專利名稱：：改良的睪酮凝膠及使用方法改良的睪酮凝膠及使用方法本申請要求了2005年10月12曰提出的序號為60/725,276的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，因此其旨內(nèi)容合并為參考。
背景技術(shù)：
：睪酮，是男性體內(nèi)主要的循環(huán)雄激素，由膽固醇合成。人體每天制造的6—7mg的睪丸激素中鵬95%是由睪丸中的;^勺5億個間質(zhì)細(xì)胞分泌的。腦垂體制造的二種激素，促黃體#敦"LH")和促卵泡激素("FSH")(卵鵬l微素)對于睪丸功能的賺(改善)和維護(hù)是必需的并負(fù)調(diào)控睪酮的制造。循環(huán)的睪酮艦兩種不同的途徑被代謝為各種各樣的17-酮類固醇。睪SPBIil5a-還原酶被代謝為媳睪酮("DHT")(二氫睪酮)^!31芳割七酶復(fù)合微代謝為雌二斷"E2")。液中循環(huán)的睪酮98%結(jié)舒蛋白質(zhì)。在男性中，大約40%的結(jié)合是高親合力性激素結(jié)舒球蛋白("SHBG")。乘U下的60%弱結(jié)合于白蛋白。因此，臨床實驗的很多方法可以用來檢測睪酮。術(shù)語"游離的"睪酮砂調(diào)于指血液中未結(jié)合到蛋白上的那部分睪酮。術(shù)語"總睪酮"(赫睪酮)在此用于指游離的睪酮和與蛋白質(zhì)結(jié)合的睪酮的總和。術(shù)語"可生物利用的睪酮"在此用于指一^SHBG結(jié)合的睪酮并包括弱結(jié)合于白蛋白的睪酮。下表來自加州大爭洛榜幾分校港口醫(yī)療中心總結(jié)的j下常鵬男性的激素濃度范圍表i:正常男性的m^K平<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>文獻(xiàn)中報道的睪酮半衰期的變化相當(dāng)大，其范圍從10到100併中。然而，研究者確實承認(rèn)，這種循環(huán)的睪酮在正常年輕男性體內(nèi)有一個每日的變化。最高的水平出現(xiàn)在大約早上6點到8點，接著水平在一^t中下降。典型的情況競高的睪酮水平為720ng/dL，最低tK平為430ng/dL。然而，即便是有這種每日循環(huán)，它的生理賴艦是不清楚。第二種14M幾能m包括一種先天的促ftlt激素缺乏鵬一禾中LH釋^T激素的缺乏。這種鄉(xiāng)的'fi^機(jī)能Mii包括Kallman餘癥、PraderLabhartWilli餘癥、aurence-Moon-Biedl綜合癥、腦垂體的不忠腺瘤、Pasqualini餘癥、血色素贈病、高催乳素血癥或由于腫瘤、夕卜傷、輻射赫肥胖弓胞的腦垂體下M的損傷。因為患有第二種t獨辯幾能艦的病人并不表現(xiàn)出識的反mW，更低的睪,度沒有同增加的LH或FSH7K平縣在一起。因此，這些人睪酮血清水書氐，但是M4H激素在正常到低的范圍。'(40功能Mii^能是與年齡有關(guān)的。男性在大約在20到30歲之后MM—個^f^賣的血清睪酮均勻下降。研^A員估it^年下降大約1-2%左右。代表性的研究得出男性在80歲時平均的辜銅大約是在30歲時的75%。因為SHBG的血清濃度隨著勞性年齡的增長而增長，可生物利用的和游離的睪酮的下降甚至大于總的睪酮的下降。研究人員估i^齡在50到70歲之間的髓男性中的50y。的人的可生物利用的睪酮7K刑氐于正常卩艘。財卜，當(dāng)男性年齡增長時，其睪酮濃度的晝OT律通常失效，低效的棘完錢失。年齡增長弓胞的主要問題可能在于腦垂體下創(chuàng)畝部位。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，隨群齡的增長，盡管睪酮的水平較低，但是LH7K平還是不增長。無論原因如何，群人中這些未治療的睪,乏可能引發(fā)不同的生理變化，包括性功能混亂，性欲斷氐，肌肉萎縮，骨密度斷氏，情緒低落，以及認(rèn)知能力的下降。乘'J下的一個結(jié)果是老年人的性腺機(jī)能減退，^說是我們通常所說的"男性更年期"。今天，'l4li機(jī)能減退是男性中最普遍的一神激，乏，大約每1000位男性中就有5位?，F(xiàn)在，據(jù)估計，有400萬到500萬患有'鵬l功能Mii癥的各年齡的美國男性，估計目前只有其中5%接受了睪酮靴療法。發(fā)明鵬本發(fā)明涉及一種改良的透iJ7R醇睪酮M^制劑，在其他方面，提供了一種理想的激素藥代動力學(xué)行為，及f頓方法。附圖,要說明圖1是一腿示了睪酮，肉豆蔻,丙酯和乙鵬響應(yīng)可變粘虹的測試因素的鄉(xiāng)的標(biāo)糊咧圖。圖1是一腿示了睪酮，肉豆蔻麟丙酯和乙醇這些測試因素在響應(yīng)可變粘度上的效果的標(biāo)準(zhǔn)排列圖。圖2是一腿示了睪酮，肉豆蔻,丙酯和乙鵬標(biāo)己滲透百分率上的測試因素的效果的標(biāo)準(zhǔn)排列圖。圖3是一腿示了睪酮，肉豆蔻,丙酯和乙l^CAR比上的測試因素的媒的標(biāo)準(zhǔn)排列圖。圖4是一張圖示睪酮和肉豆蔻鵬丙酯與74,3wt%^*的乙瞎95%v/v)的給定混合物的iff古響應(yīng)(CAR比)的i刊古響應(yīng)表面圖。圖5是一張圖示圖4的Wf古響應(yīng)表面的輪廓線的輪廓圖。圖6是一艦示與參考制劑F56相比各種睪酮制劑(F57到F59)中睪酮累積量的時間函數(shù)圖。圖7是一艦満躋IJF57中睪酮的滲透累積量的時間函數(shù)圖。圖8是一^M満蹄JF58中睪酮的'M累積量的時間函數(shù)圖。圖9是一艦満躋1」F59中睪酮的滲透累積量的時間函數(shù)圖。圖10是一艦示第1巧見測的睪酮平均血清濃度-時間曲線圖。圖11是一張顯示第14^H測的睪酮平均血清濃度-時間曲線圖。發(fā)明詳述本發(fā)明可能有多種不同形式的具體實式，這里所列的幾種特定的具體實施方^該被離i^t本發(fā)明原則(原理)的具^^U，而并非就具體實肺S^蕭釋的本發(fā)明的限制(而并非是將本發(fā)哪蹄侄所舉的實施例范圍)。釋本發(fā)明，特別擬啲睪酮應(yīng)該被5鵬鵬睪酮合鵬徑中的樹可其它類固醇，如有必要，可以用SM擬啲力法、試劑盒、化^/和組鑭替換睪酮的頓或部分(如有必要，可以將在方法、試劑盒、化錄和組^/中的睪酮^P或部分的替換)。本發(fā)明涉及一種改良的睪釅1^制齊訴時頓方法。在一種具體實;K式中，本發(fā)明給出了一種水醇中睪酮的透皮給藥方法。M^體包含睪酮(或睪酮的衍生物)，一種或多種低級醇，比如乙醇或異丙醇；一種促歸U，比如肉豆蔻酸異丙酯；一種增稠劑；和zK鄉(xiāng)Mi。財卜，還可以加入鹽，潤膚劑，穩(wěn)定劑，殺菌劑，芳香劑和概劑。術(shù)語"衍生物"指一種化^tl，其是由結(jié)構(gòu)對以的另一種化，ilil被另一個原子，針鵬團(tuán)替換而得到的。例如，一個化，的氫原子，可fe)^,,,ma^取代，而產(chǎn)生該化，的一個衍生物。此處賴喊結(jié)合j柳的術(shù)語"低級醇"，意指一種含有i至^i勺6個碳原子的直^^:鏈的醇OT。在一個具體實式中，低級醇含有1至大約4個碳原子，在另一個具體實施方式中，低級醇含有2至#勺3個碳原子。這樣的醇肝執(zhí)列包括甲醇，乙醇，美國藥典乙醇(即95%V/V)，n-二丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇。此^Bff用的"乙醇'，是指C2HsOH。它可以是指美國藥典中的^7R乙醇、乙醇，或結(jié)合了各種量的水的任意普通形式。組^^皮用于"l^l學(xué)上的有玄爐"。是徵且合吻中的給藥濃度要傲fS藥物使用期間藥物的傲ljfi^當(dāng)，鵬療7iC平。這種ft^依靠許多可變量，包括單i^合藥i"ti單位的時間周期，組^tl中藥物的流量比(溶出鵬)，例如，睪酮，從繊中，用藥部位的表面積，等。例如，對睪M言，睪酮的量必須能根據(jù)睪酮在有或沒有增強(qiáng)劑的情況下穿過繊的和穿過皮膚的流量比從實驗上確定的。(睪酮的量必須肖離據(jù)雜存在跡存在促、激啲情況下溶出凝膠體和aa皿的量來從實驗上確定。)