專利名稱：5－氯－4－羥基－2(1h)－吡啶酮晶型及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的晶型，本發(fā)明還涉及5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型的制備方法。
背景技術：
Kolder等人(1953年，1954年)曾報道了5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的制備方法(Rec.trav.chim.1953，72285；Rec.trav.chim.1954，73704)。日本專利JP 0578324(1993)、JP 0539241(1993)以及文獻(Heterocycles 1993，36145)公開了5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮新的制備方法。國際專利申請WO9221345(1992)、美國專利申請US5525603(1996)公開了替加氟(Tegafur)與化合物5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮、氧嗪酸鉀(又稱奧特拉西，Potassium Oxonate，Oteracil)三者組成復方，用于治療胃癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等癌癥。
5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮(式I或式II)為二羥基吡啶類化合物，是一種二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的可逆競爭性抑制劑。5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮本身沒有抗腫瘤作用。
替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，是目前應用較廣的嘧啶類抗腫瘤藥物。替加氟作用與5-FU相同，在體內(nèi)能干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質的合成。替加氟的毒性只有5-FU的1/7～1/4；化療指數(shù)為5-FU的2倍。替加氟口服給藥進入體內(nèi)后，在肝臟微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)作用下轉變?yōu)?-FU，發(fā)揮抗腫瘤作用。替加氟的活性代謝產(chǎn)物5-FU在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解(達85％以上)而失活。抑制腫瘤組織中的DPD，可以延長氟尿嘧啶類藥物的抗腫瘤作用時間。5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮抑制DPD活性的能力是尿嘧啶的180倍。5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮能夠有效抑制5-FU的降解，減慢5-FU的分解速度，使由替加氟產(chǎn)生的5-FU在血漿中較長時間保持高濃度水平。這樣可使體內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-氟尿核苷酸持續(xù)高濃度，可以達到增強5-FU抑制腫瘤組織中的DNA合成以及阻斷RNA功能的抗腫瘤效果，降低替加氟毒副作用。抑制對5-FU敏感的機體組織如胃腸壁和骨髓中的DPD，能減少5-FU副作用引起的劑量個體差異；抑制腫瘤組織中的DPD，能延長5-FU類藥物的作用時間。當腫瘤組織中的DPD活性增加，對5-FU的降解能力增加產(chǎn)生耐藥性時，也可通過5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮抑制DPD而消除耐藥性。
5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮作用是增強替加氟的抗腫瘤作用。使用時是與替加氟、氧嗪酸鉀(其主要作用是在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉移酶，阻斷了5-FU磷酸化，減輕FT引起的胃腸道副作用，如腹瀉、食欲減退等)組成復方，制成固體口服制劑。
固體原料藥在制備過程中，如果采用不同重結晶溶劑和精制工藝，可能會使同一藥物的晶體具有兩種或兩種以上的空間結構和晶胞常數(shù)，即產(chǎn)生藥物的多晶型現(xiàn)象。固體口服制劑原料藥的多晶型問題可能會直接影響到藥物穩(wěn)定性、溶解性以及藥物的吸收和療效，進而導致藥物臨床療效的差異。因此，研究固體口服制劑原料藥的多晶型問題就顯得非常重要。
在研制5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮至少有2種晶型。不同晶型的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮在穩(wěn)定性、溶解度、溶出速率、熔點、外觀以及生物有效性等方面可能存在差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及藥效的發(fā)揮。目前未見有關5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮多晶型的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型。
本發(fā)明的另一個目的是提供5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型的制備方法。
本發(fā)明還有一個目的是5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型在制備治療腫瘤藥物中的應用。
發(fā)明人在研究5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮(式I或式II)精制方法及結晶條件時發(fā)現(xiàn)其至少有兩種5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的晶型，一是5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型(以下稱P晶型)，另一為5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的L晶型(以下稱L晶型)。

P晶型的粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面間距d值及相對強度(I/I0)見表1；表1.P晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)

其紅外光譜中包含的吸收峰為2802(br)，1869，1812，1617(br)，1433，1374，1260，1221，676和628cm-1；差示掃描量熱分析中的吸熱峰為277.9℃。
更進一步，該P晶型的粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面間距d值及相對強度(I/I0)見表2；紅外光譜中包含的吸收峰為2802(3268～2100，br)，1869，1812，1648，1617(br)，1489，1456，1433，1374，1260，1221，1091，986，970，917，860，839，789，676，628和534cm-1；差示掃描量熱分析中的吸熱峰為277.9℃。
表2.P晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)


