專利名稱：鹽酸溴已新口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸溴己新口腔崩解片及采用熔融熱擠壓梯度冷卻后通過(guò)旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒直接壓片法制備鹽酸溴己新口腔崩解片的處方和工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸溴己新為祛痰藥，為半合成的鴨嘴花堿衍生物的鹽酸鹽，最早為印度民間祛痰止咳藥鴨嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市，我國(guó)于1973年開(kāi)始生產(chǎn)，英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、荷蘭、瑞士、意大利、葡萄牙、中國(guó)藥典均己收載。鹽酸溴己新為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味，在水中極微溶解。鹽酸溴己新能使痰液中酸性糖蛋白的多糖纖維等裂解，還能使呼吸道的黏液腺和杯狀細(xì)胞中合成酸性糖蛋白減少，致使痰液黏稠度降低，易于咳出。此外，鹽酸溴己新還作用于氣管、支氣管腺體細(xì)胞分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，改善分泌的流變學(xué)特性和抑制粘多糖合成，使粘痰減少，從而稀釋痰液，易于咳出。鹽酸溴己新還可促進(jìn)呼吸道粘膜的纖毛運(yùn)動(dòng)，并刺激胃粘膜，引起反射性的惡心祛痰作用。鹽酸溴己新臨床用于各種支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張等有黏痰不易咯出者，對(duì)白色黏痰效果好，臨床療效確切，安全性良好，己被我國(guó)列入甲類非處方藥。
目前，臨床應(yīng)用的鹽酸溴己新口服制劑為普通片劑，由于鹽酸溴己新難溶于水，普通片劑的溶出速率慢、溶出度低，中國(guó)藥典2005年版二部鹽酸溴己新片標(biāo)準(zhǔn)中未收載溶出度檢查項(xiàng)目，在實(shí)際應(yīng)用中存在釋放吸收慢、藥物生物利用度低、療效不顯著的問(wèn)題。
制劑中難溶性藥物的釋放一吸收與藥物的分散狀態(tài)關(guān)系極為密切，對(duì)其釋放一吸收影響很大，用常規(guī)的制劑方法制成的口服固體制劑，藥物的分散狀態(tài)較差，生物利用度往往較低。這就需要通過(guò)改變劑型、處方組成和工藝過(guò)程等方法來(lái)改變藥物的分散狀態(tài)，或通過(guò)改變用藥途徑來(lái)達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。對(duì)于難溶性藥物口服固體制劑來(lái)說(shuō)，藥物在制劑中的分散狀態(tài)是主要影響藥物溶出與吸收的因素，可通過(guò)制成高度分散快速崩解溶出的口腔崩解片來(lái)改變這種規(guī)律。
口腔崩解片簡(jiǎn)稱為口崩片，是能在少量水的情況下，15s內(nèi)迅速崩解成細(xì)顆粒的新型固體速釋劑型?？谇槐澜馄闹饕攸c(diǎn)是不需用水送服或僅用少量水送服，也不需咀嚼，藥物置舌上，遇唾液即可迅速崩解，隨吞咽入胃而起效。由于此特點(diǎn)，該劑型可方便如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境中的患者用藥。盡管此劑型中藥物主要在胃或消化道被吸收，但制劑是在口腔崩解，在口腔不可避免地有藥物的溶出和吸收?？谇槐澜馄募夹g(shù)要求除應(yīng)符合片劑要求外，還包括能在口腔迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好、易吞咽、對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激、有適宜的崩解時(shí)限或適宜的溶出度。口腔崩解片的制劑工藝主要有冷凍干燥法、真空干燥法、噴霧干燥法和直接壓片法。冷凍干燥法是將主藥與輔料的水溶液定量分裝在模具中，冷凍干燥除去水分，制備出高孔隙率的片劑；直接壓片法是選用明膠、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒而掩味，加入較多甘露醇，少量泡騰劑或崩解劑、矯味劑及潤(rùn)滑劑等壓制而得口崩片的方法。美國(guó)己研究開(kāi)發(fā)的主要品種有米那普林(商品名Remeron Soltab)、佐米曲普坦(商品名ZomigZMT)、奧蘭扎平(商品名Zyprexa Zydis)、昂丹司瓊(商品名Zofran ODT)、法莫替丁(商品名Pepcid RPD)、苯甲酸雷扎曲普坦(商品名Maxalt MLT)和氯雷他定(商品名Claritin Rapitabs)等。
真空干燥技術(shù)制備口崩片是在冷凍干燥技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，在初次干燥去掉非結(jié)合溶劑過(guò)程中，使用很低的氣壓(0.06～1.333kpa)，并保持溫度在崩塌溫度以上、平衡冷凍點(diǎn)以下，使非結(jié)合性溶劑從固態(tài)經(jīng)過(guò)液態(tài)轉(zhuǎn)為氣態(tài)，而不是從固態(tài)直接升華成氣態(tài)，骨架結(jié)構(gòu)在崩塌溫度時(shí)會(huì)部分崩塌，這樣得到的產(chǎn)品孔隙率比冷凍干燥產(chǎn)品要小，而密度大，因此，片的強(qiáng)度和完整性都有所提高，但崩解時(shí)間較冷凍干燥片略有延長(zhǎng)。