在一種具體實施方式中，給出了一種水醇鵬中睪酮的透皮給藥方法。MK包含一種或多州氐級醇，比如乙醇鵬丙醇；一種促激IJ;一種增稠抓和7jC。在一種具體實施方式中，MK包含一種織根釋放劑，例如，氫氧化鈉，已被中和的帶陰離子的聚^t/增稠劑母體。此夕卜，本發(fā)明還可以選擇性地加入鹽，潤膚劑，穩(wěn)定劑，殺菌劑，芳辭訴口腿劑。本發(fā)明的方法和藥物組^t)包括所述化合物的同分異構(gòu)體形式和互變異構(gòu)體及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。艦的藥學(xué)上可接受的鹽由甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙,，鋼糖酸，乳酸，蘋果酸，酒碰，機(jī)酸，柳血酸，MW糖,，馬來酸，富馬酸，丙,，天門冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，鄰錢苯甲酸，甲基磺酸，娜旨酸，zK楊酸，灘強(qiáng)苯甲酸，苯乙酸，扁桃酸，雙羥萘酸(樸酸)，甲基磺酸，乙基磺酸，苯基磺酸，泛酸，對甲苯磺酸，2-羥乙基磺酸，又mS苯磺酸，環(huán)戰(zhàn)魏磺酸，algenicacid，b^錢丁酸，半乳糖二酸，半乳糖酸而制備而成。適用于本發(fā)明的增稠劑(aka膠凝劑)包括被中和的陰離子聚合物，如聚丙烯酸。優(yōu)選是卡波姆聚丙烯酸，尤其是由俄亥俄州克利夫蘭市Noveon公司生產(chǎn)和銷售的商標(biāo)為Carbopol⑧的產(chǎn)品。(資料請參考h加:〃www.no畫細(xì)，在此作為參考文獻(xiàn))。更,的是CarbopolsUltrcz10,940,941,954,980,9813TO2001膽2和EZ-3。最雌的是CaAopol940和Carbopo1⑧980。其他^S的陰離子聚，包^,n羧甲基鄉(xiāng)刊隹素。同時iJ23Sffl其他已知的高肝增稠劑，比如Pemulen⑧高肝孚L化劑和Noveo鵬聚卡波糖類。其它增稠劑，強(qiáng)化齊訴口佐齊ij，一般出自Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy,meade出版公司，美國藥H/國家處方集，^(5包括以作為參考。在一種具體實M式中，制劑是一種鵬，軟膏(油膏)，乳膏娜占片油睪酮；其由促激IJ，如肉豆M^丙酯；增稠劑，如被中和的卡,;低級醇，如乙醇，丙醇；和ZK鄉(xiāng)賊。在另一種具體實施方式中，制劑含有陰離子聚^tl增稠齊啲母體，如在形成化^tl過程中與數(shù)M以形戚鵬的中和齊蹈合的一種卡鵬。在另一種具體實施方式中，制劑含有陰離子聚^tl增稠劑的母體，如卡鵬，其a^圣與一種數(shù)散以形成繊的中禾口齊,結(jié)合，形成的MME離維持在2(TC時，用軸等于RV6的BrookfieWRVDVII+粘度儀測定，RPM(^l中轉(zhuǎn)數(shù))等于10，得至胖&滯駄于9000cps的繊。鄉(xiāng)一步的具體實式中，制齊晗有的陰離子聚^J增稠劑的母體，如卡已結(jié)合一種中和劑(如已經(jīng)結(jié)合了一種中和劑的卡,)，其(中和劑)選自MS化鈉，Mft化銨，氫氧化鉀，皿酸，氨甲基丙醇，四羥基丙烷基乙二胺，三乙醇胺("TEA")，氨丁三醇，PEG-15椰油基胺，二異丙醇胺和三異丙醇胺或其組合在形艦程中，在數(shù)量il^以中和陰離子聚糊增稠劑母體并形戚鵬(鄉(xiāng)組合，戶;f^且合在形游且，的過程中，有足夠數(shù)量去中和陰離子聚，增稠劑母體并形成凝膠)。^g的中和齊吸其與選定的陰離子聚^l增稠劑母體的4^Sffl，在NeutralizingCarbopolandPemulenPolymersinAqueousandHydroalcoholicSystems,"CommercialBrochureTOS-237(1998年10月)，NoveonInc.ofCleveland^Ohio,中有描述，掛匕，作為參考。在進(jìn)一歩的具體實施方式中，制齊1恰有陰離子聚，增稠劑的母體，如卡iW已結(jié)合一種中和劑(如己經(jīng)結(jié)合了一種中和劑的卡波姆)，其是ilft化鈉的zK溶液，例如0.1N皿化鈉，或1.5NM化鈉或2.0NM化鈉或ftM其它足以形成M^的簡便(含適)濃度的水溶液。Jt[^卜，在一種具體實施方式中，j柳了約l.O%至10.0%范圍的0.1N魏化鈉來制備組合物。因此，具體實施方式能用在大約1.0%至大約10.0%之間的任何百分比的0.1NNaOH，例如，1.0%，2.0%，3.0%，4.0%，5.0%，6.0%，7.0%,8.0%，9.0%或10.0%的0.1NNaOH。在一種具體實i^"式中，審躋提一彬繊，其可以由下列百分比相近的物質(zhì)結(jié)合得到表2.結(jié)合成分以妒睪鸝糊(Y。w/w)Oiii^合^^睪鸝蜊的<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在一種具體實航式中，組，含有從大約1.22%至1汰約1.62%的睪酮，如,大約1.22%的睪酮，大約1.42%的睪酮，^:約1.62%的睪酮。在另一種具體實施方式中，組^/含有從大約1.15。/。到大約1.22。/。(w/w)的睪酮。在另一種具體^^式中，組糊含有從大約130%至伏約1.45%(w/w)的睪酮。在另一種具體^M式中，組^m有從大約1.5,到大約1.70。/。(w/w)的睪酮。在另一種具體鄉(xiāng)方式中，組^m有大約1.15%到大約1.80%(w/w)的睪酮；大約0.6%至(」大約1.20%~)肉豆蔻,丙酯；大約60T。至iJ大約80yo(w/w)的一種醇，選自乙醇和異丙醇纟M的組；足量的使組，的粘^M大約9000cps的增稠劑；和水。在另一種具體實施方式中，組^#^有大約1.15%至伏約1.80%(w/w)的睪酮；大約0.6%到大約1.2%(w/w)肉豆蔻,丙酯；大約67%到大約74%(w/w)的一禾中醇，選自乙醇和異丙醇的組成的組；足量的使組^tl的粘SM大約9000cps的增稠劑；和水。罔本發(fā)明的組激可以含有大約U5%到大約大約1.25%(w/w)的睪酮，娥1.30%到大約1.45%(w/w)的睪酮，g大約1.50%到大約1.70%(w/w)的睪酮。在另一種具體，方式中，本發(fā)明組，的粘度大約在13,000到33,000cps。形卜，本發(fā)明組，的粘度可以是大約在13,000cps到33,000cps之間的任意量，如14,000，15,000,6,000,17,000，8,000,19,000,20,000,21,000，22,000，23,000，24,000,25,000,26風(fēng)27，000,28,000,29,000,30,000，31,000,32,000,或33,000cps.在本發(fā)明的一種具體實施方式中，組^t/是由大約1.30%到大約1.45。/。(Ww)的睪酮；大約0.6%到大約1.4%(w/w)肉豆蔻,丙酯；大約67%到大約74。/。(w/w)乙醇；大約0.6%到大約1.4%(w/w)卡伯姆；大約6.5%到大約7,5%(w/w)的0.INNaOH;和，的水結(jié)合而成。在本發(fā)明的一種具體實施方式中，組^f勿是由大約1.50%到大約1.70。/。(Ww)的睪酮；大約0.6%到大約1.4%(w/w)肉豆M^丙酯；；^勺67%到大約74%(w/w)乙醇；大約0.6%到大約1.4%(w/w)卡,；大約6.5%至U大約7.5%(w/w)的0.INNaOH;和^S的水結(jié)合而成。在本發(fā)明的一種具體實施方式中，組，是由大約1.15%到大約1.25。/。(w/w)的睪酮；大約0.6%到大約1.4%(w/w)肉豆M^丙酯；大約67%到大約74。/。(w/w)乙醇；大約0.6%到大約1.40/。(w/w)卡,；大約6.5%到大約7.5。/。(w/w)的0.INNaOH;和^i的水結(jié)合而成。;|皮抹在患者艦表面的一個區(qū)域，使其千燥。？繊千燥棚艮快，艮P，在4柳后的大約30秒到大約3辦中。剩列來說，？|鵬到艦的一個區(qū)域，例如，規(guī)的外上頂訴口/或臀部，每日一次。