專利名稱：新的膜衣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的膜衣。更具體地說，本發(fā)明涉及用于獲得藥物制劑，如片劑、丸劑等的改進(jìn)釋放的新的膜衣，其中膜衣可應(yīng)用于基本水性的環(huán)境。此外，本發(fā)明提供這類膜衣的制備方法。
背景技術(shù)：
口服藥物對(duì)于患者最為方便。適宜的制劑還必需符合安全和簡(jiǎn)單的要求。根據(jù)藥物的性質(zhì)和治療要求，配制期間須采用不同的方法，以獲得所需的藥物釋放特性。因此每天給藥一次的微溶性藥物要求不同于每天服用數(shù)次的易溶性藥物類型的制劑。文獻(xiàn)和綜述中已經(jīng)對(duì)此論題進(jìn)行了廣泛地討論，例如Langer和Wise(編輯)“Medicalapplication of controlled release”，卷I和II，CRC Press Inc，Boca Raton，1984；Robinson和Lee(編輯)“Controlled drugdelivery-fundamentals and applications”，Marcel Dekker，NY1987；Bogentoft和Sjgren，“Towards better safety of drugsand pharmaceutical products”(編輯Braimer)，Elsevier，1980；Sandberg“Extended-release metoprolol”，Thesis，UppsalaUniversity，1994。
不同的制劑具有不同的控釋活性物質(zhì)的機(jī)制。在Sandberg 1994的論文中，綜述了不同類型的藥物的長(zhǎng)效釋放(ER)制劑。其得出的結(jié)論是，原則上存在兩種類型的ER劑型其中藥物與骨架材料(通常是聚合物或蠟)混合的骨架體系；和其中將藥物配制到被聚合物膜包圍的核(片或小丸)中的藥物儲(chǔ)庫(kù)體系。膜則是一個(gè)由例如其滲透性、物質(zhì)的溶解度等決定控釋速率的屏障。
基于柔韌性的觀點(diǎn)，將藥物配制為具有膜衣的獨(dú)立小單元贏得了許多人的注意。這類制劑顯示出數(shù)種令人感興趣的特點(diǎn)，如制劑的柔韌性和釋放特性的調(diào)節(jié)作用，可開發(fā)不同的劑型，可使劑量大小適合固定的聯(lián)合給藥，將片劑制成可分割的等。許多研究顯示，對(duì)于藥物美托洛爾及其鹽，利用該原理可實(shí)現(xiàn)安全、簡(jiǎn)單和方便的治療(Ragnarsson等人，Drug Develop Ind Pharmacy 13，1495(1987)；Sanderg等人，Eur.J Clin Pharmacol 33，S3(1988)和S9(1988)；Ragnarsson等人，Int J Pharmaceutics 79，223(1992)；Sanderg等人，出處同上68，167(1991)；Sandberg等人，Pharmacuticl Res10，28(1993)；Sandberg等人，Drug Invest 6，320(1993)；Sandberg，Thesis Uppsala University，1994)。但小丸必需具有良好的機(jī)械強(qiáng)度。這些小丸與形成片劑的賦形劑混合(Ragnarsson等人，Drug Dev Ind Pharmacy 13，1495(1987))并壓制成片。因此，在片劑制造過程中，小丸的膜衣將與外力接觸。如果膜衣的機(jī)械強(qiáng)度太低，在壓制過程中可導(dǎo)致核物質(zhì)破裂。破裂可導(dǎo)致藥物釋放快速的和不希望的增加。
根據(jù)上述文獻(xiàn)，使用乙基纖維素和羥丙甲基纖維素在有機(jī)溶劑中的溶液進(jìn)行噴霧的膜衣將美托洛爾制成小丸。但由于環(huán)境的原因，在不久的將來需要使用水基成膜體系將該藥物和其它藥物配制成小丸體系。另外，出于同樣的原因，通常使用有機(jī)溶劑的片劑包衣也須更換為水基成膜材料。因此，必需努力尋找用于藥物釋放體系膜衣的合適的水基體系。
人們知道作為分散介質(zhì)的水中的膠乳顆粒已經(jīng)幾乎有半個(gè)世紀(jì)了。這些顆粒是10-1000nm聚合膠體顆粒并在例如顏料、地板涂料、印刷油墨、粘合劑等中被用作成膜劑。當(dāng)水蒸發(fā)時(shí)，如果顆粒聚合物具有足夠低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)，則顆?？赡坌纬赡?。
自八十年代初當(dāng)商業(yè)分散體較為普遍地出現(xiàn)在市場(chǎng)上時(shí)，就知道了用于藥物工業(yè)的水基成膜聚合物膠乳(如Aquacoat，F(xiàn)MC Corp.；EudragitNE30D，Rhm Pharma；KollicoatEMM30D，BASF AG.)。進(jìn)一步的開發(fā)制備出數(shù)種其它產(chǎn)品，已對(duì)這些產(chǎn)品進(jìn)行了試驗(yàn)并報(bào)道于多種出版物(Petereit和Weisbrod，Eur J Pharmaceutics andBiopharm 47，15(1999)；Petereit等人，出處同上，41，219(1995)；Amighi和Moes，STP Pharma Sci 7，141(1997)；Bodmeier和Paeratukul，Pharm Res 11，882(1994)；Ozturk等人，J ControlledReleas 14，203(1990)，Goodhart等人，Pharmaceutical Tech April，64(1984)；Bodmeier和Paeratakul，Int J Phafmceutics 152，17(1997)；Bodmeier和Paeratakul，Drug Develop Ind Pharmacy 20，1517(1994))。