固態(tài)溶液技術(shù)克服了冷凍干燥技術(shù)制備口崩片的一些缺點(diǎn)，Gole DJ，et al.PCT Int Wo，1993，1125報(bào)道用明膠、果膠、大豆纖維等混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作為骨架材料，加入藥物、抗氧劑、防腐劑和矯味劑等溶于第一溶劑，然后將溫度降至等于或低于第一溶劑的固化溫度，使第一溶劑以固態(tài)存在。此外，加入第二溶劑，此溶劑與第一溶劑可互溶，但與骨架材料卻不能互溶，則第一溶劑被第二溶劑從骨架中置換出來(lái)，然后揮發(fā)掉殘余的第二溶劑，得到藥物骨架。如果第二溶劑的揮發(fā)性不好，還可以再加入揮發(fā)性更好且與第二溶劑相溶的第三溶劑，置換掉第二溶劑，再揮發(fā)掉殘余的第三溶劑。骨架材料及藥物等的混合物在第一溶劑內(nèi)可以以溶液、混懸液、分散液、乳液等多種狀態(tài)存在，得到的產(chǎn)品可在幾秒內(nèi)溶解，速度大于冷凍干燥產(chǎn)品。
噴霧干燥法也是制備口崩片的一種方法，主要包含以下4個(gè)步驟①制備多孔性顆粒作為片劑的支持骨架；②加入藥物及其他輔料；③制片；④片劑包衣。其中最關(guān)鍵的是第一步。支持骨架的成分包括含有靜電荷的聚合物(主要成分)、在溶液中具有同主要聚合物相同電荷的增溶劑和膨脹劑。增溶劑在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。將支持骨架成分和揮發(fā)性物質(zhì)如乙醇等及緩沖劑采用噴霧干燥技術(shù)制成多孔性顆粒，然后加入藥物及適當(dāng)輔料如粘合劑、填充劑、矯味劑、芳香劑等，以普通壓片技術(shù)如直接壓片等制片，制得的片劑再包一層薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。當(dāng)噴霧干燥產(chǎn)品遇到唾液后，由于片劑孔隙率大，水分能迅速進(jìn)入片劑內(nèi)部，顆粒之間由于存在靜電荷相互排斥而使片劑迅速崩解。這種工藝制得片劑重量能達(dá)到幾十毫克，在口腔中20s即可完全崩解。
盡管目前有冷凍干燥法、真空干燥法和噴霧干燥法三種技術(shù)方案可以制成口腔崩解片來(lái)解決難溶性藥物釋放-吸收問(wèn)題，但均需要特殊生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)條件，生產(chǎn)工藝過(guò)程復(fù)雜，制備的片劑硬度低，易碎，較難保持片劑的完整性，需要特殊包裝防止片劑破碎，生產(chǎn)成本高，服用時(shí)取藥也不方便。直接壓片法雖然制備工藝簡(jiǎn)單，片劑具有一定的硬度，崩解快，成本也較上述三種方法低，但難溶性藥物溶出速率和溶出度低、釋放-吸收慢的問(wèn)題仍未得到徹底解決。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于制備難溶性藥物鹽酸溴己新的口腔崩解片，使其溶出速率和溶出度顯著提高、崩解溶散和釋放-吸收速率顯著加快、生物利用度顯著改善。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用熔融熱擠壓梯度冷卻后通過(guò)旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒直接壓片法制備鹽酸溴己新口腔崩解片。技術(shù)方案如下將鹽酸溴己新加入至熔融的水溶性載體材料中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，制成鹽酸溴己新-載體熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，迅速冷卻固化后冷凍，干燥，粉碎，過(guò)篩，制成鹽酸溴己新-載體固體分散物，取固體分散物與填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑充分混勻，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，制成鹽酸溴己新口腔崩解片。
本發(fā)明使難溶性鹽酸溴己新分散在無(wú)生理活性的水溶性載體中制成藥物一載體的固體分散物，鹽酸溴己新以超細(xì)結(jié)晶狀態(tài)分散于載體中，形成均勻的低共熔物理混合物微晶分散體系，再與崩解劑、填充劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑混合均勻后直接壓片，制成的口腔崩解片中的鹽酸溴己新能快速溶出、釋放、吸收，解決了鹽酸溴己新普通片劑溶出速率和溶出度低，釋放、吸收慢，生物利用度差的問(wèn)題。將鹽酸溴己新-載體的均勻微晶固體分散體粉碎與填充劑、崩解劑等輔料混勻后直接壓片，可以達(dá)到快速崩解的目的，既解決了冷凍干燥法、真空干燥法、噴霧干燥法制備口腔崩解片生產(chǎn)工藝設(shè)備復(fù)雜、生產(chǎn)條件高、片劑硬度和完整性差、需要特殊包裝、貯運(yùn)和服用不方便的問(wèn)題，又解決了單純直接壓片法藥物溶出、釋放、吸收不完全的問(wèn)題。與常規(guī)熔融法制備固體分散物后制備的口腔崩解片比較，本發(fā)明制備的鹽酸溴己新口腔崩解片崩解溶散更快、溶出度更高、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間更短。