連續(xù)使用患者需要制M她的手。的4細(xì)，體現(xiàn)在，增加的睪酮7K平有一個亂想的藥4慟力對亍為，并能有鄉(xiāng)也治療或預(yù)防'ffi^機(jī)能鵬和睪酮水刑氐下，赫與,幾能鵬和睪酮7K刑氐下相關(guān)的鵬關(guān)聯(lián)的癥狀。在一種具體實式中，本發(fā)明使用了一個與睪卿會^分相兼容的聚乙烯內(nèi)襯的鵬，描述如下?？嵖赡苁菃锡R糧或多齊u量的。在另一種具體實施方式中，方法和組^tJ鵬了一種組，，其來自一個有更大的膜鵬的剛性多劑量容器(例如，帶一個手泵)，例如，組^容器中。這樣的更大的繊也可以由戰(zhàn)的聚乙烯內(nèi)襯構(gòu)成。在另一種具體實施方式中，多齊糧容駒含一H^，該泵包括里面有一個聚乙烯內(nèi)襯鋁箔袋的一個小罐與一個插入其中的手動泵。在一個具體實施方式中，聚乙烯內(nèi)襯鋁箔袋裝著44g或88g的產(chǎn)品。在一個具體實施方式中，凝能酉S^勺75g總量的》繊。在一個具體實式中，泵在4頓前予跌準(zhǔn)備好，如，艮P，充分的HH煩，然后丟薪鵬。在一個具體實施方式中，泵含有±麟容器和給出一系列的精確齊糧的足夠的產(chǎn)品。在一個具體實施方式中，每次充分的脇可以,U5g睪釅鵬。在這個具體實m式中，一份3.75g齊y量附鵬需要脇3次。一份5g齊U量附繊需要膝4次。一份7,5g齊糧的凝膠需要膝6次。一份10g齊嗄妳繊需要膝8次，以此難。當(dāng)然，每7姐泵都育^J逸想得到的M的量。袋子的尺寸，分配的每壓一次的輸送量不局限于這些具體實施方式，可以i!3i改變或調(diào)整以滿足患者人群的需要。與當(dāng)前可用的那些相比較，本發(fā)明的方法和組^EX寸患者，例如，一名男性的治療、預(yù)防，逆轉(zhuǎn)，延緩和減慮性腺機(jī)能Mil^者與睪酮低下相關(guān)的失調(diào)上，衝共了更好的治療友法選擇。在一種具體實船式中，本發(fā)明的藥學(xué)上的組，^^藥一次，兩次，三次，如有必要可以給藥更多次以超U想要的治療鄉(xiāng)。在另一種具體實施方式中，本發(fā)明的組，每隔一^^合藥一次，兩次，t次。在另一種具體實航式中，本發(fā)明的組，一周中，半個月，或每個月中一^^合藥一次，兩次，或三次。在一種具體實航式中，治肺效量在大約l,Og到10.0g之間，雌大約1.25g到6.25之間。此外，除了對人體有妙卜，本發(fā)明還可以用于哺乳動物，鵬彌物，鳥類，野生動物和家畜，包M乳動物，嚙齒動物，等等。在一種具體實式中，哺孚L類動物包括靈長目動物，例如一個人，一只猴子^M猴，一匹馬，一只狗，一只豬，赫一只貓。在另一種具體實施方式中，嚙齒動物包括大鼠，小鼠，松鼠鼠。當(dāng)把該組^t/鵬在i^U:時，它可以(在一定的期限內(nèi)，以一定的速率)釋放類固醇，在本發(fā)明的一種具體實施方式中每超少可以釋放10ug的類固醇iSAlflL清。在另一種具體鄉(xiāng)方式中，當(dāng)^^N且^tf細(xì)在^h時，它能以一定的鵬和持續(xù)時間釋放類固醇，使得睪酮的循環(huán)血清濃度高諱dl血清;^勺300ng。在另一種具體^式中，當(dāng)把該組^l鵬在^h時，它能以一定的M和^^賣時間釋放類固醇，使f雜從給藥后的大約0.5小時開始至給藥后大約24小時后結(jié)紅間的這段時間內(nèi)睪酮的循環(huán)血清濃度高于每dl血清大約300ng。在另一種具體實施方式中，當(dāng)ffi^個組，頓在^Ri:時，它能以一定的M和持續(xù)時間釋放類固醇，使得睪酮的循環(huán)血清濃度高于每dl血衞親在每dl血清大約298ng睪酮至每dl血清大約翻ng睪酮之間。在本發(fā)明的另一種具體實航式中，在組，給藥后，血清的睪酮濃度維持在每dl血清大約400到1050ng睪酮。在本發(fā)明的另一種具體實驗式中，在組^)^合藥后，血清的睪Sm度維持在每dl血清大約200到1800ng睪酮。本發(fā)明的另一種具體實施方式中，在組，給藥中，組，給藥后，檢測到的Cmax在300到5000n^dl之間。在本發(fā)明的另一種具體實施方式中，提供給試藥者的組合物的每日給藥劑量大約為(1.25g至3,75g)1.25g,^^勺2.50g，馱約3.75g。赫是倒可其他^S的給藥齊糧。在本發(fā)明的另一種具體實駄式中，需要治療的試藥者在第一次i頓本發(fā)明組^W(治錯)的血漿睪鵬K刑氐于大約300ng/dl。在本發(fā)明的另一種具體實式中，在每天4頓本發(fā)明組，后的至少30天后，試藥者的血清睪酮的濃度至少在大約300ng/dl至ij大約1050ng/dl之間，比如，大約300ng/dl到大約400ng/dl,大約300n^dl到大約500n^dl，大約500ng/dl到大約700ng/dl,大約700ng/dl到大約900n^dl，大約400n^dl到大約500n^dl，大約500n^dl至ij^J勺600n^dl，大約600ng/dl到大約700n^dl，大約700n^dl至ij大約800ng/dl,大約800ng^dl到大約900ng/dl，大約900n^dl到大約1000ng/dl，大約1000ng/dl至lj大約1100n^dl，；^勺400ng/dl到大約1050ng/dl,500ng/dl到大約1050ng/dl,大約600n^dl到大約1050ng/dl,大約700n^dl到大約1050ng/dl.在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，每対艮用本發(fā)明的組，后，患者中的睪酮的濃度大^il300ng/dl。另一個實施例中，患者中總的血清睪酮的濃度大大的皿400ng/dl，500n^dl，600ng/dl，700ng/dl。在一種實施例中，總的睪酮的濃度是在月師后的24小時測得。在一種實施例中，總的睪,度在是每劃艮用藥物后至少兩天以后測得的，比如，10天后，14天以后，20天后，30天后。在另一種有關(guān)方法，試劑盒，結(jié)，和本發(fā)明的組，的具體實M"式中，每劉艮用本發(fā)明的組，一次，兩次，三次，且持續(xù)7天，在另一實施例中，每^l艮用一次組，。魏例i:改良睪1I^W的賺趟為了研發(fā)一種新的睪鵬1K制劑，已鄉(xiāng)sa行了一，索性的研究以準(zhǔn)備和觀賦含有不同水平的睪酮，異丙基肉豆蔻酯及乙醇的MK制劑。初步研頓示，？鵬的粘度可以艦輕微增加,訴n中和劑的濃度而增加。用一個統(tǒng)itit^產(chǎn)生一個構(gòu)思以研^H種成分，睪酮，乙醇及異丙醇肉豆劍粘度和在體外辜兩^K瞎II^繊的影響。4頓fenz擴(kuò)散鵬行了體外滲透的研究。，于感受^品中的睪Sm度ililHPLC技^e閃爍計數(shù)教用于自性同位素標(biāo)記技術(shù)來分析。根據(jù)這^5if究的結(jié)果，制備了三種優(yōu)化串?dāng)DU，并用HPLCM,滲透進(jìn)行了測試。跟目mm售制劑(1%的睪酮7)相比，所有三種最優(yōu)化的第刷在粘度和體外iSM滲3^h有顯著的M。目標(biāo)目前公開的總給性的研頓睪釅娜淛齊腿行了改進(jìn)，提高了粘度，減少了使用量，與目M售制劑(1。/。的睪酮W)相比，其體外滲透@子，并潛在的^^的{頓量。創(chuàng)建一個統(tǒng)計學(xué)設(shè)計(StatGraphicsPlus5.1)以研t種成分，睪酮，乙醇及異肉豆蔻酯對粘度和在體外睪酮;"A7K醇1^滲透的影響。其它兩種成分的濃度，卡980和0.1N的am化鈉的濃度皿不變。設(shè)計概述如下-設(shè)計分級(種類)響應(yīng)表面設(shè)計名稱Box-Behnken設(shè)計實驗因子的數(shù)目3(^P，)阻礙數(shù)目1;運(yùn)行數(shù)目:15(隨機(jī))自由度的^m5因子低(％)高(％)睪酮1.332.0異丙醇肉豆蔻酯0.51.0乙醇(95。/。v/v)72.576.1下述表格總結(jié)了由統(tǒng)計學(xué)設(shè)計得到的測試制劑的成分。