從這些和其它研究可以得出這樣的結(jié)論，即由于膠乳聚合物的低Tg，令人較為感興趣的分散體之一是EudragitNE30D，其包含28.5％w/w的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物顆粒和作為穩(wěn)定劑的約1.5％w/w的非離子表面活性劑Nonoxynol 100(聚氧乙基化的壬基苯酚)。與EudragitNE30D類似的一種分散體是KollicoatEMM30D(BASF AG，Ludwigshafen，德國(guó))。但按照Petereit和Weisbrod 1995年的報(bào)道，為獲得最佳噴霧條件和包有膜衣的小丸的技術(shù)外觀，須將抗粘劑加到這類分散體中。這類抗粘劑之一是單硬脂酸甘油酯(GMS)。利用了這些原理的數(shù)篇專利或?qū)＠暾?qǐng)是Wolff等人，WO00/13687；Wolff等人，WO00/13686；Nagy等人，WO99/42087；Lee等人，WO99/30685；Eichel等人，US 5529790；Eiche1，US 5478573；Chen，US 5260068；Petereit等人，EP 403959；它們公開了Eudragits用于不同類型的藥物的(控制)釋放的用途。當(dāng)必須使用抗粘劑時(shí)，最常見的是表面活性分子與滑石或硬脂酸酯的組合。但對(duì)于我們的目的，這些方法不具有吸引力，因?yàn)榭赡軙?huì)產(chǎn)生一些問題，問題的原因在于例如不相容物質(zhì)的組合、大量的額外分散體添加劑、在制造過程期間不具有再現(xiàn)性等。
本領(lǐng)域已知的另一分散體是BASF的新的膠乳聚合物分散體-KollicoatSR30D。KollicoatSR30D是一種包含約27％w/w聚乙酸乙烯酯以及作為穩(wěn)定劑的約2.7％w/w聚乙烯吡咯烷酮和0.3％w/w SDS(月桂基硫酸鈉)的分散體。但要用于包衣和成膜，該聚合物分散體需要增塑劑，如檸檬酸三乙酯(TEC)(Kolter，K等人，Proc.Int.Symp.Controlled Release Bioact.Mater.，27，425(2000))。在膜衣中應(yīng)用增塑劑可影響膜的穩(wěn)定性，這可能是由于小分子的遷移造成的，這種作用導(dǎo)致膜衣隨時(shí)間表現(xiàn)出性能方面的變化。
因此，當(dāng)用作包衣材料時(shí)，可得到的膠乳聚合物存在兩個(gè)主要問題(a)由于低Tg可使得小丸發(fā)粘，這就需要額外的抗粘劑，和(b)由于高Tg，膜可能不具有足以承受片劑生產(chǎn)期間較強(qiáng)壓縮力的強(qiáng)度，這就需要加入額外的增塑劑。
US 4871546公開了片劑包衣，該包衣包含聚甲基丙烯酸甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇和聚乙酸乙烯酯，它們從有機(jī)液體，如甲醇或二氯甲烷的溶液中沉積出來。聚乙二醇作為增塑劑。該文獻(xiàn)沒有公開使用水性條件的包衣。
EP 431877公開了用于西咪替丁的包含聚合物混合物的腸溶衣。腸溶衣是在低(胃液)pH下不溶，但在高(腸液)pH下溶解的包衣。該申請(qǐng)沒有公開在胃液和腸液pH下均是水不溶性的聚合物的應(yīng)用。
US 4975283公開了腸溶衣包衣的阿司匹林。該文獻(xiàn)沒有公開在低pH下是水不溶的，但在高pH下溶解的聚合物的應(yīng)用。
US 4800087公開了組合的EudragitL30D和EudragitNE30D作為包衣以提供立即釋放的片劑，該片劑具有掩蔽味道的特性并是可咀嚼的。該文獻(xiàn)沒有公開本發(fā)明的改進(jìn)釋放的制劑。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種新的膜衣體系，該體系不具有上述問題。該新的膜衣體系的改進(jìn)性能包括，例如加工期間的無粘性、高機(jī)械強(qiáng)度和再現(xiàn)性，以及成膜過程之前向分散體中最少量地添加額外的添加劑。本發(fā)明的另一方面是提供利用該新的膜衣體系制造包衣制劑，例如小丸或片劑的方法。
發(fā)明概述我們現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)了一種新的膜衣組合物，該組合物提供適合于包衣藥物制劑的膠乳分散體，其中產(chǎn)生的膜用作使制劑產(chǎn)生接近于恒定釋放(零級(jí))的屏障。
本發(fā)明提供適用于包衣藥物制劑以產(chǎn)生改進(jìn)釋放的膜衣組合物，該組合物包括分散體，該分散體包含a)丙烯酸聚合物，b)乙酸乙烯酯聚合物，c)含水液體，和d)穩(wěn)定劑。
發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明提供一種覆蓋藥物核心的膜衣，其中核心包括藥理活性成分和任選地包括一種或多種可藥用賦形劑。膜衣包括分散體，該分散體包含a)丙烯酸聚合物，b)乙酸乙烯酯聚合物，c)含水液體，和d)穩(wěn)定劑，其中膜衣從含水液體中沉積出來并提供藥理活性成分的改進(jìn)釋放。
該膜衣可包含一種或多種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可包括一種或多種小分子穩(wěn)定劑(分子量小于15KD)和/或一種或多種大分子穩(wěn)定劑(分子量大于15KD)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣包含分子量小于15KD的穩(wěn)定劑并且其總量為丙烯酸聚合物的至少4％w/w和/或其總量為乙酸乙烯酯聚合物的至少0.5％w/w。
膜衣的物理性能不產(chǎn)生加工問題，如顆粒聚集，因此該膜衣表現(xiàn)出高機(jī)械性能。并且該膜衣可重復(fù)制造。
此外，還出人意料地發(fā)現(xiàn)，如果減少膜衣中穩(wěn)定劑的量或去除其中的穩(wěn)定劑，則膜衣隨時(shí)間的流逝改善其物理性能。例如，如果穩(wěn)定劑的分子量小于15KD并且其總量小于丙烯酸聚合物的4％w/w和/或其總量小于乙酸乙烯酯聚合物的0.5％w/w。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供適用于包衣藥物制劑以提供改進(jìn)的釋放的膜衣組合物，該組合物包括分散體，該分散體包含a)丙烯酸聚合物，b)乙酸乙烯酯聚合物，和c)含水液體。
對(duì)于分散體中的膠乳顆粒，穩(wěn)定劑的存在產(chǎn)生與加入的增塑劑或其它作為穩(wěn)定劑的添加劑類似的問題，因?yàn)榉€(wěn)定劑可在膜中遷移，導(dǎo)致膜衣隨時(shí)間的流逝表現(xiàn)出性能的變化。上面的實(shí)施方案具有減少或消除這種遷移的優(yōu)點(diǎn)。
另一方面，本發(fā)明提供覆蓋藥物核心的膜衣，其中的核心包括藥理活性成分和任選地包括一種或多種可藥用賦形劑，其中的膜衣提供改進(jìn)的藥理活性成分的釋放。膜衣包括分散體，該分散體包括a)丙烯酸聚合物，b)乙酸乙烯酯聚合物，和