本發(fā)明所述水溶性載體為聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混合載體，聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混合比例為1∶0.5～10，鹽酸溴己新與混合載體的重量比例為1∶1～10。
本發(fā)明所述填充劑為甘露醇，與鹽酸溴己新的重量比例為10～3∶1。
本發(fā)明所述崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，與鹽酸溴己新的重量比例分別為3～10∶1、0.1～3∶1、0.5～5∶1、0.1～3∶1。
本發(fā)明所述助流劑為微粉硅膠，與鹽酸溴己新的重量比例為0.05～0.1∶1。
本發(fā)明所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，與鹽酸溴己新的重量比例為0.01～0.1∶1。
本發(fā)明所述的矯味劑為阿斯巴坦、甜菊素，與鹽酸溴己新的重量比例為0.1～2∶1。
采用以下方法檢測(cè)本發(fā)明的效果
1.片劑脆碎度照中國(guó)藥典2005年版二部附錄X G“片劑脆碎度檢查法”檢測(cè)，并與普通片比較。
2.片重差異照中國(guó)藥典2005年版二部附錄I A“重量差異檢查法”檢測(cè)。
3.片劑外觀外形應(yīng)光滑、均勻、完整、美觀，無(wú)脫冒、粘沖，無(wú)花斑點(diǎn)。
4.口感應(yīng)細(xì)膩、舒爽、無(wú)沙礫感。
5.崩解時(shí)間取片劑2片，置37℃±1℃的4ml水中，輕微振搖1分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)用水濕潤(rùn)的二號(hào)篩，并與普通片比較。
6.含量均勻度取本品1片，置50ml量瓶中，加乙醇適量，超聲處理30分鐘(頻率40KHZ，功率120W)使鹽酸溴己新溶解，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV A)，在249nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C14H20Br2N2·HCl的吸收系數(shù)(E1cm1％)為270計(jì)算出每片的含量。
7.溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C)第二法，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密稱取鹽酸溴己新對(duì)照品約10mg，置500ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)超聲溶解(頻率40KHZ，功率120W)，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置10ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。分別取對(duì)照品溶液與供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV A)在245nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算每片的溶出量，并與普通片比較。
8.含量取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸溴己新20mg)，置100ml量瓶中，加乙醇適量，超聲處理30分鐘(頻率40KHZ，功率120W)使鹽酸溴己新溶解，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV A)，在249nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C14H20Br2N2·HCl的吸收系數(shù)(E1cm1％)為270計(jì)算，即得。
9.釋放-吸收速率18～40歲健康志愿男性20名，隨機(jī)分為鹽酸溴己新口腔崩解片供試制劑組和鹽酸溴己新普通片參比制劑組，每組10名，采用二周期自身交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，自身交叉服用鹽酸溴己新供試制劑和參比制劑各一次，每次16mg，分別于服藥前及服藥后各時(shí)間點(diǎn)采集上肢靜脈血樣，液一液萃取法提取血樣中藥物，高效液相液測(cè)定血中鹽酸溴己新濃度，計(jì)算并比較血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax。
采用以上檢測(cè)方法，市售鹽酸溴己新普通片的檢測(cè)結(jié)果如下1.片劑脆碎度片劑減失重量為0.52％，未檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。
2.崩解時(shí)間58分鐘。
3.溶出度46％。
4.釋放-吸收速率血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax為68分鐘。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1熔融熱擠壓法處方鹽酸溴己新8g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g甘露醇 20g微晶纖維素 60g低取代羥丙基纖維素 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮 5g甜菊素 3g微粉硅膠1g硬脂酸鎂1g
