專利名稱：2,5,6－三取代吡嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓性疾病是一種常見病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。每年每一千人中有一到三人發(fā)生不同形式的血栓性疾病。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血栓性疾病是造成老年人死亡的首要原因，嚴(yán)重威脅著人類健康。
抗血栓藥物用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，且以預(yù)防為主。臨床主要用于急性心肌梗塞和中風(fēng)栓塞的治療及預(yù)防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。
血栓性疾病發(fā)病率的居高不下，人口老齡化的日益加劇，血栓性疾病患者的不斷增長，都將促進(jìn)抗血栓藥物市場的快速擴(kuò)容。一項(xiàng)新的研究報(bào)告顯示，全世界血栓形成疾病治療藥(包括抗凝、抗血小板和溶栓)市場到2005年將達(dá)到109億美元。但與抗血栓藥物600億美元的理論市場容量還有較大差距。與國外市場迅速擴(kuò)容的情形相同的是，國內(nèi)抗血栓藥市場也出現(xiàn)了較快的增長。2002年該類藥物的銷售總額接近10億元，而且將會以每年接近20％的速度繼續(xù)增長。由于血栓類疾病的發(fā)病率會隨著生活水平的提高而上升，因此這種增長勢頭將會保持相當(dāng)長的一段時間。
2，3，5，6-四甲基吡嗪(川芎嗪)是中藥川芎的有效成分，具有抗血小板聚集作用，且對已聚集的血小板有解聚作用，尚能擴(kuò)張小動脈、改善微循環(huán)和腦血流，產(chǎn)生抗血栓形成和溶血栓的作用。適用于治療閉塞性血管疾病、腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛等疾病，國內(nèi)已廣泛應(yīng)用于上述疾病的治療。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，5，6-雙(對甲氧苯基)吡嗪衍生物的抗血栓活性比川芎嗪、阿司匹林強(qiáng)。由此可知，吡嗪衍生物是一類具有較強(qiáng)抗血栓活性的化合物，很有開發(fā)的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)合成一種2，5，6-三取代吡嗪衍生物及其作為藥物在血栓性及高血脂性疾病方面的應(yīng)用。
本發(fā)明是由下述通式(I)表示 其中，R為H，堿金屬，C1-5的脂肪烷基及其衍生物；R1、R2為C1-5的脂肪烷基。
本發(fā)明中R為H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+；R為烷基時，R為C1-3的脂肪烷基；R為烷基衍生物時，R為-CH2-CH2-O-R3，其中R3為六元含氮芳雜?；?、甲氧基取代的苯基。
本發(fā)明中R1、R2為C1-2的脂肪烷基。
本發(fā)明化合物的藥物在血栓性及高血脂性疾病如腦血栓、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、高血脂疾病上的應(yīng)用。
本發(fā)明所列化合物具有很強(qiáng)的抗血小板聚集活性和降血脂活性，可用于治療血栓性及高血脂性疾病如腦血栓、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、高血脂等疾病。這些化合物用于治療以上疾病時一般為口服和注射方式用藥。用于口服時制成的制劑可能是片劑、粉劑、顆粒劑、硬膠襄、軟膠襄、口服液等。用于注射液時制成的制劑可能是水針、粉針、輸液等。制劑所用的輔料有乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂等。制劑用常規(guī)方法制備。本發(fā)明是一類具有較強(qiáng)抗血栓活性的化合物，根據(jù)藥物作用原理，本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了一系列2，5，6-三取代吡嗪衍生物，研究結(jié)果表明，本發(fā)明所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物具有較強(qiáng)的抗血栓活性和廣泛的應(yīng)用前景。
含化合物的藥物治療劑量隨病種、年齡、體重、而變化，但一般為每天1-100mg，口服或注射一日1次～3次。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明是由下述通式(I)表示
其中，R為H，堿金屬，C1-5的脂肪烷基及其衍生物；R1、R2為C1-5的脂肪烷基。
本發(fā)明中R為H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+；R為烷基時，R為C1-5的脂肪烷基；R為烷基衍生物時，R為-CH2-CH2-O-R3，其中R3為六元含氮芳雜?；?、甲氧基取代的苯基。
本發(fā)明中R1、R2為C1-5的脂肪烷基。
本發(fā)明2，5，6-三取代吡嗪衍生物的制備可按下列反應(yīng)式所示的方法制備。
化合物(III)可用氧化反應(yīng)制備，氧化劑可用二氧化硒、亞硒酸、單過硫酸氫鉀等。反應(yīng)溶劑可用乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等?；衔?IV)是化合物(III)與甘氨酰胺鹽酸鹽在堿催化下環(huán)合而得，反應(yīng)溶劑可用甲本醇、乙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、聚乙二醇等。反應(yīng)溫度為50-200℃。化合物IV與脂肪酮在堿性條件下反應(yīng)得化合物(V)?；衔?V)在酸催化下酯化得化合物(I)，酸催化劑可用濃硫酸、85％磷酸、對甲基苯磺酸等。當(dāng)R為-CH2-CH2-O-R3時，化合物(V)的鈉鹽與1，2二鹵化物反應(yīng)制備單鹵代烷基酯，該烷基酯與含氮六元雜芳酸鈉或酚類化合物反應(yīng)得目標(biāo)化合物。
本發(fā)明化合物的藥物在血栓性及高血脂性疾病如腦血栓、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、高血脂疾病上的應(yīng)用。
具體實(shí)施例實(shí)施例1a)4，4′-二甲氧基聯(lián)苯酰的制備51.2g(0.2mol)脫氧茴香偶姻，34g二氧化硒，60ml乙酸酐，加入反應(yīng)瓶中，在130℃下反應(yīng)3hr。過濾除去析出的硒，加水，過濾析出的固體，用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得35g結(jié)晶，mp.130～131℃。同法再結(jié)晶得29g，mp.131.6～132.2℃。