L晶型粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面間距d值及相對強度(I/I0)見表3；表3.L晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)

更進一步，該L晶型的粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面間距d值及相對強度(I/I0)見表4；紅外光譜中包含的吸收峰為3095，2990，2826，2537，1676，1618，1494，1449，1421，1342，1317，1277，1219，1199，1094，857，823，813，786，681，534和438cm-1；差示掃描量熱分析中的吸熱峰為280.6℃；表4.L晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)


上述粉末X-射線衍射測試條件為儀器型號ARL X′TRA型轉靶X-射線衍射儀測試條件管壓30KV；管流50mA；靶型Cu掃描速度10°/min；掃描起始角3°，掃描終止角50°；步進間隔0.02°紅外光譜的測試條件儀器型號VECTOR 22型紅外光譜儀測試條件KBr壓片法差示掃描量熱分析的測試條件儀器型號Perkin Elmer Pyris 1 DSC型測試條件升溫速度10℃/min；溫度范圍50-300℃發(fā)明人通過“堿溶-酸析”結晶法制備P晶型，該制備方法包括以下步驟i)將5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮溶解于堿性溶液中；ii)維持混合溶液在10～12℃，加入酸性溶液中和，調節(jié)溶液pH至4.0～4.5；iii)溶液于18～20℃放置10～12h，析晶；iii)從該pH＝4.0～4.5溶液中分離結晶即得到5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型。
所述的制備方法中堿性溶液選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液中的一種或多種；優(yōu)選濃度為10％氫氧化鈉溶液；酸性溶液可以是鹽酸溶液或硫酸溶液；優(yōu)選濃度為5％鹽酸溶液、濃度為5％硫酸溶液；本發(fā)明通過使用有機溶劑重結晶，控制在一定溫度條件和操作程序下析晶，可得到5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的L晶型，有機溶劑可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選甲醇或乙醇。析晶條件優(yōu)選先室溫放置8h，后移入冰箱0～4℃放置48h析晶。
一種藥物組合物，其含有替加氟、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型(或L晶型)、氧嗪酸鉀以及與藥學可接受的載體。
所述的藥物組合物中，替加氟、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型(或L晶型)、氧嗪酸鉀的摩爾比是1∶0.4∶1。
所述的藥物組合物，其劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、口崩片、散劑、丸劑、混懸劑；優(yōu)選為片劑、膠囊。
所述的藥物組合物，可作為治療胃癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等癌癥的藥物。
所述的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型或L晶型在制備治療癌癥藥物中的應用。
所述的應用是5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型或L晶型在制備的治療癌癥的藥物中作為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑。這些癌癥包括胃癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等。
本發(fā)明的有益效果1、本發(fā)明提供的P晶型和L晶型具有良好的熱力學穩(wěn)定性(1)P晶型(見圖9)和L晶型(見圖10)的熱重分析(TGA)分析結果表明，在30～200℃范圍，圖譜近乎呈水平直線，幾乎無變化，無失重。P晶型和L晶型在30～200℃范圍內(nèi)穩(wěn)定。
(2)P晶型和L晶型分別研磨30min，紅外光譜檢測圖譜皆無明顯變化。
(3)P晶型和L晶型在105℃加熱4h，外觀幾乎沒有任何變化，含量不降低，雜質未見增加。
具體試驗方法將5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型、L晶型(分別按本發(fā)明實施例1、2制備)在105℃加熱4h，以高效液相色譜法(HPLC)測定其加熱前后的含量及雜質變化，觀察P晶型、L晶型的熱力學穩(wěn)定性。表5及圖11為P晶型加熱前的高效液相色譜圖及相應數(shù)據(jù)；表6及圖12為L晶型加熱前的高效液相色譜圖及相應數(shù)據(jù)；表7及圖13為P晶型加熱后的高效液相色譜圖及相應數(shù)據(jù)；表8及圖14為L晶型加熱后的高效液相色譜圖及相應數(shù)據(jù)。
表5.P晶型(加熱前)高效液相色譜圖(HPLC)數(shù)據(jù)

表6.L晶型(加熱前)高效液相色譜圖(HPLC)數(shù)據(jù)

表7.P晶型(加熱105℃，4h后)高效液相色譜圖(HPLC)數(shù)據(jù)

表8.L晶型(加熱105℃，4h后)高效液相色譜圖(HPLC)數(shù)據(jù)