c)含水液體，其中的膜衣從含水液體中沉積出來。適合的膜衣的厚度為1-100微米，優(yōu)選5-50微米，更優(yōu)選10-30微米。在一個(gè)實(shí)施方案中，膜衣包含一種或多種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可包括一種或多種小分子穩(wěn)定劑(分子量小于15KD)和/或一種或多種大分子穩(wěn)定劑(分子量大于15KD)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣包含分子量低于15KD的穩(wěn)定劑并且其總量小于丙烯酸聚合物的4％w/w(例如0.5-4％，特別是1-3％)和/或其總量小于乙酸乙烯酯聚合物的0.5％w/w(例如0.05-0.5％，特別是0.1-0.3％)。
藥理活性成分可以呈多個(gè)小珠的形式，該小珠任選地包含一種或多種可藥用賦形劑，其中的每個(gè)小珠用如上定義的膜衣包覆。這類膜包衣小珠可以呈袋裝制劑形式或者配制成膠囊，例如硬明膠膠囊，或者采用已知方法用任選添加的其它可藥用添加劑壓制成片劑。包衣的小珠通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)壓制成片。在該加工過程中，也可加入適合的其它物質(zhì)。例如，制片步驟期間，可使用適合的填充劑，如微晶纖維素、滑石、硬脂?；获R酸鈉等，以使制劑具有可接受的壓縮特性，如片劑的硬度。
小珠可任選地包含不溶性核，核上具有例如通過噴霧沉積的活性成分。適用于惰性核的材料是二氧化硅、玻璃或塑性樹脂顆粒。適合類型的塑性材料是可藥用塑料，如聚丙烯或聚乙烯，優(yōu)選聚丙烯。這類不溶性核的粒徑為0.01-2mm，優(yōu)選0.05-0.5mm，更優(yōu)選0.1-0.3mm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，膜的延展性可以為500-20000kJ/m3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延展性為2500-20000kJ/m3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延展性為10000-20000kJ/m3。
另一方面，本發(fā)明提供改進(jìn)釋放的藥物制劑，該制劑包含a)包含藥理活性成分和任選的一種或多種可藥用賦形劑的藥物核心，和b)膜衣，該膜衣包含i)丙烯酸聚合物，ii)乙酸乙烯酯聚合物，和iii)穩(wěn)定劑，
其中的膜衣從含水液體中沉積出來。在一個(gè)實(shí)施方案中，膜衣包含一種或多種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可包括一種或多種小分子穩(wěn)定劑(分子量小于15KD)和/或一種或多種大分子穩(wěn)定劑(分子量大于15KD)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣包含分子量低于15KD的穩(wěn)定劑并且其總量為丙烯酸聚合物的至少4％w/w和/或其總量為乙酸乙烯酯聚合物的至少0.5％w/w。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供改進(jìn)釋放的藥物制劑，該制劑包含a)包含藥理活性成分和任選的一種或多種可藥用賦形劑的藥物核心，和b)膜衣，該膜衣包含i)丙烯酸聚合物，和ii)乙酸乙烯酯聚合物，其中膜衣從含水液體中沉積出來。
藥理活性成分可以呈多個(gè)小珠的形式，該小珠任選地包含一種或多種可藥用賦形劑，其中的每個(gè)小珠用如上定義的膜衣包覆。這類膜包衣小珠可以呈袋裝制劑形式或者配制成膠囊，例如硬明膠膠囊，或者采用已知方法用任選添加的其它可藥用添加劑壓制成片劑。包衣的小珠通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)壓制成片。在該加工過程中，也可加入適合的其它物質(zhì)。例如，制片步驟期間，可使用適合的填充劑，如微晶纖維素、滑石、硬脂?；获R酸鈉等，以使制劑具有可接受的壓縮特性，如片劑的硬度。適宜的小珠的直徑為0.01-2mm，優(yōu)選0.05-1.0mm，更優(yōu)選0.1-0.7mm。
小珠可任選地包含不溶性核，核上具有例如通過噴霧沉積的活性成分。適用于惰性核的材料是二氧化硅、玻璃或塑性樹脂顆粒。適合類型的塑性材料是可藥用塑料，如聚丙烯或聚乙烯，優(yōu)選聚丙烯。這類不溶性核的粒徑為0.01-2mm，優(yōu)選0.05-0.5mm，更優(yōu)選0.1-0.3mm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，膜的延展性可以為500-20000kJ/m3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延展性為2500-20000kJ/m3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延展性為10000-20000kJ/m3。
在一個(gè)更優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供改進(jìn)釋放的制劑，其中與立即釋放的片劑相比，藥理活性成分釋放較長(zhǎng)的時(shí)間，例如長(zhǎng)于3小時(shí)。制劑中的藥理活性成分優(yōu)選釋放10-24小時(shí)，例如18-22小時(shí)。
藥理活性成分優(yōu)選具有治療心血管疾病的活性。具體而言，藥理活性成分是β-腎上腺素能阻斷劑。本申請(qǐng)中所稱的β-腎上腺素能阻斷劑包括、但不限于選自下列的化合物醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫(kù)洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈比洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、perbutolol、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾和希苯洛爾，以及其立體異構(gòu)體和其可藥用鹽或溶劑化物，或者這類鹽的溶劑化物。優(yōu)選的β-腎上腺素能阻斷劑是美托洛爾或其可藥用鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供改進(jìn)釋放的美托洛爾制劑，該制劑包括a)包含美托洛爾或其可藥用鹽和任選的一種或多種可藥用賦形劑的美托洛爾核心，和b)如上定義的膜衣。
在一個(gè)優(yōu)選方面，包含美托洛爾或其可藥用鹽的核心包括多個(gè)小珠，該小珠包含美托洛爾或其可藥用鹽和任選的一種或多種可藥用賦形劑，其中每個(gè)小珠包覆有如上定義的膜衣。小珠優(yōu)選具有如前所述的惰性核。