b)2-羥基-5，6-雙(對甲氧基苯基)吡嗪的制備1.24g(4.58mmol)雙對甲氧基苯甲酰，0.75g(6.88mmol)甘氨酰胺鹽酸鹽，20ml乙二醇單甲醚加到反應(yīng)瓶中，在100℃滴加1.1ml12N(13.76mmol)氫氧化鈉，回流反應(yīng)13hr，加20ml水，用稀鹽酸酸化，再用碳酸氫鈉中和，過濾析出的固體得1.0g，mp.202.0～210.6℃。用20ml正丁醇重結(jié)晶得0.5g黃色固體，mp.217.1～219.6℃。
1HNMR(DMSO)δ3.72，3.75(6H，ss，-OCH3)，6.80，6.82，6.89，6.90(8H，dddd，Ar-H)，8.05(1H，s，Pyrazine-H)，12.00(1H，br，-OH)c)2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸(1)的制備6.16g(0.02mol)2-羥基-5，6-雙(對甲氧基苯基)吡嗪，4.88g(0.12mol)氫氧化鈉，30ml丙酮，加到反應(yīng)瓶中，攪拌10分種。在水浴下滴加2.26ml(0.028mol)氯仿，加畢，回流反應(yīng)3hr。蒸出丙酮，加水，在70℃反應(yīng)10分鐘。冷卻至室溫，調(diào)pH至2.0。過濾析出的固體，用丙酮重結(jié)晶兩次，得3.0g黃色固體，mp.172～174℃。
1HNMR(DMSO)δ1.65(6H，s，-CH3)，3.75(6H，s，-OCH3)，6.85，7.26(8H，dddd，Ar-H)，8.23(1H，s，pyrazine-H)，12.76(1H，s，COOH)實(shí)施例22-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸乙酯(2)的制備1.97g(0.5mmol)2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸，20ml無水乙醇，0.5ml濃硫酸加到反應(yīng)瓶中，在回流溫度下反應(yīng)3hr。冷卻至室溫，加適量水，用10％氫氧化鈉調(diào)pH至10。過濾析出的固體，用丙酮重結(jié)晶，得1.69g黃色固體，mp.176.8～178.2℃。
1HNMR(DMSO)δ0.92(3H，t，-CH3)，1.67(6H，s，-CH3)，3.75(6H，s，-OCH3)，3.99(2H，q，-OCH2-)，6.86，7.25(8H，dd，Ar-H)，8.25(1H，s，Pyrazine-H)實(shí)施例32-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸鈉鹽(3)的制備1.5g(38mmol)2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸，1.52g(38mmol)氫氧化鈉，200ml丙酮，1ml水加到反應(yīng)瓶中，加熱回流2小時，冷卻至室溫。過濾析出的固體，得9.3g，mp.228～229℃。
實(shí)施例42-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-氯乙醇酯(4)的制備9.0g(21.5mmol)2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸鈉鹽，250mlDMF，加入反應(yīng)瓶中，在攪拌下加3.0g(21.0mmol)1-溴2-氯乙烷。反應(yīng)液加熱到80℃，在此溫度下反應(yīng)2小時。減壓蒸出部分DMF，加適量水，過濾析出的固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得7.5g產(chǎn)物，mp171.0-172.5℃。
1HNMR(DMSO)δ1.77(6H，s，-CH3)，3.32(2H，t，-CH2-Cl)，3.81(6H，s，-OCH3)，4.20(2H，t，-OCH2-)，6.79，7.33(8H，dddd，Ar-H)，8.25(1H，s，Pyrazine-H)實(shí)施例52-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-煙酰氧基乙醇酯(5)的制備0.58g(4mmol)煙酸鈉和50ml DMF加入反應(yīng)瓶中，攪拌5分鐘。加1.83g(4mmol)2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-氯乙醇酯，在120℃反應(yīng)3小時。蒸出部分DMF，加適量水，過濾析出的固體，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重結(jié)晶得1.03g產(chǎn)物，mp112-117℃。
1HNMR(DMSO)δ1.76(6H，s，-CH3)，3.80(6H，s，-OCH3)，4.30(4H，m，-OCH2CH2O-)，6.76，7.26(8H，dddd，Ar-H)，7.50，8.15，8.77，9.05(4H，m，Pyridine-H)，8.13(1H，s，Pyrazine-H)實(shí)施例62-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-(鄰甲氧基苯氧基)乙醇酯(6)的制備0.58g(4mmol)鄰甲氧基苯酚鈉和50ml DMF加入反應(yīng)瓶中，攪拌5分鐘。加1.83g(4mmol)2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-氯乙醇酯，在80℃反應(yīng)4小時。蒸出部分DMF，加適量水，過濾析出的固體，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重結(jié)晶得0.5g產(chǎn)物，mp120-125℃。
1HNMR(DMSO)δ1.72，3.75，(6H，ss，-OCH3)，3.71，3.87，3.82(9H，sss，-OCH3)，3.92，(2H，t，-CH2-)，4.35(2H，t，-CH2-)，6.76，7.26(8H，dddd，Ar-H)，8.15(1H，s，Pyrazine-H)制劑實(shí)施例1片劑每片含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺?；交?-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(實(shí)施例1)5mg的片劑是按以下配方制備的。將以下組份均勻混合，用常規(guī)方法壓成每片重170mg的片劑。

