專利名稱：：胰酶腸溶微丸及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種胰酶腸溶微丸及其制備方法。該腸溶微丸在人體胃液中十分穩(wěn)定，在人體腸溶液中能很快分散，具有很高的生物活性。
背景技術(shù)：
：胰酶系由健康動(dòng)物胰臟中得到的各種酶的混合物，主要含胰蛋白酶、胰淀粉酶及胰脂肪酶，能使蛋白質(zhì)分解，使淀粉轉(zhuǎn)化為葡萄糖或麥芽糖，并有消化脂肪的能力。胰酶在酸性條件下很快失去活性，在中性或弱堿性條件下具有較高的活性。臨床用于消化不良及胰腺疾病引起的消化障礙及糖尿病患者的消化不良等。藥用胰酶為白色或類白色或微黃色粉末，微臭，但無(wú)腐敗的臭氣，有引濕性。易溶于水，不溶于乙醇、乙醚，在中國(guó)藥典上已收載。在臨床上應(yīng)用胰酶己有很長(zhǎng)的歷史。上市的胰酶制劑主要是腸溶片，以及德國(guó)蘇威制藥(SolvayPharma)的腸溶微丸膠囊，英文商品名為得每通(Creon)。得每通胰酶膠囊，每粒膠囊含胰酶150mg，相當(dāng)于胰脂肪酶10000活力單位，胰淀粉酶8000活力單位，胰蛋白酶600活力單位。胰酶腸溶片是將胰酶與輔料壓片后包腸溶衣而制得，服用后，在胃中不釋放出胰酶，只有在十二指腸或腸梗下端位置才能相對(duì)較慢地釋放出胰酶。胰酶腸溶微丸膠囊是將速釋胰酶微丸包腸溶衣后，灌裝在普通膠囊殼中，膠囊殼在胃中溶化破裂，釋放胰酶微丸，但并不釋放出胰酶，進(jìn)一步到十二指腸和腸梗下端位置時(shí)，由于pH的升高，胰酶腸溶微丸的包衣在腸液中很快溶化，迅速釋放出胰酶。胰酶腸溶片是較早使用的胰酶制劑，但在其生產(chǎn)過(guò)程中，胰酶粉經(jīng)濕法制粒、壓片后，在水溶液中胰酶釋放往往較慢，一般在30至60分鐘才能全部崩解，且活性下降明顯，通常下降達(dá)20%左右。另外，在片芯包腸溶衣的過(guò)程中，由于偶然缺陷引起的包衣膜不致密，即會(huì)造成該片劑在酸性胃液中腸溶衣破裂，在酸性環(huán)境下胰酶失去活性，能使該片胰酶完全無(wú)效。因而，將胰酶腸溶微丸灌裝在普通明膠膠囊殼中制得的胰酶膠囊，能克服上述胰酶腸溶片的一些缺點(diǎn)。最常用的生產(chǎn)胰酶腸溶微丸的方法是先將胰酶與適當(dāng)?shù)妮o料混合制成丸芯，然后再包腸溶衣。例如美國(guó)專利US5，260,074、US5，302，400和US4，079，125公開(kāi)了制備方法，即將胰酶與合適的輔料、粘合劑以及有機(jī)溶劑混合，通過(guò)混合干粉、制軟材、擠壓或顆粒化等過(guò)程制成球狀物，再將球狀物用常規(guī)的流化床或離心包衣機(jī)包腸溶衣。在制成球狀物過(guò)程中，使用的粘合劑是聚維酮、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素，用量為3%~19%;使用的填充劑是淀粉、改性淀粉、微晶纖維素和聚乙二醇，用量為0.5%~16%。在包衣過(guò)程中，選用的腸溶衣材料是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚丙烯酸樹(shù)脂的水分散體，包衣增重量為7.0%~15%。但是在上述的專利技術(shù)中，生產(chǎn)出的胰酶球狀物在包衣時(shí)易掉粉，包衣過(guò)程發(fā)生粘連現(xiàn)象，所得微丸釋放胰酶速度也不快。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)一種新的胰酶腸溶制劑。本發(fā)明提供了一種胰酶腸溶微丸藥物制劑。該制劑的組成為1.活性胰酶粉，用量為50%~100%，最佳用量為65%~85%;2.多元醇藥用輔料，如甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨醇，藥用多元醇量為0%~40%，最佳用量為15%~35%;3.崩解劑，如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等，崩解劑占0%~30%，最佳用量為10%~20%;4.