美托洛爾的適宜可藥用鹽包括酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽，尤其是琥珀酸鹽。也可使用S-對(duì)映體的美托洛爾或其鹽，特別是苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
本發(fā)明的膜衣包括丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯聚合物和任選的一種或多種穩(wěn)定劑的混合物。本發(fā)明的優(yōu)選膜衣包括丙烯酸聚合物，如Tg小于室溫的丙烯酸共聚物和Tg大于室溫的乙酸乙烯酯聚合物的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，膜衣中丙烯酸聚合物(AP)與乙酸乙烯酯聚合物(VP)的重量比為0.1/99.9-99.9/0.1。膜衣中AP與VP的重量比優(yōu)選為5/95-95/5。膜衣中AP與VP的重量比更優(yōu)選為20/80-80/20。膜衣中AP與VP的重量比最優(yōu)選為30/70-70/30。
本文使用的術(shù)語丙烯酸聚合物是指水不溶性共聚物(是既不溶于胃液也不溶于腸液pH的共聚物)或者包含兩種或多種下列單體的共混物其丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，尤其是甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，以及丙烯酸或甲基丙烯酸的水不溶性衍生物。還包括水不溶性的羥基化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
用于該應(yīng)用的一組優(yōu)選的丙烯酸聚合物包括丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如分散體EudragitNE30D和/或KollicoatEMM30D。在該優(yōu)選的組中，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯的重量比為約2/1。
術(shù)語乙酸乙烯酯聚合物可包括與聚乙烯、聚硝酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚偏二氟乙烯的共聚物或其摻合物。乙酸乙烯酯聚合物還可包括與馬來酸二烷基酯、硬脂酸乙烯酯和富馬酸烷基酯的共聚物。優(yōu)選的乙酸乙烯酯聚合物是分散體KollicoatSR30D(BASF AG，Ludwigshafen，德國(guó))。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物和乙酸乙烯酯聚合物是由如上定義的膜衣或制劑組合物中的EudragitNE30D和/或KollicoatEMM30D，以及KollicoatSR30D。穩(wěn)定劑是Nonoxynol100和/或月桂基硫酸鈉(SDS)和聚乙烯吡咯烷酮。
術(shù)語穩(wěn)定劑包括可確保和維持膠乳分散體特性的任何分子。分子量低于15KD的小分子穩(wěn)定劑的總濃度小于丙烯酸聚合物的4％w/w和/或小于乙酸乙烯酯聚合物的0.5％w/w，而分子量高于15KD的穩(wěn)定劑的濃度可任意適當(dāng)?shù)剡x自0％w/w至以上。
適合的穩(wěn)定劑的實(shí)例包括，但不限于非離子表面活性劑，如脫水山梨醇酯類(Span系列)；聚山梨酸酯類(Tween系列)；聚氧乙基化乙二醇單醚類(如Brij系列)；聚氧乙基化烷基酚類(如Triton系列或Igepal系列，如Nonoxynol)；烷基葡糖苷類(如月桂基麥芽糖苷)；蔗糖脂肪酸酯(如月桂酸蔗糖酯)；皂草苷類；或其混合物；兩性表面活性劑，如甜菜堿類；
陰離子表面活性劑，如硫酸化脂肪醇，如月桂基硫酸鈉SDS；硫酸化的聚氧乙基化醇；其它類，如磺基琥珀酸二辛酯；膽汁鹽(例如二羥基膽汁鹽如脫氧膽酸鈉，三羥基膽汁鹽如甘膽酸鈉等)；褐霉酸鹽(如二氫褐霉酸鈉)等；陽(yáng)離子表面活性劑，如銨化合物類；皂類、脂肪酸類、和類脂及其鹽，如鏈烷酸(如辛酸、油酸)、單酸甘油酯(如單油酸甘油酯)、中性的、帶正電荷或負(fù)電荷的磷脂(如二烷基磷脂酰膽堿、二烷基磷脂酰絲氨酸等)；單酸甘油酯；磷脂；纖維素衍生物；多糖；其它天然聚合物；合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)；其它物質(zhì)，如蟲膠；蠟；尼龍；硬脂酸酯；類脂；石蠟等。
也可將這些材料組合。
采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)降低分散體中存在的穩(wěn)定劑的濃度或去除其中的穩(wěn)定劑。這些實(shí)例包括(M C Wilkinson等人，Adcances inColloid and Interface Science 81，77(1999))，但不限于透析、微量過濾、漿液交換、超濾、透濾、交叉流微量過濾、離心-傾析、離子交換、樹脂交換、活性炭布、汽提、凝膠過濾和特殊聚合技術(shù)。降低穩(wěn)定劑濃度可如下進(jìn)行對(duì)混合前的每種分散體單獨(dú)應(yīng)用清潔程序，或者在噴膜之前對(duì)混合的分散體應(yīng)用清潔程序。
本發(fā)明使用的術(shù)語增塑劑是指一種或多種下列物質(zhì)、苯甲酸芐基酯、氯代丁醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、礦物油和羊毛脂醇、凡士林和羊毛脂醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯(摘自Handbook of PharmaceuticalExcipients，第2版，A.Wade和P.J.Weller編輯，ThePharmaceutical Press，London 1994)。使增塑劑的用量保持最低或者完全將其去除對(duì)于本發(fā)明是特別有利的，因?yàn)槟ひ轮惺褂迷鏊軇┛赡軙?huì)影響膜衣的穩(wěn)定性，這可能是由小分子的遷移導(dǎo)致的，這種作用使膜衣隨時(shí)間的流逝表現(xiàn)出性能上的變化。在另一方面，本發(fā)明包括如前面的任何一個(gè)實(shí)施方案中描述的膜衣組合物、膜衣或制劑，特征在于其中不含如上定義的增塑劑，或者存在非常低量，如0.005-0.5％，尤其是0.01-0.1％重量的增塑劑。
適宜的含水液體包括水和與水混溶的有機(jī)液體，例如低級(jí)鏈烷醇，如乙醇、丙醇和異丙醇?；诎踩挠^點(diǎn)，優(yōu)選的是有機(jī)液體的比例應(yīng)保持在最低，但少量如0-20％體積的量是可耐受的。優(yōu)選的液體是水。