制成1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，90～100℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆?，使成熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下降溫至40℃后用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，在0℃條件下迅速冷卻固化，再在-10℃條件冷凍2小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例2熔融熱擠壓法處方鹽酸溴己新8g聚乙二醇60005g聚乙二醇400010g甘露醇 50g微晶纖維素 25g低取代羥丙基纖維素 10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮 10g甜菊素 1g微粉硅膠2g硬脂酸鎂0.5g
制成1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，60～80℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆颍钩扇廴诨旌衔?，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下降溫至35℃后用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，在-2℃條件下迅速冷卻固化，再在-15℃條件下冷凍1小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例3熔融熱擠壓法處方鹽酸溴己新8g聚乙二醇600010g聚乙二醇40004g甘露醇 40g微晶纖維素 35g低取代羥丙基纖維素 10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮 10g甜菊素 1g微粉硅膠1.5g硬脂酸鎂1g
制成1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，85～95℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆?，使成熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下降溫至30℃后用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，在-3℃條件下迅速冷卻固化，再在-10℃條件下冷凍3小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例4 熔融熱擠壓法處方鹽酸溴己新8g聚乙二醇60004g聚乙二醇40004g甘露醇 65g
微晶纖維素30g低取代羥丙基纖維素15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮10g甜菊素5g微粉硅膠 3g硬脂酸鎂 1g
制成 1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，70～85℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆颍钩扇廴诨旌衔?，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下降溫 25℃后用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，在-4℃條件下迅速冷卻固化，再在-15℃條件下冷凍2小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例5熔融熱擠壓法處方鹽酸溴己新 8g聚乙二醇60002g聚乙二醇40002g甘露醇 60g微晶纖維素 45g低取代羥丙基纖維素 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮 5g甜菊素 3g
微粉硅膠1g硬脂酸鎂0.5g
制成1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，95～100℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆?，使成熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下降溫至30℃后用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，在-5℃條件下迅速冷卻固化，再在-20℃條件下冷凍2小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例6熔融熱擠壓法處方鹽酸溴己新8g聚乙二醇600015g聚乙二醇400015g甘露醇 55g微晶纖維素 40g低取代羥丙基纖維素 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮 15g甜菊素 3g微粉硅膠2g硬脂酸鎂1g