制備了lkg夫鵬的這徵躋拼且^E鵬^M于艦滲透測試。表3.結(jié)合成分以產(chǎn)生領(lǐng)賦偉柳Bl控偉嗨柳Jr/ow/w)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>b.分析領(lǐng)賦所有的實m嚌訴口對照樣品從物理特征(外現(xiàn)pH和粘度)和化學(xué)待征(睪酮，肉豆蔻,丙酯和乙醇的含量測定進(jìn)行了分析。睪酮的滲透^ia^在Franz擴(kuò)散池的人體J^it行定量研究。艦^7K平的驢在供給室和接受室的正中間。暴lE供給室的皿表面積是0.64cm2，接受室的體積為0.5mL。用一個奶JC循環(huán)套圍繞在池的下部，使，^^在37。C。供給室頂部敞開?？嵭酝w祝法沈微i則被14Cfei己的睪酮豐射己。被^H己(娜性同位素t射己)的制齊iJ(含有0.125-0.250yCi的5-15mg,mt被凃敷于表皮表面。從接魏取出周斯性樣品(0,1，2，4，6，8，10，22和24h)以測定^lt活性物膽過鵬的藥物量。Jl^卜也澳啶了鵬樣品中的娜性標(biāo)記的衝存留在]±的藥物。,實驗的更多細(xì)節(jié)和結(jié)果的如實施例2中所示。HPLC法制劑(300mg士5%，1%7鵬中含有3000yg藥物按M被涂敷于表皮表面。周期性地(0,1,2,4,6,8,10,22和24h)收集^H辦，并用更換飾羊的緩沖液。隨后m^被用于分析睪iHt量。,實驗的更多細(xì)節(jié)和結(jié)果的如實施例2中所示。d.數(shù)據(jù)分析除相對應(yīng)的實施例中所J隨的M之外，用方謝性標(biāo)己法和HPLC法得到的數(shù)據(jù)用統(tǒng)計學(xué)程序(StatGraphicsPlus5.1)進(jìn)一步分析oStatGraphics禾醉也用于預(yù)測能夠提供峰值響應(yīng)的不同因素的最UC平。結(jié)果和討論數(shù)據(jù)分析所有試驗制劑是透明的，且pH在5.68-5.82之間。睪酮，肉豆蔻麟丙酯和乙醇的含量接近目標(biāo)。下面的表格總結(jié)了在40℃/75％RH儲存1個月后的分析試驗結(jié)果。表4試驗制劑對照制劑的分析結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*在40℃/75%RHlt存1個月后的試驗結(jié)果T=睪酮，IPM:肉豆蔻酸異丙酯由于本研究的一個目標(biāo)是增加凝膠的粘度，統(tǒng)計學(xué)分析是用來評估反應(yīng)中睪酮，肉豆蔻麟丙酯和乙醇3M^因素對可變的粘度的影響。分析總結(jié)如下表5粘度的ANOVA<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>現(xiàn)在參見圖l，在圖中A4壞睪酮，Bj樣肉豆蔻,丙酯，CH樣乙醇，且字母的連銜，因子的組合，這里清楚的顯示出乙醇和睪顯K即，AC)的組合有對黏^W顯著的負(fù)面影響。該觀察與更早的對乙醇的研究是一致的；要使粘度最大化，乙醇的水平應(yīng)該盡可肖撮低。本研究使用的皿樣品來自兩M共體。為了最小化皿間的可變^性，規(guī)!IM七i^^劑的滲透娜，標(biāo)己滲遺/0(%lp)，iaa^制制劑在相對應(yīng)的供體jmi:微。另外的統(tǒng)計學(xué)分析用在。/。lp比(/對照％！^比)上以獲得睪酮，肉豆蔻酸異丙酯和乙醇的動態(tài)和最佳濃度。分析總結(jié)如下-表6.<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>56(對照)8300l扁0.5072.,7.561.00*%LP數(shù)據(jù)來自實施例2中的，％LP比值從。/。LP數(shù)值計算而得。T=睪酮,IPM^肉豆蔻酸異丙酯，LIH射己滲透表7^iffiiii。/。比的ANOVA(LP。/。比)粘度變化的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>圖2的Parcto圖顯示，對于fei己滲麼/。，睪酮的水平有顯著的負(fù)面影響，且肉豆蔻酸異丙酯的水平有正面影響(統(tǒng)計學(xué)上不顯萄。戰(zhàn)分析提示在l^制劑中睪酮的最高水平應(yīng)當(dāng)小于研究的最高7尺平。該分析也提示招制劑中肉豆蔻酸異丙酯的的最高水平應(yīng)當(dāng)接近研究的最高水平。滲透數(shù)據(jù)HPCL技術(shù)用于放射標(biāo)記的同樣的艦樣品(二個供體)纟細(xì)ra項研究。為最小化間的可變性，規(guī)衞七^劑的滲透(流出或累積釋腿，CAR),MM^制制齊瞎相對應(yīng)的供體i^h試驗。另外的統(tǒng)計學(xué)分析用在CAR。/。比(試驗/對照，CAR比)上以獲得睪酮，肉豆蔻酸異丙酯和乙醇的動態(tài)和最佳濃度。分析總結(jié)如下表8.用于統(tǒng)計分析的HPLC數(shù)據(jù)表*<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表9.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將回歸分析用于表8中的結(jié)果并產(chǎn)生了以下算法CAR比=5.1239-0.4403*T+1.5781*IPM-0.0607*EtOH這里T是睪酮的量yo(w/w)量，IPM是肉豆蔻酸異丙酯的量％(w/w)，和EtOH是乙醇950/ov/v的聲w/w)。在發(fā)明的一個具體實式中，T，IPM和EtOH的鶴自下面戶膽的范圍，±^算法給出的CAR比的數(shù)駄于1'雌大于.1,最雌大于2。范圍是睪,.0和2.0%(w/W)之間，雌睪酮在1.15和1.8。/o(w/w)之間；肉豆飄異丙酉旨在0.2%和10%(/)之間，雌肉豆蔻麟丙酯在0.6和12%(w/w)之間；并且乙醇95%v/v在大約60.0%和80To(w/w)之間，優(yōu)選乙醇95%v/v在大約72.5%和76.P/。(w/w)之間。現(xiàn)在說至幅3的Pareto圖，統(tǒng)計分析清慰ikM示，對于CAR比值，肉豆蔻,丙酯的7jC平有顯著的正面影響，且睪酮的水平有負(fù)面影響(統(tǒng)計學(xué)上不顯萄。圖3際在Ji^制劑中睪酮的最高7乂平應(yīng)當(dāng)小于研究的最高水平。該分析也提示招il^制劑中肉豆蔻酸異丙酯的的最高7jC平應(yīng)當(dāng),研究的最高水平。HPLC法得出的滲激式驗的結(jié)果與皿性樹己法得出的結(jié)果在定性上一致的。破艦化HPLC法得出的滲邀離的結(jié)果與MJ"性硫己法得出的結(jié)果在定肚一致的。為了方便，HPLC研究的娜f細(xì)刊員測睪酮，肉豆^^丙酯，乙醇的最優(yōu)ifc7]C平(統(tǒng)i情優(yōu)化)。統(tǒng)計禾將產(chǎn)生出了最大化累積釋方爐比率(CAR比)的因素水平的下述結(jié)合。表IO.累$^腿比率(CAR比)的優(yōu)化因影K平目標(biāo)最大化CAR優(yōu)化值=1.81748肉素低高最優(yōu)T1.02.01.28995IPM0.51.01.0EtOH72.576.173,7366圖4和5說明在74.3%(w/w)的95%v/v乙醇的7乂平時一，定的睪酮和肉豆蔻,丙酯的組合的估計響應(yīng)(CAR比)。綱的選擇根據(jù)響應(yīng)表面圖和預(yù)測的最優(yōu)的因素水平，選擇以下3種制劑進(jìn)一微療滲透研究。再次為了方便，棚HPLC方法測i從3種制劑。表ll.成鵬合以產(chǎn);^^蹄艦照帝蹄J(o/owAv)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>下表鵬了選擁躋啲初始(制備后)分Uf^結(jié)果。表12選擇偉!劑和對照制劑的分析i式驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>下表和圖6了來自3種選摘嚌啲繊娜(圖6和表的鵬點來自實施例4，表17-20)。