膜衣組合物特別適于作為含水的膜衣組合物使用，其中使用水作為液體施用膜衣。當(dāng)液體是水時(shí)，膠乳優(yōu)選是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙酸乙烯酯聚合物，例如分別為EudragitNE30D(Rhm Pharma)和/或KollicoatEMM30D(BASF)，以及KollicoatRS30D(BASF)。本方法特別有益，因此它不需使用環(huán)境不可接受的有機(jī)溶劑，某些這樣的有機(jī)溶劑還由于它們的可燃性存在加工問題，而且該方法還消除了上述水性包衣遇到的許多問題。
另一方面，本發(fā)明提供制備膜衣組合物的方法。因此，提供的一種制備膜衣組合物的方法包括在0-100℃，例如20-100℃的溫度范圍內(nèi)簡(jiǎn)單地混合丙烯酸聚合物分散體和乙酸乙烯酯聚合物分散體，在混合之前或之后降低可能存在于分散體中的穩(wěn)定劑的濃度。
在該方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，在室溫下將丙烯酸聚合物和乙酸乙烯酯聚合物分散體混合，在混合之前或之后降低可能存在于分散體中穩(wěn)定劑的濃度。
在該方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，在如上定義的溫度下，將丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯聚合物、所述液體和一種或多種穩(wěn)定劑一起混合，在混合之前或之后降低可能存在于分散體中的穩(wěn)定劑的濃度。
適當(dāng)?shù)幕旌峡赏ㄟ^如攪拌或振搖的方法實(shí)現(xiàn)，但也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它勻化方法。
另一方面，本發(fā)明提供包衣藥物核心的方法，其中將如上定義的膜衣組合物應(yīng)用于核心。膜衣組合物優(yōu)選通過例如使用頂部噴霧或底部噴霧技術(shù)在流化床中噴霧施用。使用的其它包衣方法是如“Theoryand Practice in Industrial Pharmacy”(Lachman編輯，Lea andFeabiger 1986年出版，第3版)中所述，使用帶孔的鍋、Accela-cota、浸沒式溝縫(swords)、Glatt或浸沒式管在標(biāo)準(zhǔn)包衣鍋中進(jìn)行的包衣。
另一方面，本發(fā)明提供制備如上定義的膜衣的方法，該方法包括從如上定義的膜衣組合物中除去液體。合適的是將液體通過蒸發(fā)，如通過例如在流化床中噴霧干燥而除去。
另一方面，本發(fā)明提供制備如上定義的制劑的方法，該方法包括用如上定義的膜衣組合物涂敷如上定義的藥物核心。
另一方面，本發(fā)明提供制備制劑的方法，其中藥理活性成分呈多個(gè)如上定義的小珠形式，該方法包括用如上定義的膜衣組合物涂敷所述的多個(gè)小珠。
實(shí)施例下列實(shí)施例是非限制性的并且僅以舉例說明的方式給出。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該清楚，實(shí)施例應(yīng)視為是指南，且本發(fā)明不限于所例舉的組合物。廣范圍的組合物可以使膜衣具有各種具體應(yīng)用所需的特性。
實(shí)施例1由EudragitNE30D和KollicoatSR30D制膜通過在室溫混合兩種分散體并輕輕攪拌2小時(shí)制備EudragitNE30D和KollicoatSR30D的膜衣。不同溶液中EudragitNE30D的重量比為溶液A20％，溶液B30％，溶液C50％和溶液D70％。通過將大約10ml的每種分散體傾倒在Teflon模具中獲得分散體的游離膜(10×10cm2)。然后將該模具置于25℃/60％相對(duì)濕度的控制人工氣候室中干燥并成膜19小時(shí)。
對(duì)比例1由GMS/PS80/EudragitNE30D制膜制備GMS、PS80和EudragitNE30D的三種混合物。使用不同的混合條件混合GMS和PS80以檢測(cè)攪拌速率的影響。按照下面的E、F或G，首先混合GMS和PS80。然后將適量的該分散體加到EudragitNE30D中得到預(yù)期的組合物。使用相同量的GMS、PS80和EudragitNE30D制備溶液E、F和G，即0.225g GMS、0.090g PS80和15.0gNE30D，它們給出含1.5％w/w GMS的分散體(GMS/顆粒比＝5％)。該組成取自Petereit和Weisbrod 1995年的科學(xué)論文。
E1小時(shí)；以6000rpm勻化；65℃F20分鐘；以3000rpm勻化；65℃G4小時(shí)；磁力攪拌；65℃通過將大約10ml的每種分散體傾倒在Teflon模具中獲得三種分散體的游離膜(10×10cm2)，使該模具在25℃、60％相對(duì)濕度下干燥并成膜18小時(shí)。
實(shí)施例2機(jī)械性能為評(píng)價(jià)機(jī)械性能，在安裝有250N負(fù)荷室的材料測(cè)試機(jī)Hounsfield H5K-S上進(jìn)行延展性試驗(yàn)。按照實(shí)施例1(B和C)和對(duì)比例1(G)制備數(shù)片膜B、C和G并將它們安置在兩個(gè)夾具之間。樣品長(zhǎng)度為40mm，寬度為10mm，當(dāng)用測(cè)微計(jì)測(cè)量時(shí)，典型厚度為250μm。拉伸實(shí)驗(yàn)是4mm/分，所有的實(shí)驗(yàn)均在23-23℃和28-30％的相對(duì)濕度下進(jìn)行。對(duì)每種膜進(jìn)行三次或三次以上的平行測(cè)定并記錄延展性。
結(jié)果表1顯示了延展性研究結(jié)果。
表1.游離膜的延展性結(jié)果表明，通過混合兩種分散體獲得了較高延展性的薄膜。
實(shí)施例3游離膜的滲透性將數(shù)片按照實(shí)施例1(膜A、B、C和D)和對(duì)比例1(膜E、F和G)制備的膜A-G安放在擴(kuò)散室中，該擴(kuò)散室由兩個(gè)室組成并且被測(cè)試的膜片分隔(Hjrtstam，Thesis，Chalmers University ofTechnology，Gteborg 1998)。將少量氚代水加到供室中并以特定的時(shí)間間隔從接受室取出少量的水并在閃爍計(jì)數(shù)器中進(jìn)行分析。由轉(zhuǎn)運(yùn)的標(biāo)記水的量對(duì)時(shí)間的數(shù)據(jù)的斜率計(jì)算膜的水滲透性。
結(jié)果表2顯示了水滲透性研究結(jié)果。
