專利名稱：一種治療Ⅱ型糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療糖尿病的藥物組合物，特別是一種含有含有吡格列兩 和牛磺酸及其木糖醇組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
隨著21世紀(jì)全球進(jìn)入老齡化社會(huì)，人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu) 的變化，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，目前已成為繼心血管系統(tǒng)和腫瘤之后， 威脅人類生命健康的第三大疾病。如今糖尿病已不再僅是對(duì)老年人的威脅，
患者的年輕化越來(lái)越明顯。據(jù)一項(xiàng)國(guó)際研究預(yù)測(cè)，21世紀(jì)糖尿病在中國(guó)、
印度和非洲一些發(fā)展中國(guó)家劇增。中國(guó)的糖尿病人數(shù)將是世界第一。 糖尿病在醫(yī)學(xué)界被列為繼愛(ài)滋病、癌癥之后的第三大"殺手"、有"亞
痛癥"之稱。據(jù)中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院對(duì)全國(guó)11省(市)4萬(wàn)多名20-74歲 的常住人口調(diào)査，結(jié)果顯示該病的發(fā)病率為3.12%，糖耐量減低者為 4. 76%,我國(guó)該病患者和糖耐量減低者合計(jì)可達(dá)5000-6000萬(wàn)人。其中5% 以下屬I型，多見(jiàn)于兒童和青少年，起病急、體內(nèi)胰島素嚴(yán)重不足。95%以 上屬II型，多發(fā)生在老年人，起病較緩和、易忽視和漏診，得了糖尿病不 可怕，可怕的是由此而引發(fā)的并發(fā)癥，如急性并發(fā)癥-一主要包括雨癥酸中 毒、高滲透昏迷、乳酸性酸中毒，慢性并發(fā)癥-主要包括心血管、視網(wǎng)膜、 腎臟、神經(jīng)病變。并發(fā)癥不僅給病人帶來(lái)了痛苦，而且嚴(yán)重者可危及患者 生命。
對(duì)于2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)患者，鹽酸吡格列 兩可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列兩可單獨(dú) 使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與 磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵 抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖 平衡障礙。作用至少可持續(xù)l年，在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提髙療效。吡格列爾的臨床試驗(yàn)還選擇了脂類
異?；颊?，患者經(jīng)吡格列酮治療，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但 LDL及TC則無(wú)一致性的改變。本品每天給予家兔10次后，吡格列兩及其活 性代謝物的血清濃度持續(xù)升髙，7d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。在穩(wěn)定狀態(tài)下，吡格 列雨的2個(gè)活性代謝物m (M-m)及IV (M-IV)的血槳濃度^吡格列酮的 血漿濃度，吡格列酮約占30% 50%其AUC占總AUC的20% 25%。
牛磺酸(Taurine)化學(xué)名稱為2-氨基乙磺酸(CJWro3S)，它是一種特殊 的氨基酸，是人體必不可少的一種營(yíng)養(yǎng)元素，有著平衡健康的奇妙功效。 除了眼睛之外,'?；撬徇€對(duì)其它器官有重要功效。例如，經(jīng)過(guò)研究證實(shí)， 人體心臟中牛磺酸含量最高。?；撬崾峭ㄟ^(guò)保護(hù)心肌而增強(qiáng)心臟功能的。 當(dāng)心肌細(xì)胞中鈣離子流入量過(guò)髙時(shí)，就會(huì)引發(fā)冠心病。?；撬峥梢哉{(diào)整心 肌細(xì)胞中鈣離子的量，維持其平衡，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)心。?；撬崤c心臟的關(guān)系已成 為全世界重點(diǎn)研究的課題之一。它是一種含硫的&氨基酸亞磺酸類似物。 ?；撬崤c胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖、氨基酸的攝取和利用，加 速糖酵解，增加糖原異生，這在胰島素釋放不足或胰島素抵抗等情況時(shí)， 具有重要代償意義。