含抗粘連劑的腸溶包衣材料，腸溶包衣材料為聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素等?？拐尺B劑為氫化蓖麻油、蓖麻油、氫化植物油、植物油、巴西棕櫚蠟和石蠟等，腸溶衣材料占10%~40。/。，抗粘連劑占腸溶包衣材料重量的1%~40%，最佳為5%~20%。本發(fā)明選用多元醇作為制備胰酶腸溶微丸的填充劑具有顯著的特點(diǎn)，由于該類藥用輔料具有負(fù)的溶解熱，且易溶于水，因此，在制備過(guò)程中進(jìn)行擠壓時(shí)幾乎無(wú)升溫現(xiàn)象，能有效保證胰酶在制備微丸過(guò)程中效價(jià)不下降，且在釋放時(shí)有較高的藥物釋放速率。相比之下，如果用微晶纖維素或乳糖作填充劑，擠壓過(guò)程升溫會(huì)高達(dá)1020'C，使胰酶釋放速度延緩近一倍以上時(shí)間，乃至難以釋放?？拐尺B劑是在包腸溶衣時(shí)使用，添加適量抗粘連劑能大幅度提高微丸的成品率，使生產(chǎn)成品率達(dá)到95%以上，克服了己有技術(shù)的不足。本發(fā)明的另一目的是提供了胰酶腸溶微丸的制備方法，該方法包括下列步驟(1)在常溫下活性胰酶粉與藥用多元醇、崩解劑干混；(2)將混勻的物料轉(zhuǎn)移到流化床上，在低梳化狀態(tài)下從頂部噴純化水濕潤(rùn)；(3)將上步得到的具有一定流動(dòng)性的濕材放入單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)，擠出，經(jīng)過(guò)滾圓、4(TC干燥即得胰酶腸溶微丸；(4)對(duì)上步微丸置于包衣床進(jìn)行腸溶包衣后即得胰酶腸溶微丸藥物制劑。具體的方法是:在常溫下活性胰酶粉與藥用多元醇、崩解劑干混;將混勻的物料轉(zhuǎn)移到流化床上，在低流化狀態(tài)下從頂部噴純化水，水用量為干粉重量的40。/。~60%,最佳用量為干粉重量的45。/。~55%。獲得具有一定流動(dòng)性的濕材，將此物料放入單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)中擠出，擠出微丸原料，此擠出機(jī)中的網(wǎng)孔直徑0.51.5mm，最佳網(wǎng)孔直徑選擇0.81.2mm;再經(jīng)滾圓，40。C干燥，篩選，得胰酶微丸。上述用常規(guī)的流化床或離心包衣鍋設(shè)備對(duì)胰酶微丸噴霧包腸溶衣，增重不少于15%。包衣床溫度控制在25"055"C，最佳溫度控制在3CTC45"C，床溫過(guò)低，顆粒易粘連，床溫過(guò)高，胰酶的活性會(huì)明顯下降。所述包衣液所用溶劑為水、乙醇、異丙醇、丙酮或二氯甲烷中的一種或它們的混合物。所述包衣材料中抗粘連劑用量為高分子腸溶材料用量的1%~40%，最佳用量為高分子腸溶材料用量的5%~20%。另外，為了提高腸溶衣的韌性，腸溶材料中可添加適量的藥用增塑劑，如鄰苯二甲酸酯、枸櫞酸三乙酯、丙二醇、甘油、醋酸甘油酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。當(dāng)選用水為溶劑制備包衣液時(shí)，由于抗粘連劑是非水溶性的材料，因此在水中要添加表面活性劑將抗粘連劑分散，并使其穩(wěn)定，可選用的表面活性劑為藥物制劑中常用的非離子表面活性劑或離子表面活性劑。按本發(fā)明方法制備的胰酶微丸藥物制劑，依照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD的方法，測(cè)定該胰酶腸溶微丸在0.lmol/L的鹽酸900ml中的耐酸力。該方法的轉(zhuǎn)速為100r/min，2小時(shí)取出微丸，測(cè)定微丸中胰酶的效價(jià)，比較酸性介質(zhì)處理前后胰酶微丸效價(jià)的變化情況，確定胰酶腸溶微丸的耐酸力。上述測(cè)定結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的胰酶腸溶微丸其耐酸力在900/o以上。另外，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD的方法測(cè)定本發(fā)明胰酶腸溶微丸的胰酶釋放情況。