表2.游施膜的滲透性該結(jié)果顯示出，NE30D的量增加(A→D)，滲透性降低，而更深入的混合降低對(duì)比例的滲透性(G→E)。
實(shí)施例4包衣琥珀酸美托洛爾小丸的制備將琥珀酸美托洛爾小珠(粒徑分布為0.40-0.63mm)用膜分散體A、B、C和D進(jìn)行包衣。將分散體在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的流化床Wurster裝置中噴霧到小珠上。包衣條件如下床重200g包衣溶液～170g噴霧速率4.6g/分霧化空氣壓力2.5巴流化空氣流速35m3/h進(jìn)口空氣溫度30℃出口空氣溫度20℃然后使包衣小丸在流化床中，于40℃干燥(約20分鐘)。在該步驟期間，流化床空氣流速保持在約20m3/小時(shí)并且霧化空氣壓力為1巴。
結(jié)果加工期間沒有遇到問題，如小丸發(fā)粘。
實(shí)施例5包衣小丸的美托洛爾釋放在USP溶出裝置No.2(旋轉(zhuǎn)槳式)中，以100rpm的速度評(píng)價(jià)100mg實(shí)施例4的小丸的美托洛爾釋放。試驗(yàn)介質(zhì)是500ml pH為6.8且離子強(qiáng)度等于0.1M的磷酸鹽緩沖液。浴液溫度定在37℃。取樣進(jìn)行分析(在1cm池中在274nm測(cè)定美托洛爾的吸光率)。通過測(cè)定基于與釋放實(shí)驗(yàn)中使用的相同介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)美托洛爾溶液的吸光率確定釋放的美托洛爾的量。
結(jié)果
表3.小丸釋放的比例表3的結(jié)果顯示可獲得接近恒定的釋放情況，改進(jìn)的釋放可長(zhǎng)達(dá)20小時(shí)。
實(shí)施例6由包衣美托洛爾小丸制備片劑將實(shí)施例4的用膜分散體C包衣的小丸與等量的微晶纖維素Avicel PH102在Turbula混合器T2C(Willy A.Bachofen，瑞士)中混合約4分鐘。加入0.15％硬脂酰富馬酸鈉后，將該粉末物質(zhì)再混合2分鐘?；旌辖Y(jié)束后，使用約8kN的壓力，在偏心壓機(jī)(KilianSP300，Germany)上將該物質(zhì)壓制成片。片重為約200mg。
結(jié)果加工期間沒遇到問題。
實(shí)施例7包衣小丸的片的美托洛爾的釋放使用USP溶出裝置No.2(旋轉(zhuǎn)槳式)，以100rpm的攪拌速率，在37℃下研究按實(shí)施例6制備的片的美托洛爾釋放。釋放介質(zhì)由離子強(qiáng)度為0.1M且pH為6.8的磷酸鹽緩沖液組成。取樣進(jìn)行分析(在1cm池中在274nm測(cè)定美托洛爾的吸光率)。通過測(cè)定基于與釋放實(shí)驗(yàn)中使用的相同介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)美托洛爾溶液的吸光率確定釋放的美托洛爾的量。
結(jié)果結(jié)果示于表4。當(dāng)將該結(jié)果與表3的小丸釋放(溶液C)得到的結(jié)果進(jìn)行比較時(shí)，可以看出這兩組釋放特性之間具有很好的一致性，因此可以得出這樣的結(jié)論，即可將小丸壓制成片，而不會(huì)喪失改進(jìn)的釋放特性。
表4.片劑釋放比例實(shí)施例8采用透析清潔混合的分散體使用Spectra/Por透析膜在水(ELGA質(zhì)量)中透析分散體EudragitNE30D(Rhm Pharma)和KollicoatSR30D(BASF)(其中含30％w/w EudragitNE30D和70％w/w KollicoatSR30D)的混合物。當(dāng)利用不同分子量截留時(shí)，由于在不同實(shí)驗(yàn)中，膜的尺寸不同，因此透析時(shí)間、透析的混合分散體的量和水的體積也稍有不同。下面的結(jié)果中給出了主要條件。通過干燥已知量的透析分散體混合物并稱重而確定混合物的固體總含量。通過276nm的UV光譜測(cè)定NE30D分散體中NF100的濃度。通過元素分析(其中SDS的硫＝11.1％w/w，PVP的氮＝12.6％w/w)和/或LC-MS(液相色譜-質(zhì)譜)測(cè)定Kollicoat分散體中SDS和PVP的濃度。
結(jié)果表I透析的分散體的分析
a)次數(shù)表示更換水的次數(shù)，和透析的天數(shù)b)透析后的固體總濃度c)使用的兩組分散體的非透析混合物的預(yù)期值d)元素分析或UV或LC-MS的結(jié)果；對(duì)于稀釋作用分別由29.8％校正至21.2％和17.3％。
可以看出，通過透析的最終分散體降低了市售分散體EudragitNE30D和KollicoatSR30D中存在的穩(wěn)定劑的量。
實(shí)施例9由透析的分散體制備游離膜通過將大約10ml的每種分散體傾倒在Teflon模具中獲得實(shí)施例8的分散體D1和D2的游離膜(10×10cm2)。然后將該模具放置在25℃/60％相對(duì)濕度的控制人工氣候室中使其干燥并成膜19小時(shí)。用未透析的分散體(D0)制備游離膜以用于比較。由上表I所示的分散體的穩(wěn)定劑的已知濃度和固體總含量分別計(jì)算由分散體D0、D1和D2制得的膜F0、F1和F2的組成。結(jié)果示于表II。表II中還包括了游離膜有關(guān)SDS和PVP的元素分析結(jié)果。
結(jié)果表II滲透性實(shí)驗(yàn)的膜的含量
a)使用的分散體的分析預(yù)期值(見表I)b)元素分析結(jié)果可以看出，與由用未透析的混合分散體得到的F0膜制成的膜相比，小分子量穩(wěn)定劑NF100(Mw～4000D)和SDS(Mw～300D)的量明顯減少了。(極有可能以聚合過程的引發(fā)劑形式存在的硫的存在干擾SDS元素分析)實(shí)施例10游離膜的滲透性將數(shù)片實(shí)施例9制得的膜F0、F1和F2安放在擴(kuò)散室中，該擴(kuò)散室由兩個(gè)室組成并且被測(cè)試的膜片分隔(Hjrtstam，Thesis，Chalmers University of Technology，Gteborg 1998)。將少量氚代水加到供室中并以特定的時(shí)間間隔從接受室取出少量的水并在閃爍計(jì)數(shù)器中進(jìn)行分析。由轉(zhuǎn)運(yùn)的標(biāo)記水的量對(duì)時(shí)間的數(shù)據(jù)的斜率計(jì)算膜的水滲透性。為評(píng)價(jià)膜的穩(wěn)定性，在進(jìn)行測(cè)定前，使膜片在RT/60％RH下的干燥器中保持2周。
結(jié)果表III制成即時(shí)和2周后膜的水滲透性