木糖醇是一種五碳糖醇，是木糖代謝的正常中間產(chǎn)物，外形為結(jié)晶性 白色粉末，極易洛于水(約160g/100ml)，廣泛存在于果品、蔬菜、谷類、 蘑菇之類食物和木材、稻草、玉米芯等植物中。木糖醇作為糖類代謝中間 體，不需要胰f(wàn)e素的促進(jìn)(能促進(jìn)胰臟分泌胰島素)，以自己獨(dú)特的代謝
磷酸葡萄糖，再合成糖元或進(jìn)一步氧化代謝獲得能量，木糖醇能調(diào)整糖代謝 異常，在患者缺胰島素時(shí)，木糖醇照常能透過(guò)細(xì)胞膜，供給細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和能 量，起到葡萄糖加胰島素的功能，服用本品后，病人的"三多"病狀減輕, 口渴與饑餓基本消失，尿糖減少，長(zhǎng)期服用后病癥消失，有效地控制了糖 尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述原因，本發(fā)明首次公開(kāi)了一種含有吡格列爾和?；撬峒捌淠局岣邌为?dú)用藥的療效，進(jìn)而能夠減少服用 劑量，有效降低單獨(dú)用藥的毒副作用。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種治療n型糖尿病的藥物組合物，其
特征在于含有吡格列酮和?；撬峒捌淠咎谴迹黄浣M成為吡格列酮、牛磺酸 10-100mg , l-10g木糖醇及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明所述吡格列酮用量用量一般為10mg—100mg;優(yōu)選30 mg—80mg。 特別優(yōu)選30 mg—50mg;
?；撬嵋话銥?0mg—100mg;優(yōu)選30 mg—80mg。特別優(yōu)選30 mg—50mg;
木糖醇用量一般為lg—10g;優(yōu)選lg—6g。
本發(fā)明所述?；撬猁}為游離牛磺酸、抗壞血酸鹽或?；撬徭V鹽。 本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法,其特征在于將吡格列酮、?；?酸鹽及其木糖醇與藥用輔料一起混合，包括將10mg—100mg吡格列酮、 ?；撬崤clg—10g木糖醇和藥用輔料一起混合，制成藥用上可以接受的各 種劑型。
通常該組合物適用于口服給藥。但也適合其他的給藥方式，例如，胃 腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。用于口服給藥的劑型可以是片劑、膠襄、 軟膠囊、口服液、泡騰片、包衣片或未包衣片、緩釋片等等。當(dāng)非胃腸道 給藥時(shí)，本發(fā)明組合物適用于注射液或慢性靜脈滴注的包裝在瓶或袋中的 注射溶液和懸浮液形式。
本發(fā)明所述的藥用輔料包括以下賦型劑填充劑乳糖、蔗糖、淀粉、
微晶纖維素、山梨醇、纖維素。粘合劑明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙
烯吡咯烷兩、淀粉、糊精。崩解劑微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基 纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮。潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂；髙分子骨架材料，例如 羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物 油、丙烯酸樹(shù)，。
吡格列雨是常用的治療糖尿病藥物，而?；撬嵋话悴⒉蛔鳛橹委熖悄?病藥物?，F(xiàn)在，有令人驚奇的現(xiàn)實(shí)表明，吡格列酮和?；撬猁}及其木糖醇 聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖控制作用而沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)，觀
5察到的協(xié)同作用在于髙血糖癥狀的顯著改善，療效提髙。因此，這種聯(lián)合
藥物形式特別用于治療n型糖病。
本發(fā)明吡格列雨和牛磺酸鹽及其木糖醇的藥物組合物，經(jīng)過(guò)了藥理大
鼠實(shí)驗(yàn)，對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用及其機(jī)制。方法將雌性SD大鼠30 只分為3組正常對(duì)照組、糖尿病組和吡格列酮組。檢測(cè)各組wk4, 8時(shí)血 糖、糖化血紅蛋白、腎功能、血脂，血轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子Pl(TGF—ei)水平等 指標(biāo)的變化，免疫組織化學(xué)檢測(cè)纖維連接蛋白(FN)和層粘連蛋白(LN)表達(dá) 水平。結(jié)果wk8時(shí)吡格列兩組較糖尿病組尿蛋白排泄量明顯減少，(20. 8 ±s 0. 7)ug-24lT-lvs(12, 6±1. 4) u g 24h一-l， P<0- 01;血TGF— P 1水平下降(P〈0. 01); wk8時(shí)吡格列酮組腎小管FN和腎小球LN表達(dá)低 于糖尿病組，P<0. 01和P〈0. 05。結(jié)論吡格列爾對(duì)于糖尿病腎臟病變具 有部分保護(hù)作用，可抑制血中TGF-ei水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。