制成1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，75～90℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆?，使成熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下降溫 20℃后用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，在-5℃條件下迅速冷成固化，再在-20℃條件下冷凍3小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例7 常規(guī)熔融法制備固體分散物制成的口腔崩解片處方鹽酸溴己新 8g聚乙二醇600015g聚乙二醇400015g甘露醇 55g微晶纖維素 40g低取代羥丙基纖維素 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g交聯(lián)聚乙唏吡咯烷酮 15g甜菊素 3g微粉硅膠2g硬脂酸鎂1g
制成1000片制備方法取處方量聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混勻，75～90℃加熱使熔融，加入處方量鹽酸溴己新，充分?jǐn)嚢杈鶆颍钩扇廴诨旌衔?，?5℃條件下迅速冷成固化，再在-20℃條件下冷凍3小時(shí)，取出，干燥，粉碎，過(guò)80目篩，與過(guò)80目篩的處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅膠充分混勻后，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
工業(yè)實(shí)用性以上實(shí)施例檢測(cè)結(jié)果

權(quán)利要求
1.鹽酸溴己新口腔崩解片，其特征在于它是采用熔融熱擠壓梯度冷卻后通過(guò)旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒直接壓片法制成的在口腔中迅速崩解溶散的片劑。
2.權(quán)利要求1所述的熔融熱擠壓梯度冷卻后通過(guò)旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒直接壓片法制備鹽酸溴己新口腔崩解片的方法，其特征在于它是將鹽酸溴已新加入至熔融的水溶性載體材料中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，制成鹽酸溴已新-載體熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過(guò)篩板制粒，迅速冷卻固化后冷凍，干燥，粉碎，過(guò)篩，制成鹽酸溴已新-載體固體分散物，取固體分散物與填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑充分混勻，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，制成鹽酸溴已新口腔崩解片的方法。
3.權(quán)利要求2所述的水溶性載體材料為聚乙二醇6000與聚乙二醇4000混合載體，其混合重量比例為1∶0.5～10，與鹽酸溴己新的重量比例為1～10∶1。
4.權(quán)利要求2所述的填充劑為甘露醇，與鹽酸溴己的重量比例為10～3∶1。
5.權(quán)利要求2所述的崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，與鹽酸溴己新的重量比例分別為3～10∶1、0.1～3∶1、0.5～5∶1、0.1～3∶1。
6.權(quán)利要求2所述的助流劑為微粉硅膠，與鹽酸溴己新的重量比例為0.05～0.1∶1。
7.權(quán)利要求2所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，與鹽酸溴己新的重量比例為0.01～0.1∶1。
8.權(quán)利要求2所述的矯味劑為阿斯巴坦或甜菊素，與鹽酸溴己新的重量比例為0.1～2∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸溴已新口腔崩解片及采用熔融熱擠壓梯度冷卻后通過(guò)旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒直接壓片法制備鹽酸溴已新口腔崩解片的處方和工藝，與常規(guī)熔融法制備固體分散物后制備的口腔崩解片比較，本發(fā)明制備的鹽酸溴已新口腔崩解片崩解溶散更快、溶出度更高、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間更短，片劑外觀完整、具有較強(qiáng)硬度，口感細(xì)膩、舒爽，無(wú)沙礫感；與現(xiàn)有冷凍干燥、真空干燥、噴霧干燥法制備口腔崩解片技術(shù)比較，本發(fā)明不需要特殊生產(chǎn)設(shè)備和條件，也不需要特殊包裝，制備工藝簡(jiǎn)單，成本低，效益高。
文檔編號(hào)A61K47/38GK101091702SQ200710138970
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2007年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月21日
發(fā)明者劉智, 錢進(jìn), 陶琳, 劉孝樂(lè) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司