結果顯示，受熱前后的P晶型、L晶型幾乎沒有任何變化，含量不降低，雜質未見增加。結論P晶型、L晶型的熱力學性質是穩(wěn)定的。
2、本發(fā)明提供的P晶型或L晶型與替加氟、氧嗪酸鉀及適當?shù)乃幱觅x形劑制成藥用組合物(如膠囊)，P晶型、L晶型皆具有良好的溶出行為(20min溶出度皆≥92％)具體試驗方法(1)儀器與試驗藥品Agilent 1100型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)；AG285型電子天平(梅特勒-托利多上海有限公司)；ZRS-4型智能溶出度試驗儀(天津大學無線電廠)。5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型對照品(發(fā)明人依據(jù)實施例1方法制備，批號040517，含量為99.6％)；L晶型對照品(發(fā)明人依據(jù)實施例2方法制備，批號040525，含量為99.8％)；乳糖(上海華茂乳制品有限公司，批號050311)；十二烷基硫酸鈉(上海運宏化工有限公司，批號050421)；硬脂酸鎂(山東聊城制藥廠，批號050408)。
(2)膠囊的制備稱取替加氟2.00g、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型(或L晶型)0.58g、氧嗪酸鉀1.96g、乳糖6.00g、十二烷基硫酸鈉0.40g，過80目篩混合均勻，用1％羥丙甲基纖維素水溶液適量制成軟材，24目篩制粒，60C通風干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂0.15g，充分混勻，即得顆粒，化驗并確定裝量，灌裝制得含替加氟、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型(或L晶型)及氧嗪酸鉀3種藥物的復方膠囊100粒。
(3)溶出度測定方法取上述膠囊，照溶出度測定法[2005年版中國藥典二部附錄XC第一法]操作，以水1000ml為溶出介質，轉速為100r/min，依法測定，45分鐘后取溶液適量，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型(或L晶型)對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成1ml中約含5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮6μg的溶液，作為對照品溶液。照HPLC含量測定法，計算出每粒膠囊中5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的溶出量。
(4)溶出度測定結果分別取用不同晶型5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮制備的膠囊(批號040706-1，含P晶型；040706-2，含L晶型)，照溶出度測定方法，分別在5、10、20、30、45、60分鐘取樣測定溶出量。兩批膠囊樣品中不同晶型5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的溶出結果見表9，溶出曲線見圖15。
表9.膠囊制劑中不同晶型5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的溶出曲線測定結果

(5)結論用不同晶型5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮制備的復方膠囊制劑，在20min內(nèi)5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮在水中的溶出度皆可以達到97.0％以上，均具有良好的溶出行為；5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型和L晶型在相同時間內(nèi)溶出量無明顯差異。
3、本發(fā)明提供的P晶型及L晶型在大鼠體內(nèi)灌胃動力學及其藥代動力學參數(shù)大鼠灌胃(i.g)分別給藥5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型及L晶型10mg/kg后，測算的半衰期分別為2.15±0.40和1.88±0.13h，AUC0→8分別為4.30±0.51和4.11±0.60μg.h/ml。給藥峰濃度分別為1.77±0.23和1.63±0.22μg/ml，給藥達峰時間分別為0.86±0.13和0.88±0.14μg/m。
具體試驗方法1)儀器、試驗藥品及實驗動物儀器島津LC-10Avp高效液相色譜儀，LC-10ADvp泵，CTO-10Avp柱溫箱，RF-10AXL熒光檢測器，HW-2000色譜工作站；Thermo IEC高速離心機(MicromaxRF)；Eppendorf 5432旋渦混合器(Netheler+Hinz GmbH)。
動物 SD大鼠，體重190～220g，雄性。由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，合格證號SCXK(滬)2003-0002。
試劑 甲醇(色譜純)為Fisher Scientific公司產(chǎn)品；高氯酸為上海金鹿化工有限公司產(chǎn)品；其余試劑均為市售分析純。
試驗藥品 5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型(批號CD040608P)和L晶型(批號CD040608L)，江蘇省藥物研究所提供。灌胃用藥物按1ml/100g大鼠體重的容量折算給藥體積，用0.5％CMC-Na制成混懸液。
2)動物實驗分組及過程取大鼠14只，體重202.7±5.6g。隨機分成2組，每組7只。禁食但可自由飲水10小時后，分別i.g 10mg/kg P晶型或L晶型。于給藥后0.083、0.25、0.50、0.75、1、2、3、4、6和8h，眼眶靜脈取血0.25ml于肝素化試管中，離心，取血漿90μl用于HPLC-紫外分析。每次取血后，補充等量的生理鹽水。
3)結果(1)血藥濃度 大鼠i.g 10mg/kg P晶型或L晶型后測得血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分別列于表10、表11和圖16。
表10.大鼠i.g 10mg/kg P晶型(CD040608P)后血漿中藥物濃度(μg/ml)