制劑實(shí)施例2硬膠囊每粒含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺?；交?-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(實(shí)施例1)5mg的硬膠囊是按以下配方，均勻混合，裝入硬膠囊。

制劑實(shí)施例3散劑每粒含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺?；交?-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(實(shí)施例1)5mg的散劑是按以下配方，均勻混合，每袋裝1.0g散劑。

制劑實(shí)施例4注射劑按以下配方，用常規(guī)方法配制每毫升含2-{[5，6-雙(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸鈉5毫克的注射液。

生物活性測定實(shí)施例1.實(shí)驗(yàn)材料
試驗(yàn)藥為實(shí)施例1-6的化合物、對照藥為阿司匹林、川芎嗪鹽酸鹽。試驗(yàn)動物為Wistar大鼠、新西蘭大耳白兔(由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院動物實(shí)驗(yàn)中心提供)。控溫多用高速組織搗碎機(jī)(江蘇江陰科研器械廠)。低速自動平衡離心機(jī)LDZ5-2型。普利生LBY-NJ4型血液凝聚儀。
2.實(shí)驗(yàn)方法2.1誘導(dǎo)劑膠原的制備新西蘭大耳白兔按5ml/kg腹腔注射，用20％烏拉坦溶液麻醉。剝離頸總動脈取血致死，分離筋腱。將筋腱置于組織搗碎機(jī)中，按1比5的比例加生理鹽水，勻漿，靜置，取上清液，在4℃儲藏備用。
2.2血小板聚集能力的測定取體重200～250g雄性健康大鼠88只，隨機(jī)分為11組。各組分別按體重灌胃給予0.5％吐溫-80(空白)0.2ml/100g，阿斯匹林、川芎嗪鹽酸鹽(對照)100mg/kg，化合物-120，15，10，7.5mg/kg，化合物-2、化合物-3、化合物-4、化合物-5、化合物-6 15mg/kg。次日給藥后1.5小時取血，按9∶1枸緣酸鈉抗凝，以800r·min及3000r·min離心10分鐘，分別制取富血小板血漿(PRP)及貧血小板血漿(PPP)。
按比濁法用血液聚集儀測定血小板聚集反應(yīng)，誘導(dǎo)劑為膠原20μL膠原/300μL PRR。由血小板聚集儀(LBY-NJ)記錄5分鐘內(nèi)聚集曲線。以最大聚集率為觀察指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1.對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率


權(quán)利要求
1.一種2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于是由下述通式(I)表示 其中，R為H，堿金屬，C1-5的脂肪烷基及其衍生物；R1、R2為C1-5的脂肪烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于R為H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于R為烷基時，R為C1-3的脂肪烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于R為烷基衍生物時，R為-CH2-CH2-O-R3，其中R3為六元含氮芳雜?；?、甲氧基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于R1、R2為C1-2的脂肪烷基。
6.權(quán)利要求1或2或3所述化合物的藥物在血栓性及高血脂性疾病如腦血栓、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、高血脂疾病上的應(yīng)用。
全文摘要
一種2，5，6－三取代吡嗪衍生物，屬于化合物領(lǐng)域。本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)合成一種2，5，6－三取代吡嗪衍生物及其作為藥物在血栓性及高血脂性疾病方面的應(yīng)用。本發(fā)明是由下述通式(I)表示其中，R為H，堿金屬，C
文檔編號A61K31/4965GK101037416SQ20071005556
公開日2007年9月19日 申請日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月25日
發(fā)明者樸日陽, 劉景昌, 張峻輝, 王煥群, 王魏魏, 齊詠 申請人:吉林省藥物研究所