表13肌Cl^ffl于統(tǒng)將分析<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*圖6和表的數(shù)據(jù)點來自實施例4，表17-20所有3頓辦擠U與對照相比顯示出滲透(2-3倍的累積釋腿)的顯著提高。鵬結(jié)鵬一步支持來自串躋嘬初篩選的觀察和選擇最終制齊啲依據(jù)。繼根據(jù)3個關(guān)鍵因素睪酮、肉豆蔻,丙酯和乙醇，頓統(tǒng)計禾驕設(shè)計實驗。該禾驕也豐細(xì)于分析分析的和體外艦滲透娜，并且i,頓勵態(tài)和其中每種因miiiU峰值響應(yīng)的最^7K，透)。三種選擇的睪釅鵬制劑t;b(寸照制齊陏更高的粘度(4,000cps)。觀察的三種選擇的睪酮M^,」劑，顯著提高了fflil皮片人類m睪酮的體外滲壞比對照高2陽3倍)。魏例2:^tt睪I^^i厠以娜掛蔬^lA^^的體外敏吸收鵬制劑由蘇威制藥(SolvayPharmaceuticals)制備荊共應(yīng)。睪酮(Wc)得自美國娜性fei己化學(xué)品公司(艦易瓶密蘇里外l)(AmericanRadiolabeledChemicalsInc，(StLouis,MO))。其它所有的化學(xué)制品和試劑得自經(jīng)批準(zhǔn)的供營商而且是可以得到的驗質(zhì)量M凈的。雄本研究中的透皮擴(kuò)散,置(PermeGear，Bethlehem,PA)是一系列的9個擴(kuò)散池，并且接，液^磁性珠以60Qtpm攪動。體外經(jīng)皮吸TO,在Franz擴(kuò)散池中的人類皿定量研究。艦船Jc平i帖爐在在擴(kuò)散池的微合室和接體之間正中間。艦暴露于條合室中制劑的表面積是0.64cm2，接受室的容積是5.0ml。接受室充滿了磷酸緩沖生aa水PH7.4(PBS)和丙二瞎l:l)和艮他霉素(慶大霉素)硫^^(5(^g/ml)。一個雙S7K循環(huán)敦37。C)包圍著接受室以使jSM溫度維持在生SzK平。供給室是對外部環(huán)境開放的，因而皮膚的表面暴露于周圍的實驗室空氣中。實驗區(qū)(擴(kuò)散池設(shè)備附近)的相對鵬卿在每次實MtP進(jìn)行監(jiān)測，并!雌現(xiàn)^M有實驗中在35到45%范圍。艦繊的鵬03mm厚的人類，;^il區(qū)竭皮片得自一家組織席美國組織3B細(xì)胞，鹽湖城，猶他州)的尸體。皿在捐獻(xiàn)者死亡的8h之內(nèi)收集，并冷凍在10。/。w/v甘油的生SS水中。被存放在-8(TC直到〗柳前。在實驗中f頓了二名不同捐獻(xiàn)者的艦。頓帕躋啲齡實驗在一個捐獻(xiàn)者的^hS少操作6次。制齊啲^E^t娜與1%市傲鵬(6份復(fù)制品)在與實黼躋岍用的同一捐獻(xiàn)者的i^J:測i^f得的滲透翻相比較，所有繊相對于參考(市售的)制劑規(guī)^j七。為了該目的f頓了娜性t斜己的睪S('4c，麟活性50-60mCi/mmol)。這是由美國方，性^i己化學(xué)品公司供應(yīng)的且經(jīng)HPLC確定纟^為99.5%。制備方謝性M^為了在擴(kuò)散面積為0.64cm2的Franz池(0.64cm2)涂抹0.125到0,250yCi的最小量的凝膠。最小量至少是5.0到15.0mg。適量的放射性睪酮(每125y1乙醇中12.5uCi)在一個圓/SM中被蒸發(fā)，直到翻訴皮完全蒸干。在這個M中，力口入500mg冷的凝膠制劑并旋轉(zhuǎn)5併中并過夜(12到16h)均一化。該^—步鄉(xiāng)定轉(zhuǎn)30^H中得到同廊繊。制劑的方謝性的同質(zhì)性取決于9計算水平的精確稱量(5mg)樣品(標(biāo)銜。ffl31將^M^g在周圍纟鵬中大約30到45併中，冷凍艦l鵬凍至室溫。然后用水漂洗除去甘油。艦!戯iAPBSpH7.4中并用混合教100rpm)輕繊拌20min以除去驢的甘油。清、艦的艦在4柳制劑前大約30併種Mf在ttU:。制劑(5到15mg)用注射^tSM辛細(xì)于表皮的表面(每次擠出足夠量的繊以驢沈驗的表面，且擠出的是確定的)。從接受室中取出周期性樣品(l，2，4，6，8，10,22和24h)以測SS3li^的藥物量。清洗步驟在逸驗最后(24小時)，按照下述步驟用20(V1不同的、蹄隨、綠面，以去除留在鵬表面的殘余藥物第1次凊洗Cetavlon福含乙醇的(10/90v/v)第2次凊洗水第3次清洗Cetavlon"^含乙醇的(10/90v/v)第4次清洗水第5次凊洗水。然后用棉纖棉勒抹凈用藥區(qū)域。淑繊、棉花棒和供給室收敏20ml乙醇中并使得所有娜性l鵬取到乙醇中。由切片打孔機(jī)麟暴露的區(qū)域。為了解^1P!靦擴(kuò)散，雌了皿的側(cè)面部分并計算方itlt活性為了解決實驗的M平衡?；钴S擴(kuò)散區(qū)域的皮膚與側(cè)面皿一樣被一把鋒利的，剖剪(Sigma)切碎成碎片并和消化以提^i謝活性，與3mlSoluene350(PACKARD)^L置過夜。如前戶做得到的樣品內(nèi)含有的方j(luò)(lt活性物，飾或^i^按質(zhì)翻專門軟4條備的一個閃爍液e計數(shù)親貝糧。X^示準(zhǔn)液(0.5ml/5mlpicofluor40),接受液(1.0ml/10mlPicofluor40)和精確稱量Wi^的含有清冼蹄妙.5ml/5mlPicofluor40，的乙i^腿行了iff古。消化表皮和真皮后，加入15mlHionicFluor30(PACKARD)。計數(shù)的背景被自動從^樣品在,中計數(shù)，的計數(shù)率中扣除(dpm)。在不同室內(nèi)所4頓睪酮用數(shù)量或百分比^a果。睪酮的4頓翻被稀釋的標(biāo)準(zhǔn)的計iKK平確定。齡結(jié)剁樣6個實驗測定的平均餅與它的平均值的標(biāo)準(zhǔn)體相^^。1.睪酮的量和每次接受M^吸收的藥蟄/。的計算如下%=(Qt/Qi)x00這里Qt4樣在時間t中被吸收的量，Qi在4樣在時間0時應(yīng)用的量，2.隨時間被吸收的齊糧(累積衛(wèi)的總量和相,/。，3.睪酮滲透的平均流量是從Q相對時距圖的線性部分的斜率計算而得的并表達(dá)為wCi/cm2/h。4.給藥的量和％，在艦和清洗的輸忡蹄發(fā)現(xiàn)。檢S^的粘度以平衡在不同樣品中發(fā)現(xiàn)的方i(lt活性物(對^，該總結(jié)應(yīng)當(dāng)包括使用劑量在90%和110%之間)。結(jié)翻結(jié)論表14顯示了制劑F45，F(xiàn)47,F52，F(xiàn)53，F(xiàn)54和F55的睪11滲顯割氐于F56(P<0.001)。X摘躋IJF41，42，43，44，46，48，50，51被滲入的量顯示低于F56。然而，在,制劑和F56之間的區(qū)另l底統(tǒng)計學(xué)上不題著的(P〉0.05)。然而F49滲透高于F56,但題兩種制劑之間的區(qū)別在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的(PX).05)。質(zhì)量平衡娜顯示睪酮的^1呆留的變it7K平。Ji^卜，iM^也顯示出，總量平衡是在"f頓14C睪酮的初始用量的90到110%之間(表14)。偉擠IJF41，F(xiàn)42，F(xiàn)46，F(xiàn)49和F50流量，雖然S^高于F56，但是該區(qū)別在統(tǒng)計學(xué)上不題著的(PX).05)。所有其它制齊啲流量，也顯得低于對照，相對F56的制劑中的區(qū)別，除了F45外，在統(tǒng)計學(xué)上不M著的(PX).05)。該研究確定了所有i:m擠^Ji人的i^的睪酮滲透的速率和程度，尉氏于(g^某些隋況下等于)參考制劑，并且測試制劑都沒有顯示出比參考先柳J(F56)更高的、M。流量研究柳艮制這里進(jìn)行的研究是根據(jù)限定齊慢的動力學(xué)，P,施^i^滯繊的量。由于我們i頓有限的藥量，大多數(shù)制齊幌到的是非線性滲透曲線使f餓們難以計穀急定流量。然而，假^^流量是一個線性級數(shù)，2-10h的時間點能M于計算流量值，但現(xiàn)實中，在,實驗里還未超鴨定。