可以看出，更有效的透析(透析膜截留較大的分子)得到較低滲透性的膜。此外，對(duì)于由透析的分散體制成的膜，膜隨時(shí)間的滲透性降低不明顯。
實(shí)施例11包衣琥珀酸美托洛爾小丸的制備將琥珀酸美托洛爾小珠(粒徑分布為0.40-0.63mm)用膜分散體D2進(jìn)行包衣。在包衣處理前，用水將該分散體稀釋至總固體含量約為14％w/w。將分散體在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的流化床Wurster裝置中噴霧到小珠上。包衣條件如下床重200g包衣溶液～340g噴霧速率4.6g/分霧化空氣壓力2.5巴流化空氣流速35m3/h進(jìn)口空氣溫度50℃出口空氣溫度28℃結(jié)果加工期間沒有遇到問題，如小丸發(fā)粘。
實(shí)施例12包衣小丸的美托洛爾釋放在USP溶出裝置No.2(旋轉(zhuǎn)槳式)中，以100rpm的速度評(píng)價(jià)實(shí)施例11獲得的約100mg小丸的美托洛爾釋放。試驗(yàn)介質(zhì)是500ml pH為6.8且離子強(qiáng)度等于0.1M的磷酸鹽緩沖液。浴液溫度定在37℃。取樣進(jìn)行分析(在1cm池中在274nm測(cè)定美托洛爾的吸光率)。通過測(cè)定基于與釋放實(shí)驗(yàn)中使用的相同介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)美托洛爾溶液的吸光率確定釋放的美托洛爾的量。對(duì)新鮮小丸(0周)和釋放研究前在RT/60％RH的干燥器中貯存2周的小丸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
結(jié)果表IV包衣小丸的美托洛爾釋放
可以看出，在研究期間(0-20小時(shí))，美托洛爾的釋放接近恒定。對(duì)于即時(shí)研究的小丸與制備后2周的小丸僅能檢測(cè)到釋放量的少量減少，與實(shí)施例10中報(bào)告滲透性的少量降低一致。此外，在“0周”和“2周”時(shí)的釋放速率相同。
權(quán)利要求
1.一種適用于包衣藥物制劑以產(chǎn)生改進(jìn)的釋放的膜衣組合物，該組合物包含下列物質(zhì)的混合物a)含水分散體，其含有約28.5％w/w的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物顆粒，b)乙酸乙烯酯聚合物含水分散體，其中含有約27％w/w的聚乙酸乙烯酯，和c)含水液體。
2.權(quán)利要求1的膜衣組合物，還包含d)穩(wěn)定劑。
3.權(quán)利要求2的膜包衣組合物，其中的穩(wěn)定劑是Nonoxynol 100或十二烷基硫酸鈉(SDS)和/或聚乙烯吡咯烷酮。
4.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的膜包衣組合物，其中丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量比約為2/1。
5.可通過從權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的組合物除去液體而得到的膜衣。
6.一種覆蓋藥物核心以產(chǎn)生改進(jìn)的釋放的膜衣，其中核心包含藥理活性成分和任選地含一種或多種可藥用賦形劑，其中膜衣包含a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中其重量比為大約2/1，和b)乙酸乙烯酯聚合物，其中膜衣已從含水液體中沉積。
7.權(quán)利要求6的膜衣，還包含c)穩(wěn)定劑。
8.權(quán)利要求7的膜衣，其中穩(wěn)定劑是Nonoxynol 100或十二烷基硫酸鈉(SDS)和/或聚乙烯吡咯烷酮。
9.權(quán)利要求7或8的膜衣或權(quán)利要求2、3或4的包衣組合物，其中穩(wěn)定劑的分子量低于15kD，且其總量小于丙烯酸聚合物的4％w/w和/或總量小于乙酸乙烯酯聚合物的0.5％w/w。
10.一種改進(jìn)釋放的藥物制劑，該制劑包含a)包含藥理活性成分和任選地含一種或多種可藥用賦形劑的藥物核心，和b)包含下列物質(zhì)的膜衣i)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中其重量比為大約2/1，和ii)乙酸乙烯酯聚合物，其中膜衣已從含水液體中沉積。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中還含有iii)穩(wěn)定劑。
12.權(quán)利要求11的制劑，其中穩(wěn)定劑是Nonoxynol 100或十二烷基硫酸鈉(SDS)和/或聚乙烯吡咯烷酮。
13.權(quán)利要求11或12的制劑，其中穩(wěn)定劑的分子量低于15kD，且其總量小于丙烯酸聚合物的4％w/w和/或總量小于乙酸乙烯酯聚合物的0.5％w/w。
14.一種改進(jìn)釋放的藥物制劑，該制劑包含藥理活性成分，該活性成分呈多個(gè)小珠，該小珠任選地包含一種或多種可藥用賦形劑，其中每個(gè)小珠包覆有權(quán)利要求5、6、7、8或9中任一項(xiàng)定義的膜衣。
15.權(quán)利要求10、11、12、13或14中任一項(xiàng)的制劑，其中藥理活性成分具有心血管疾病治療活性。
16.權(quán)利要求15的制劑，其中的藥理活性成分是β-腎上腺素能阻斷劑。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中的藥理活性成分是美托洛爾或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求17的制劑，其中美托洛爾鹽是酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽。
19.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的組合物，其中液體是水。
20.前述任意權(quán)利要求的組合物、膜衣或制劑，其中丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物由EudragitNE30D和/或KollicoatEMM30D提供。
21.前述任意權(quán)利要求的組合物、膜衣或制劑，其中的乙酸乙烯酯聚合物以KollicoatSR30D提供。
22.前述任意權(quán)利要求的組合物、膜衣或制劑，其中膜衣中丙烯酸聚合物與乙酸乙烯酯聚合物的重量比為20/80-80/20。
23.一種制備權(quán)利要求1、2、3或4或者權(quán)利要求19、20、21或22中任一項(xiàng)的膜衣組合物的方法，該方法包括在0-100℃的范圍將丙烯酸聚合物分散體與乙酸乙烯酯聚合物分散體和任選地將含水液體混合在一起。