表11.大鼠i.g 10mg/kg L晶型(CD040608L)后血漿中藥物濃度(μg/ml)

(2)藥代動力學參數(shù) 由表10、11可見，在給藥后8h血藥濃度達到峰濃度的1/10-1/20，用0-8h數(shù)據(jù)按統(tǒng)計矩方法求算相應的藥代動力學參數(shù)，結果見表12、13，Cmax，Tmax為實測值。
表12.大鼠i.g 10mg/kg P晶型(CD040608P)后藥代動力學參數(shù)

表13.大鼠i.g 10mg/kg L晶型(CD040608L)后藥代動力學參數(shù)

表14.大鼠i.g 10mg/kg P晶型和L晶型后藥代動力學參數(shù)比較


由表14可見，大鼠i.g 10mg/kg 5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮兩種晶型(CD040608P、CD040608L)后，測算的半衰期分別為2.15±0.40和1.88±0.13h，AUC0→8分別為4.30±0.51和4.11±0.60μg.h/ml。實測得給藥峰濃度分別為1.77±0.23和1.63±0.22μg/ml，實測得給藥達峰時間分別為0.86±0.13和0.88±0.14μg/ml，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，大鼠灌胃種晶型的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮后，5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮吸收動力學參數(shù)無顯著差異(p＞0.05)，提示5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮兩種晶型在大鼠體內(nèi)藥代動力學行為是相似的。