因此AUCm比鄉(xiāng)臍,言是比流量(IS好的^^法。表14:質(zhì)量平Wm<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>捐獻(xiàn)者8300<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>捐獻(xiàn)者8300<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實例3:艦HPLC法測定^tt睪SW^l厠的igiiA^K的體外敬吸收方法人類皮膚:冷凍的人類皮膚由美國組織和細(xì)胞(^^那提，俄亥俄州)掛共。^K在干冰中運(yùn)輸，并且一收到，就被保,-80。C。皮片的平均厚度是540ym。任Hf定制齊啲齡實-^X寸同一捐贈者復(fù)制6次(n=6)。針捐獻(xiàn)者也用1。/。市售^^(F56)測微f式三份，并朋有繊對這次測量規(guī)亂制劑,制劑由蘇威制藥制備荊共應(yīng)。除對照沛售產(chǎn)品制齊y(F56)外的制劑細(xì)盲法。傳輸研究體外經(jīng)皮吸TO放置在Franz擴(kuò)散池中的人類定量研究。皮膚被水平地放置在在擴(kuò)敝池的供給室和接受室之間正中間。艦暴露于供給室中制劑的表面積是0.64cm2，接受室的容積屋5.0ml。一個M7乂循環(huán)套包圍著池的下部以使M維持在37C。這使艦廳,隹持在生衝JC平。微室頂部敞開。接魏充滿了磷酸緩沖生S&7JCPH7.4(PBS)和丙二斷1:l)纟賊的接受液。在4頓諾躋卿大約30併神Mi在祉。制劑(300mg±5%即1%}繊中含有3000ug藥物)按重量!細(xì)于表皮的表面。周期性^A接體中收集0.3ml樣品(O，1,2，4，6，8，10，22和24h)并更換,羊的緩沖液。分析用HPLC分析對于樣品的睪酮含Sa行分析。餅湖節(jié)如下流動相乙腈水(50:50)色譜柱C18，3u，150mmPhenomenex(Nucleosil)進(jìn)樣量30Ul:1ml/min紫外檢測239nm驢蹈撥15，結(jié)果敲為不同制齊啲睪酮滲透的累積量的時間函數(shù)。表中顯示4頓同--捐獻(xiàn)者的人類皮膚，滲透累積量與對照/巿售產(chǎn)品制劑相關(guān)。睪酮滲透的平均流量通過CAR(釋放累積量)的線性部分的斜率而計算并泰li為yg/cm/h。結(jié)果被,為i^躋股荒量與對照制劑的比值(i微對照)。軒方駄面積的滲3S1艦的藥物的累積量與市售制劑相比較并標(biāo)為比值(i^/對照)。因此，#^^劑與市售產(chǎn)品制齊贓它的累積滲透和流量紅相比較，且結(jié)果被編A^15。用ANOVAiW^I擠lJ與市售產(chǎn)品制劑靴匕較在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。p〈0.05的平均差被認(rèn)為是統(tǒng)計學(xué)上有顯著性的。,擠湘對于與市售產(chǎn)品第嚌啲原始數(shù)據(jù)顯示流量比和CAR比以及統(tǒng)計學(xué)結(jié)論。織觀察所有制齊啲艦皮片人^^的睪酮滲透，各種制劑的滲透的范圍從1到7%。再看表15，其顯^I31比較24小時后滲透藥物的累積量，確定制劑F48，F(xiàn)49和F53相對于Mlt測的市售產(chǎn)品制劑的滲透改善，禾P/^ll測到流ftii5lJ統(tǒng)計學(xué)ilM著的7K平。表15:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>F49(n=6)812720.34298.7618.701.011.61否否F50(n=6)81276.7894.7128.760.340.51否F51(n=6)812721.37254.5729.681.061.37否否F52(n=4)81278.18113.9340.080.410.61否否F53(n=6)812724.04326.46"91.76否鵬F54(n=6)812714.75200.4537.800.731.08否否F55(n=4)812716.67240.6127.580.831.30否否F56(n=3)812720.13185.7123.15NANANANAF56(n=3)830012.69107.797.00NANANANA鄉(xiāng)例4:艦HPLC法測定^4睪IM^柳的^aA^^的體外敏吸收雄A^J^:冷凍的人I^M由美國組織和細(xì)胞(轉(zhuǎn)那提，俄亥俄刊'l)掛共。艦在干冰中運(yùn)輸，并且一收到，就被保存在-80。C。皮片艦的平均厚度是700um。任^寺定制劑的針實驗對同一捐贈者復(fù)制6次(n=6)。市售制劑睪1W^(1。/0,F56)的滲透也復(fù)制6次(n=6)，并朋有娜極次測量規(guī)靴。帝蹄J:制劑由蘇威制藥(SolvayPharmaceuticals)制備荊共應(yīng)。除對照沛售產(chǎn)品制齊0(F56)外的制劑細(xì)盲法。^T鵬體外經(jīng)皮吸鵬放置在Franz擴(kuò)散池中的人^M定量研究。艦lfoK平地放置在在擴(kuò)散池的供給室和接受室之間正中間。艦暴露于供給室中制劑的表面積是0.64cm2，接受室的容積是5.0ml。一個)5ifi^循環(huán)套包圍著池的下部以使M維持在37°C。這使皿^^能被維持在生S7K平。供給室頂部敞開。接，充滿了磷^M沖生afe水PH7.4(PBS)和丙二瞎l:l)組成的接受液。皿在4頓制劑前大約30粥種頗在祉。制劑(30Omg如5o/o即1%繊中含有3000^藥物)按Ml細(xì)于表皮的表面。周斯性i她接受室中收集03ml樣品(O，1，2，4，6，8，10，22和24h)并更換,羊的緩沖液。用HPLC分析對于樣品的睪ffi^ffia行分析。斜牛湖節(jié)如下流動相乙騰水(50:50)色譜柱C18，3u，150mmPhenomenex(Nucleosil)進(jìn)樣量30Ul:1ml/min紫外檢測239nm題顧幅7-9，和表17-20，結(jié)果就為不同制齊啲睪酮滲透累積量的的時間函數(shù)。表中顯示使用同樣人類m捐獻(xiàn)者，滲透累積量與對照沛售產(chǎn)品制劑相關(guān)。睪酮滲透的平均流MililCAR(釋放累積量)的線性部分的斜M0計算并皿為yg/cm/h。結(jié)果被,為^^U齊U流量與對照制劑靴匕值(iW^照)。OT方駄面積的滲艦艦的藥物的累積量與市售制劑相比較并転為比值(/對照)。因此，^^HI擠IJ與市售產(chǎn)品制劑在它的累積滲透和流量<1±相比較，且結(jié)果被編A^16。用ANOVA刑/T^t^劑與市售產(chǎn)品制劑的比較在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。p<0.05的平均差被認(rèn)為是統(tǒng)計學(xué)上有顯著性的。結(jié)論觀察3*擠啲劍皮片人類艦的睪酮滲透，滲透大約為3%(CAR)。艦比較24小時后'JtM藥物的累積量，確定制劑F57，F(xiàn)58和F59相對于被檢測的市售產(chǎn)品制劑的滲透改善，禾口/顯見測到流M^概計學(xué)J^著的水平。因此，禾,現(xiàn)^0揭示的教導(dǎo)，制備出一種含有睪酮，肉豆蔻酸異丙酯，乙醇，7M口充分量的增稠劑以給予W^il大約9000cps的粘度的水醇凝狡，當(dāng)其以大約300mg的量凃敷于方爐在Frante池的人類^Ri:，24小時后流量比mi，或tt^M1.5，這里流量比率是J,單位面積和單位時間中滲淑艦的睪酮的傳遞量的流量的比值。當(dāng)|皮這糊賦以得到滲超艦的睪酮的、驢時，一禾中同樣粘度的7鵬也被測試，其含有l(wèi)wtM睪酮，0.5wt%肉豆異丙酯和72.5wt°/c^95%v/v的乙醇。i^7K醇MM"在1.15和1.8。/c(wAv)之間的睪酮；在0.6禾口1.2。/0(w/w)之間的肉豆蔻,丙酉旨，和大約在72.0和78.0ro(wAv)之間的95n/。v/v乙醇。