該方法中的釋放介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.8g，加水900ml使溶解，用氫氧化鈉試液調(diào)pH值至6.5，加水至1000ml)900ml，轉(zhuǎn)速為100r/min，在20、30和45分鐘分別取樣分析。測(cè)定釋放出胰酶中的胰脂肪酶的效價(jià)。結(jié)果顯示，本發(fā)明胰酶腸溶微丸在20分鐘釋放度達(dá)80%以上，在45分鐘釋放度達(dá)90%以上，釋放速度明顯增快。另外，藥用輔料甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇和山梨醇的使用十分有利于胰酶釋放速率的提高。本發(fā)明的胰酶腸溶微丸藥物制劑，配方合理，腸溶微丸的耐酸力好，釋放速率高，有益于臨床應(yīng)用。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單，宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>胰酶微丸的制備在常溫下，將胰酶粉150克、甘露醇40克和羧甲基淀粉鈉10克進(jìn)行干混。將干混好的物料轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室用小型流化床上，在低流化狀態(tài)下，頂噴純化水100克；將被水潤(rùn)濕的物料在單螺桿機(jī)上擠出，網(wǎng)孔直徑1.0mm;滾圓；4CTC干燥；用24目~18目篩選，得胰酶微丸181克。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)蕭w胰酶微丸的制備過(guò)程同^l^i。實(shí)雄么畫(huà)^Ml和^Ml的成品收率分別為91%、94%和96%。按中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定胰酶微丸在pH=6.5的溶液中的釋放度，測(cè)定條件為磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.8g，加水900ml使溶解，用氫氧化鈉試液調(diào)pH值至6.5，加水至1000ml)900ml,轉(zhuǎn)速為100r/min，在20、30和45分鐘分別取樣分析。按中國(guó)藥典測(cè)定釋放胰酶中的胰脂肪酶的效價(jià)。結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>胰酶微丸包衣將蓖麻油、吐溫80和純化水混合在一起，在高速攪拌下混合10min，再將EudragitL30D加入，攪勻，得腸溶衣溶液。在實(shí)驗(yàn)室用小型流化床上，取200克胰酶微丸進(jìn)行底噴包衣，控制包衣床溫度在約35°C，增重至20%時(shí)結(jié)束包衣。4CTC干燥30min，24目18目篩分，得胰酶腸溶微丸227克。按中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定該胰酶腸溶微丸在0.lmol/L的鹽酸900ml中的耐酸力。轉(zhuǎn)速為100r/min，在2小時(shí)取出微丸，測(cè)定微丸中活性胰酶的效價(jià)，比較在酸性介質(zhì)中處理前后胰酶微丸效價(jià)的變化，評(píng)價(jià)胰酶腸溶微丸的耐酸力。按胰脂肪酶效價(jià)計(jì)，胰酶腸溶微丸效價(jià)下降5%。耐酸力為95%。實(shí)微7-M胰酶腸溶微丸的制備腸溶衣溶液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)雄7-7。的包衣過(guò)程同^^L^。實(shí)雄？、微艦畫(huà)^"激9和實(shí)^"激M的包衣后的成品收率分別為:96%、98%、96%和970/0。按^^_中的耐酸力測(cè)定方法測(cè)得^/、實(shí)蘑激s、盡嚴(yán)激9和實(shí)滅激JO樣品的耐酸力分別為:90%、93%、91%和95%。