圖1是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型X射線粉末衍射圖。
圖2是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。
圖3是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型X射線粉末衍射圖。
圖4是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)。
圖5是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型紅外光譜圖。
圖6是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型紅外光譜圖。
圖7是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型差示掃描量熱分析圖。
圖8是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型差示掃描量熱分析圖。
圖9是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型熱重分析圖。
圖10是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型熱重分析圖。
圖11是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型(加熱前)高效液相色譜圖(HPLC)。
圖12是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型(加熱前)高效液相色譜圖(HPLC)。
圖13是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型(加熱105℃，4h后)高效液相色譜圖(HPLC)。
圖14是本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮L晶型(加熱105℃，4h后)高效液相色譜圖(HPLC)。
圖15是復方膠囊中本發(fā)明5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型和L晶型的溶出曲線。
圖16是大鼠i.g 10mg/kg P晶型(CD040608P)或L晶型(CD040608L)血漿中藥物濃度-時間曲線(Mean±SD)。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。
參考例15-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的制備于500ml反應瓶中，加入5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮30.0g(0.163mol)、48％氫溴酸150ml(1.33mol)。加熱回流反應，TLC檢測反應終點。將反應物傾入500ml冰水中，以10％氫氧化鈉溶液(約600ml)調節(jié)溶液pH至9～10。加入6g活性炭，室溫攪拌10min，過濾，濾液以5％鹽酸(約140ml)小心調節(jié)pH至4.0～4.5，大量白色固體析出。抽濾，水洗濾餅數(shù)次，干燥，得白色固體(5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮粗品)19.7克，收率83％。
實施例15-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型的制備于500ml反應瓶中，加入10％氫氧化鈉溶液210ml，分批加入待精制5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮21g，室溫攪拌至樣品全部溶解。過濾，濾液冰浴至10～12℃，攪拌下滴加5％鹽酸中和，至溶液pH至4.0，于18～20℃放置10h，析晶。抽濾，以蒸餾水洗滌濾餅數(shù)次。干燥，得白色固體19g，收率90％，含量≥99.0％(HPLC歸一化法)，經(jīng)測定為5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，測定數(shù)據(jù)見圖1、2、5、7和9，測定條件與發(fā)明內(nèi)容部分所述一致。
實施例25-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮多晶型L型的制備于1L反應瓶中，加入5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型9.0g，無水乙醇600ml，加熱回流溶解，趁熱過濾。濾液室溫放置8h，移入冰箱0～4℃放置48h析晶。抽濾，以無水乙醇洗滌濾餅數(shù)次。干燥，得白色固體5.9g，收率65％，含量≥99.0％(HPLC歸一化法)，經(jīng)測定為5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的L晶型，測定數(shù)據(jù)見圖3、4、6、8和10，測定條件與發(fā)明內(nèi)容部分所述一致。
實施例3
5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型的制備于500ml反應瓶中，加入5％碳酸鉀溶液160ml，分批加入待精制5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮16g，室溫攪拌至樣品全部溶解。過濾，濾液冰浴至10～12℃，攪拌下滴加5％硫酸中和，至溶液pH至4.0，于18～20℃放置10h，析晶。抽濾，以蒸餾水洗滌濾餅數(shù)次。干燥，得白色固體13.6g，收率85％，含量≥99.0％(HPLC歸一化法)，經(jīng)測定為5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型。
實施例4藥物組合物制備稱取替加氟20.0g、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P型5.8g、氧嗪酸鉀19.6g、乳糖60g、十二烷基硫酸鈉4g，過80目篩混合均勻，用1％羥丙甲基纖維素水溶液適量制成軟材，24目篩制粒，60C通風干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5g，充分混勻，即得顆粒，化驗并確定裝量，制得膠囊約1000粒。依中國藥典2005年版二部附錄XC第一法測定5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的溶出度。20min溶出5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮可達92.5～100.2％。每粒膠囊中含替加氟(C8H9FN2O3)、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮(C5H4ClNO2)與氧嗪酸鉀(C4H2KN3O4)均達標示量的90.0％～110.0％。
實施例5以5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的L晶型代替實施例4中的P晶型，所得制劑組合物可得同樣結果。
權利要求
1.結構式為式I或式II的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，其粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面d-間距及相對強度見表1；
式I. 式II.表1.P晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
2.根據(jù)權利要求1所述的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，其紅外光譜中包含的吸收峰為2802(br)，1869，1812，1617(br)，1433，1374，1260，1221，676和628cm-1；差示掃描量熱分析中的吸熱峰為277.9℃。
3.根據(jù)權利要求1所述的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型，其粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面d-間距及相對強度見表2；紅外光譜中包含的吸收峰為2802(3268～2100，br)，1869，1812，1648，1617(br)，1489，1456，1433，1374，1260，1221，1091，986，970，917，860，839，789，676，628和534cm-1；差示掃描量熱分析中的吸熱峰為277.9℃；表2.P晶型X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
4.如權利要求1、2或3所述的P晶型的制備方法，其特征在于該方法為“堿溶-酸析”結晶法，包括如下步驟i)將5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮溶解于堿性溶液中；ii)維持混合溶液在10～12℃，加入酸性溶液中和，調節(jié)溶液pH至4.0～4.5；iii)溶液于18～20℃放置10～12h，析晶；iv)從該pH＝4.0～4.5溶液中分離結晶，得到5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液中的一種或多種；酸性溶液為鹽酸溶液或硫酸溶液。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于所述的堿性溶液是濃度為10％氫氧化鈉溶液；酸性溶液是濃度為5％鹽酸溶液。
7.一種藥物組合物，含有替加氟、權利要求1、2或3所述5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型、氧嗪酸鉀以及藥學可接受的載體。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其中替加氟、5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮的P晶型、氧嗪酸鉀的摩爾比是1∶0.4∶1。
9.根據(jù)權利要求7或8所述的藥物組合物，其劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、口崩片、散劑、丸劑或混懸劑；優(yōu)選為片劑、膠囊。
10.權利要求1、2或3所述的5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮P晶型作為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑在制備癌癥治療藥物中的應用。
11.根據(jù)權利要求10所述的應用，其特征在于所述的癌癥為胃癌、頭頸部癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌或非小細胞肺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了5－氯－4－羥基－2(1H)－吡啶酮晶型及其制備方法和應用。5－氯－4－羥基－2(1H)－吡啶酮的P晶型的粉末X射線衍射圖譜中衍射峰的晶面d－間距為5.93，4.79，3.46，3.42，3.24，2.97，2.77；對應的相對峰強為59，27，100，35，61，16，22。該P晶型的制備方法采用“堿溶－酸析”結晶法。該晶型可作為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑用于制備癌癥治療藥物。該晶型具有良好的熱力學穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度，該制備方法簡單易行，適于工業(yè)化運用。
文檔編號A61K31/435GK101033211SQ20071002090
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月3日 優(yōu)先權日2007年4月3日
發(fā)明者王浦海, 劉宇, 丁逸梅, 嚴相平, 曹燕峰, 朱清嶺 申請人:江蘇省藥物研究所, 揚子江藥業(yè)集團有限公司