表16:試驗制劑(F57,F58和F59)和對照f,(F56)在24小時內(nèi)的睪酮皮膚滲透數(shù)據(jù)總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表17:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表18:對照制<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表19:試驗制劑-F58的睪酮皮膚滲透數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表20:試驗制劑-F596勺睪酮皮f沃滲透數(shù)s<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>^M例5:在1.62。/。tK^M^L25，2.50，3.75，5.00和625g的布]*7乂平)^機(jī)能的男1*^藥后睪酮的單齊J^^UMI5^1力學(xué)鵬確定在1.62。/。7k瞎繊按1.25g(20.3mg),2.50g(40.5mg)，3.75g(60.8mg)，5.00g(81.0mg)和6.25g(101.3mg)的劑量水平對ffiK機(jī)能鵬的男性給藥后睪酮的單劑穀眵劑量藥代動力學(xué)。在睪SMK1.62%的1.25g(20.3mg)到6.25g(10Umg)齊U量范圍i刊古睪酮的齊i遣均衡性和累積。雄諱,制劑由蘇威制藥制備荊共應(yīng)。除對照沛售產(chǎn)品制齊(J(F56)外的制劑翻盲法。設(shè)計在性腺機(jī)能鵬的男性患者中，單中心，開放，隨機(jī)，單劑量和多齊糧，平行小組研究?；颊弑浑S機(jī)分到五個治療小組之一。每個小組由12個患者鄉(xiāng)M，共60個患者。同意參加這項研究并且f^r包括/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分到一個下述治療組中表21:治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>齡患者在14天治療期內(nèi)接受睪耐繊1.62%單劑敷第1天)和多齊糧(第2-14天)。研究藥物典型地每日一次在早上使用。研究的一共持續(xù)17天，不包J，選期。在整個17天的研究期患都艮于門診。下表歹咄了結(jié)合成份以產(chǎn)生慣用的研究制劑。表22:成鵬合產(chǎn)生鵬帶卿o/owAv)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*相當(dāng)于在制劑中有大約68.1%的形乂乙醇?；颊呶迨鵡(56個)'(^辯幾能Mii的男性。納入的主要標(biāo)準(zhǔn)男性患者18-75歲，納入血清總睪酮O00ng/dL，由臨床定點實驗室篩選；并且患者的體窗旨數(shù)(BMI)為20-35kg/m2，納入。給l^fl遣據(jù)1-14天1.62%睪釃鵬典型地每日一次在早上4頓。4頓部位魏膀/上臂區(qū)ig!^腹部。<頓研^^物從1.258開始增加，直到可用的最大表面積遞脇目標(biāo)劑量。在給藥的確定時間的二十(20)併巾前，患者;，并用肥皂和水清OT藥制立?；颊卟辉试S#|^110併中。^^的指定謝立^底千燥。當(dāng)處理研知繊時，站點人員聽手套直艦劑量的做法。為針患者用一副新手套。每次增加的Ml^f糧L25g+/-0.02g在天平預(yù)一張稱影繊量。在稱誕當(dāng)影醵之后，馬上將被稱量的量MK和紙抹在研究人員選定的患者的指定用藥部^Lh。然后患者用他的手將產(chǎn)品在指定的用藥部位的抹勻。重復(fù)該過程，直至到達(dá)總目標(biāo)劑敦1.25§到6.25￡)。藥代動力學(xué)的采樣在以下時間點澳'淀來自每個患者的全血樣^(OmL)中的總睪酮、二氫睪酮和雌二醇第l天給藥前，在隨后研究日中相對于i找啲f頓嫩時間0.5，1，2，4，6，8，10，12和16小時;第l天給藥前，給藥后0.5，1，2，4，6,8,10，12和16小時；第2-13天給藥前；第14天給藥前，給藥后0.5，1，2,4，6，8,10,12，16和24個小時。生^JM膽總睪酮、，睪酮和雌二醇的血、;體翻被確證的LC-MS/MS法確定。i糊示準(zhǔn)錢重要標(biāo)志，ECG，身懶查，臨床檢驗測定(包括PSA檢測J),DRE和IPSS、安全的睪酮和紅細(xì)鵬積檢測。藥悩力學(xué)在該初步報告，藥代動力學(xué)的參數(shù)(AUC(0-24)，C^，C^，C^，波峰到波谷，Tmm和T自)，得自對睪酮血清濃度的觀測和基線調(diào)整。統(tǒng)計方法說明性的統(tǒng)計資秋n，平均值，SD，CV，中點、幾何平均數(shù)、極小值，最大働和圖解標(biāo)法。表23:患者的人口統(tǒng)計(平均值(范圍))<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表24:患者fiW^(N(0/0))<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>,睪鵬線值供篩選的所有患者的睪酮含量<300ng/dL,在4，研究藥物之前證實所有患者的tt&辯幾能M的狀況。當(dāng)?shù)氐呐R床實驗飾化學(xué)m法iff古這些。在五個與蟲劑難中，篩選基線血清總睪酹濃度的平均值的范圍從215到232ng/dL。表25掛共了治療組的篩選基線平均傲范圍)。表2S:平均值篩選睪酮基線值<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>鄉(xiāng)1天和第14巧見測的睪酮平均濃度-時間曲線分別由圖10和11樹共。參見圖10，鄉(xiāng)1天，ffl^有治療中睪,度的i^嫌加發(fā)生在給藥后大約8小時。睪酮濃度在24小時給藥間隔的剩^a程中保持一致。根據(jù)平均濃度-時間曲線，所有治療組被給予充足的睪酮以增加水平使在第一天的單劑量給藥后能高于性腺功能正常的范圍的低限(>300ng/dL)。1.62。/。睪鵬鵬多齊ll:K合藥后，在大部分的24小時濃度-時間曲線SIl測到一致的睪酮水平。除了治療組D，5.00g夕卜，在給藥后6小時觀測到觀測到一個顯著的峰。平均值曲線中的該增量歸結(jié)于的一個患者的給藥后6小時的睪S^度為4980ng/dL結(jié)果。現(xiàn)在參見圖11，在第14天的平均值曲線顯示睪酮濃度在所有5次給藥劑量間隔的24小時過程中{親在'|4||功能正常的范圍的低限(>300ng/dL)2J:。觀測到睪酮滲入在1.25g到6.25§范圍內(nèi)隨載合藥劑量的增加而增加，除了治療組D，5.00g時超嗨2曲線峰。睪B^^3力學(xué)的結(jié)果下述表26提供了第1天中患者接受了1.62%睪釃鵬后，觀測和基線調(diào)整睪酮的藥代動力學(xué)的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在第1天觀測的所有劑量水平的平均值Qvg在300-1000r#iL的'I4^功能正常的范圍。平均值A(chǔ)UC和Cavg通常隨著劑量在1.25g到6.25g范圍內(nèi)增加，治療組B和C，治療組D和E，分另瞎相似的值。平均值Q隨著1.25g到5.00g的劑翻加，然后穩(wěn)定。除了5.00g，所有組的中點T，，是12小時且范圍在2到24小時間。在第1W見測的1.25g，2.50g和3.75g的C^值在14^功能正常的范圍的上PI^下(〈1000ng/dL)。在治療組D，5.00g，一個患者的CU值為1070ng/dL。在治療組E，6.25g，一個患者的C^值為1020n^dL。在治療組D和E中，所有其它第1天的G皿值<1000ng/dL?；€調(diào)斷均值A(chǔ)UC和Cavg參數(shù)值隨著所有五個治療水平的齊糧而增加?；€調(diào)整平均值Cavg顯示內(nèi)在睪酮濃度在1.62%睪釃鵬以1.25g到6.25g的齊嗄范圍單劑影合藥后在81至lj232ng/dL之間增加。