減少副作用由于采用組合物治療糖尿病時(shí)可減少單獨(dú)使用吡格列硐 的用量，從而降低長(zhǎng)期使用吡格列爾引起的副作用。這是由于由于?；撬?， 具有直接對(duì)抗胰島P細(xì)胞損傷、維持其結(jié)構(gòu)完整性與內(nèi)分泌功能和促進(jìn)被 損傷細(xì)胞修復(fù)的雙重保護(hù)作用，可以對(duì)抗由于長(zhǎng)期使用吡格列酮造成胰島 素過(guò)度分泌而導(dǎo)致胰島0細(xì)胞衰竭由此產(chǎn)生的繼發(fā)性失效。同時(shí)由于木糖
酸核糖，進(jìn)而生成6-磷酸葡萄糖，再合成糖元或進(jìn)一步氧化代謝獲得能量， 木糖醇能調(diào)整糖代謝異常，在患者缺胰島素時(shí)，木糖醇照常能透過(guò)細(xì)胞膜， 供給細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和能量，起到葡萄糖加胰島素的功能，服用本發(fā)明的組合物 后，病人的"三多"病狀減輕，口渴與饑餓基本消失，尿糖減少，長(zhǎng)期服 用后病癥消失，有效地控制了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。 實(shí)施例l 膠囊的制備
將含有吡格列爾10g、 5g木糖醇，?；撬?0g的藥物組合物，微粉硅
6膠5g,混合均勻，10%羥丙基甲基纖維素80%乙醇液作為粘合劑，流化床
造粒包衣，裝入0號(hào)膠橐，制成1000粒。
實(shí)施例2
片劑的制備
將含有吡格列酮100g、 10g木糖醇，牛磺酸80g的藥物組合物，加可 壓性淀粉100g、糊精25g、微晶纖維素5g,硬脂酸鎂2.5g,混合均勾，40 %乙醇造粒，壓片，制成1000片，包薄膜衣。 實(shí)施例3 口服液的制備
將含有吡格列酮10g、 3g木糖醇，?；撬?0g的藥物組合物，山梨醇 100g混合均勻，加水制成IOOO邁I，裝瓶。 實(shí)施例4
將含有吡格列酮30g、 7g木糖醇，?；撬?0g的藥物組合物，微粉硅膠 5g,混合均勻，10%羥丙基甲基纖維素80%乙醇液作為粘合劑，流化床造 粒包衣，裝入0號(hào)膠囊，制成1000粒。 實(shí)施例4
將含有吡格列兩50g、 5g木糖醇，抗壞血酸鹽50g的藥物組合物，微粉 硅膠5g,混合均勻，10%羥丙基甲基纖維素80%乙醇液作為粘合劑，流化 床造粒包衣，裝入2號(hào)膠襄，制成1000粒。
以上盡管本發(fā)明結(jié)合它的專門的實(shí)施例已做了詳細(xì)的描述，但是很明 顯對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人來(lái)說(shuō)仍能做出各種各樣的變化和改進(jìn)，這些都不
會(huì)偏離本發(fā)明權(quán)利要求的精神實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1、一種治療II型糖尿病的藥物組合物，其特征在于含有吡格列酮和牛磺酸及其木糖醇；其組成為10-100mg吡格列酮、10—100g?；撬猁}、1-10g木糖醇及藥學(xué)上可接受的載體。
2、 如權(quán)利要求1所述組合物，其中，吡格列酮、?；撬嵊昧繛?0 mg 一80mg、木糖醇用量為1—6g。
3、 如權(quán)利要求1-2所述組合物，其中，?；撬猁}為游離?；撬?、抗 壞血酸鹽或?；撬徭V鹽。
4、 權(quán)利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于將吡格列酮、牛 磺酸鹽及其木糖醇與藥用輔料一起混合，制成藥用上可以接受的各種劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有吡格列酮和牛磺酸及其木糖醇的藥物組合物。其中含有10-100mg吡格列酮和1-10g?；撬峒捌?-10g木糖醇及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的組合物能夠提高單獨(dú)用藥的療效，減少糖尿病用藥的劑量。服用本發(fā)明的組合物后，病人的“三多”病狀減輕，口渴與饑餓基本消失，尿糖減少，長(zhǎng)期服用后病癥消失，有效地控制了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101444507SQ20071015040
公開(kāi)日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2007年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日
發(fā)明者邱洪江, 馬永華 申請(qǐng)人:天津市金圭谷木糖醇有限公司