(fēng)干燥1.52.5小時(shí)，16目篩整粒。4、加入處方量硬脂酸鎂，混合50轉(zhuǎn)(3轉(zhuǎn)/分鐘)后，取樣測定中間體的含量和干燥失重。6、依據(jù)中間體含量測定結(jié)果，按每片素片含依西美坦25mg計(jì)算素片重量。7、壓片。8、包衣。上述實(shí)例產(chǎn)品的溶出度測定方法溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量續(xù)取濾液5ml置10ml量瓶中，用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在250nm波長處測定吸收度；另精密稱取經(jīng)105'C干燥至恒重的依西美坦對照品適量，用上述溶劑溶解并稀釋制成每lml中含12.5ug的溶液，同法測定，計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。本發(fā)明產(chǎn)品的溶出度和薄膜衣片性狀檢測結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從以上3個(gè)實(shí)例中可以看出，依西美坦微粉化后(25um以下)和羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素處方量進(jìn)行調(diào)整后，溶出情況良好，溶出度均大于90%，薄膜衣片色澤均勻，片面光潔。權(quán)利要求1、一種依西美坦片劑，其特征在于該制劑由下列重量配比的成份組成每1000片依西美坦25g乳糖90g羧甲淀粉鈉3.6g羥丙纖維素5.5g微晶纖維素50g硬脂酸鎂1.0g8％PVP乙醇溶液40.0g。2.%PVP乙醇溶液40g制粒，低速120轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min,低速1200轉(zhuǎn)/分制粒lmin;3)在6070。C通風(fēng)干燥1.52.5小時(shí)，16目篩整粒；4)加入硬脂酸鎂，混合50轉(zhuǎn)3轉(zhuǎn)/分鐘后，取樣測定中間體的含量和干燥失重;5)依據(jù)中間體含量測定結(jié)果，按每片素片含依西美坦25mg計(jì)算素片重量；6)壓片；7)包衣。全文摘要本發(fā)明提供了依西美坦片劑及制備方法。本發(fā)明減少羧甲淀粉鈉和羥丙纖維素的用量，增加微晶纖維素的量，對依西美坦進(jìn)行微粉化，克服了現(xiàn)有工藝的不足。并且產(chǎn)品質(zhì)量提高，溶出度好，利于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/568GK101468023SQ20071017306公開日2009年7月1日申請日期2007年12月26日優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日發(fā)明者包玉林,潔熊,勝蔡申請人:上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司;上海朝暉藥業(yè)有限公司