對(duì)完成耐酸力測(cè)定后的樣品，按^l^zi中胰酶釋放度測(cè)定方法進(jìn)行pH二6.5溶液釋放度分析，實(shí)蘑釘、實(shí)搬《、實(shí)嚴(yán),和實(shí)^WM樣品45分鐘的釋放度分別為:87%、91%、89%和92%。權(quán)利要求1.一種胰酶腸溶微丸，其特征在于它是由下列重量百分比的成分組成活性胰酶粉50％-100％、多元醇藥用輔料0％-40％、崩解劑0％-30％、含抗粘連劑的腸溶包衣材料10％-40％。2、一種胰酶腸溶微丸，其特征在于它是由下列重量百分比的成分組成活性胰酶粉65%-85%、多元醇藥用輔料15%-35%、崩解劑10%-20%、含抗粘連劑的腸溶包衣材料10%-40%。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種胰酶腸溶微丸，其特征在于其中的多元醇藥用輔料為甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇或山梨醇。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種胰酶腸溶微丸，其特征在于其中的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種胰酶腸溶微丸，其特征在于其中的腸溶包衣材料為聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酉旨、鄰苯二甲酸醋酸纖維素。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種胰酶腸溶微丸，其特征在于其中的抗粘連劑為氫化蓖麻油、蓖麻油、氫化植物油、植物油、巴西棕櫚蠟或石蠟，它占腸溶衣材料的1%-40%,優(yōu)選為5%-20%。7、一種權(quán)利要求1或2所述胰酶腸溶微丸的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)在常溫下活性胰酶粉與藥用多元醇、崩解劑干混；(2)將混勻的物料轉(zhuǎn)移到流化床上，在低梳化狀態(tài)下從頂部噴純化水濕潤(rùn)；(3)將上步得到的具有一定流動(dòng)性的濕材放入單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)，擠出，經(jīng)過(guò)滾圓、4(TC干燥即得胰酶腸溶微丸；(4)對(duì)上步微丸置于包衣床進(jìn)行腸溶包衣后即得胰酶腸溶微丸。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種權(quán)利要求1或2所述胰酶腸溶微丸藥物制劑的制備方法，其特征在于其中所述步驟(2)的噴水量為步驟(1)得到的混勻干粉重量的4%-60%，優(yōu)選為45%-55%。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種胰酶腸溶微丸藥物制劑的制備方法，其特征在于其中步驟(3)擠出機(jī)的網(wǎng)孔直徑為0.5-1.5mm，優(yōu)選為0,8-1.2腿。10、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種胰酶腸溶微丸藥物制劑的制備方法，其特征在于其中步驟(4)的腸溶包衣液為含抗粘連劑的水分散系或以乙醇、異丙醇、丙酮或二氯甲垸中的一種或它們的混合物為溶劑制得的腸溶衣溶液。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種胰酶腸溶微丸藥物制劑。該制劑由活性胰酶粉、多元醇藥用輔料、崩解劑和含抗粘連劑的腸溶衣材料組成。本發(fā)明的微丸藥物制劑通過(guò)擠出-滾圓技術(shù)制得。該制劑用于治療消化不良及胰腺疾病引起的消化障礙及糖尿病患者的消化不良等。文檔編號(hào)A61K38/46GK101279091SQ200710039100公開(kāi)日2008年10月8日申請(qǐng)日期2007年4月4日優(yōu)先權(quán)日2007年4月4日發(fā)明者劉建安,屠永銳,房燕冬,葛旭東,葛紀(jì)龍申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠有限公司