24.一種制備權(quán)利要求5、6、7、8或9或者權(quán)利要求20、21或22中任一項(xiàng)的膜衣的方法，該方法包括從權(quán)利要求1、2、3或4或權(quán)利要求19、20、21或22中任一項(xiàng)的組合物中除去液體。
25.一種制備權(quán)利要求10-18或權(quán)利要求15-18或權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的制劑的方法，該方法包括用權(quán)利要求1、2、3或4或者權(quán)利要求19、20、21或22中任一項(xiàng)的膜衣組合物包覆藥物核心。
26.一種制備權(quán)利要求14-18或者20-22中任一項(xiàng)的制劑的方法，該方法包括用權(quán)利要求1、2、3或4或者權(quán)利要求19、20、21或22中任一項(xiàng)的膜衣組合物包覆多個(gè)小珠。
27.一種改進(jìn)釋放的藥物制劑，該制劑包含a)藥理活性成分，該活性成分呈多個(gè)小珠，該小珠任選地包含一種或多種可藥用賦形劑；和b)每個(gè)小珠上的包衣，其中所述包衣含有i)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中其重量比為大約2/1，和ii)乙酸乙烯酯聚合物。
28.權(quán)利要求27的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中丙烯酸聚合物與乙酸乙烯酯聚合物的重量比為20/80到80/20。
29.權(quán)利要求27或28的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣已從含水液體中沉積。
30.權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣還含有Nonoxynol 100。
31.權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣還含有十二烷基硫酸鈉(SDS)和/或聚乙烯吡咯烷酮。
32.權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中的藥理活性成分是美托洛爾或其可藥用鹽。
33.權(quán)利要求32的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中的藥理活性成分是美托洛爾琥珀酸鹽。
34.一種改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中含有a)美托洛爾琥珀酸鹽，其呈多個(gè)小珠，該小珠任選地包含一種或多種可藥用賦形劑；和b)每個(gè)小珠上的包衣，其中所述包衣含有i)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中其重量比為大約2/1，和ii)乙酸乙烯酯聚合物。
35.權(quán)利要求34的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中丙烯酸聚合物與乙酸乙烯酯聚合物的重量比為20/80到80/20。
36.權(quán)利要求34或35的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣已從含水液體中沉積。
37.權(quán)利要求34-36中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中還含有Nonoxynol 100。
38.權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中還含有十二烷基硫酸鈉(SDS)和/或聚乙烯吡咯烷酮。
39.一種改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中含有a)藥物核芯，其含有美托洛爾琥珀酸鹽作為藥理活性成分，以及任選地包含一種或多種可藥用賦形劑；和b)膜衣，其含有i)丙烯酸聚合物，其中該丙烯酸聚合物是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中其重量比為大約2/1，和ii)乙酸乙烯酯聚合物，其中該聚合物是聚乙酸乙烯酯，其中膜衣已從水中沉積。
40.權(quán)利要求39的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中丙烯酸聚合物與乙酸乙烯酯聚合物的重量比為20/80到80/20。
41.權(quán)利要求39或40的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中還含有Nonoxynol 100。
42.權(quán)利要求38-41中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中膜衣中還含有十二烷基硫酸鈉(SDS)和/或聚乙烯吡咯烷酮。
43.權(quán)利要求10-18中任一項(xiàng)或權(quán)利要求27-42中任一項(xiàng)的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中藥物活性成分在10-24小時(shí)內(nèi)從制劑中釋放出來。
44.權(quán)利要求43的改進(jìn)釋放的藥物制劑，其中藥物活性成分在18-22小時(shí)內(nèi)從制劑中釋放出來。
45.一種片劑，其中含有權(quán)利要求27-38中任一項(xiàng)的膜包衣小珠以及任選地含壓制到片劑中的其它可藥用添加劑。
46.權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)的片劑形式的改進(jìn)釋放的藥物制劑。
全文摘要
一種適用于包衣藥物制劑以產(chǎn)生改進(jìn)的釋放的膜衣組合物，該組合物包括分散體，該分散體包含a)丙烯酸聚合物，b)乙酸乙烯酯聚合物，和c)含水液體。該膜衣用于獲得藥物制劑，如片劑、小丸等的改進(jìn)釋放。
文檔編號(hào)A61K9/28GK101085853SQ20071013916
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月19日
發(fā)明者L·J·P·德亞特斯塔姆, J·－E·洛夫羅斯, S·尚茨, A·維林 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司