下述表26提供了第14天中患者接受了1.62%睪,后，觀測和基線調(diào)酮的多劑量藥fi^J力學(xué)的結(jié)果。表27:第14天中1.62。/。睪酮凝膠多劑量藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>[a]中點(范圍)。所觀測的第I4天的AUC、Qvg和CU參數(shù)值在劑量為1.25g到5.00g的范圍時增加，在齊U量為6.25g時明顯平整。在劑量為6.25g水平的組，一個患者伊25791)在第14天C^和Qvg值，分別為4980n^dL和1801ng/dL。S^H高于該同一治療組中其他患者大約四倍。這個患者的水平提高的原因未知。當(dāng)這個患者的f^人存在于上述表里的組平均值中去除，5.00g劑fit且的藥物動力學(xué)參數(shù)分別M^至Cmax從1422到914ng/dL和Cavg從67.1至ij510ng/dL。用這對彥正過的平均值，觀領(lǐng)倒在1.25g到6.25g的齡劑量范圍內(nèi)Cwg和C^值有增加的趨向。在3.75g，5.00g和6.25齊糧水平的多觀M^合ITF，觀測到的平均值C^衝親在性腺功能正常的范圍的低限之上(〉300n^dL)。觀測到的所有劑量水平的平均值Cavg在從322到671n^dL范圍并且在300到1000ng/dL的'I4II功能正常的睪酮范圍內(nèi)。觀測至啲第14天的1.25g齊iJfcK平的平均值Cn^值鵬在ffi^功能正常的范圍的上Kt下(〈000ng/dL)。在其他劑量組中，觀測到全部12個患者的C^值高于1000ng/dL。在2.50劑量水平，一個患者的C^H^1010n^dLo在3.75劑量7K平，一個患者的Cmax值為1070ng/dL。在5.00剤量tK平，4個患者的Cn^值〉1000ng/dL在1050到4980ng/dL的范圍。在6.25齊U量7K平，6個患者的C^值〉1000ng/dL在1100到20800ng/dL的范圍。3^(見察是根據(jù)來自LC-MS/MS分析的生物分析結(jié)果。在臨床上使用睪酮^:測試給藥前，S^H未被確認(rèn)。基線調(diào)斷均Cavg值:^t劑量范圍內(nèi)隨劑翻加?；€調(diào)斷均值Cavg顯示內(nèi)在睪酮濃度在1.62%睪|^以1.25g到6.25g的劑量范圍14天的多齊UM^合藥后在131到413ng/dL之間增加。離,1]根據(jù)有害事#初步回顧、錢睪酮和紅細(xì)胞積壓實驗室測定，和娜謝立的評估，1.62%睪卿鵬是娃的且在1.25到6.25gM^(20.3到10Umg睪鵬的范圍耐受'附子。在1.62%睪釃繊以1.25g到6,25gMa$(20.3到10Umg睪卿的齊l遣范圍單劑量和多齊Ufi^合藥后，得到平均Cavg值在性腺功能正常的范圍內(nèi)為300-1000ng/dL。在最高劑量7K平5.00g和6.25g(睪酮分別為81.0和101.3mg)觀察到Cmax值范圍能更大，S3i了性腺功能正常的范圍的上限。在臨床;EJS的階段3紿^S當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。在此引用的所有的參考文獻(xiàn)，包括出版物，專利申請和專利，在同樣禾雖上被合并，就像每篇參考^tP是^5:的并特另啦出艦參照而合并，且在這里作為一個辦而提出。單個數(shù)值的i頓被認(rèn)為^e似值，就奶象數(shù)值肺詞語"大約"或"近似"一樣。同樣，除非這里另有說明，本申請中戶腿的可變范圍里的數(shù)值被認(rèn)為^￡似值，,TOf象戶腿范圍中最小值和最大值的前面鵬詞語"大約"或"近似"一樣。如此，戶脫范圍;tJ:和之下的變化能被用于充分超訴晚圍內(nèi)的數(shù)值同樣的結(jié)果。如這S0f用，詞語"大約"或"近似"在指數(shù)值時，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是與特定iMS相關(guān)或與結(jié)果的范圍貌素相關(guān)的領(lǐng)域的它們原始的和根本的含義。嚴(yán)微字邊界的擴(kuò)展量取決于許多因素。例如，鵬被認(rèn)為包括元素的危險度和/或特定變化量的效果的因素將顯示所要求傲戶的i^，與那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的其他事項相同。f総里所用的，不同的數(shù)值的有5微的不同量的4頓不意贈限制如何4頓詞語"大約"或"近似"，會^f展特定的數(shù)值。因此，作為一t般性問題，"大約"或"近似"能擴(kuò)展數(shù)值。范圍的揭示也意喊，一個遊賣的范圍包括在最小值和最大值范圍內(nèi)的針働ILW柳詞語"大約"或"近似"而獲得的擴(kuò)展范圍。因此，除非這里另有說明，這里數(shù)值范圍的I2^僅僅意喊作為驗該范圍內(nèi)的個別蹈啲針分開的值的一種速記方式，并且其中每一^fei的值被合并到說明書中女刊象他在里面被與蟲蹈U。4頓詞語'發(fā)明'或'本發(fā)明，不意歸以倒可方式限帶敗禾腰求，并且不會得出下述結(jié)論與詞語'發(fā)明'或'本發(fā)明，的麟用途相關(guān)的樹可描艦爭i^ffl于每一個或任一個權(quán)禾腰求。為語言或語纟鞭利而與射頓的詞語'發(fā)明'或'本發(fā)明'，并不對招可權(quán)利要求的伍可'M有限制效果。這里描述了要求權(quán)利的發(fā)明的任選的具體實施方式，包括發(fā)明者所知的進(jìn)行要求權(quán)利的發(fā)明的最佳的方式。在這些中，戶腿的具體實駄式的變艦?zāi)切┍绢I(lǐng)域普通獄人員而言，在讀了上i^X3i后^M而易見的發(fā)明者盼望辦東的工匠對這，行變化，以適當(dāng)?shù)暮桶l(fā)明者所期待得所要求權(quán)禾啲發(fā)明被實施，而不是僅以這里/艦的方式。Itwh所要求的發(fā)明包括翻法律所允許的相關(guān)附加權(quán)禾腰求中戶艦的i!I的所有修正物和Wrti。而且，±^元素以它們的各種可能的變化樹可結(jié)合被所要求的發(fā)明包括，除非這里另有說明^上下文中有明顯的矛盾。了解形j^^源^SM^艦的樹可娜的招可范圍、比值和比值的范圍4樣了現(xiàn)有戶脫的更多具體實式，并被包括為臓的1分盡管它們被明確提出。這些能形成的包含范圍包括或不包括上限和/或下限。1tl^卜，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是最頗涉及特定的范圍、比值和比值的范圍，他們能意i照腿對介值將不含糊地弓(出的這里,腿的娜。術(shù)語"一"和"一"和"那"和相似的指^i司在這篇文章的上下文中(特別是在下述權(quán)禾腰求中)的使用，將被解釋為單數(shù)的和魏的，除非這里另有說明離上下文中有明顯的矛盾。這里所說的所有方法可以按^5J適當(dāng)?shù)腏I,進(jìn)行，除非這里另有說明^il下文中有明顯的矛盾。這里鄉(xiāng)的ftH和所有的實施例，或示范語言(即，例如，雌的，ittt也)的使用，都僅僅是為了進(jìn)一與兌明闡述的內(nèi)容，并不是為了限制權(quán)利要求的范圍。說明書中的語言不劍軍釋為指出了本質(zhì)上跡要求權(quán)利發(fā)明的實踐的樹可未要求權(quán)力的要素。權(quán)利要求1.一種治療男性患者的性腺機(jī)能減退的方法包括以下步驟a.提供一種水醇凝膠藥物組合物包含i.大約1.15％到大約1.8％(w/w)的睪酮；ii.大約0.6％到大約1.2％(w/w)的肉豆蔻酸異丙酯；iii大約60％到大約80％的一種醇，該醇選自由乙醇和異丙醇組成的組，iv.足量的一種能給予組合物超過大約9000cps粘度的增稠劑；和v.水b.對患者皮膚的一個區(qū)域給予治療有效劑量的組合物；其特征在于在患者皮膚上涂敷了該組合物后，組合物提供充足的睪酮以使得患者睪酮的血清濃度在每dl血清大約298和1043ng睪酮之間。2.權(quán)利要求1戶腿的方法，辦征在于組激包含選自大約67.0%到大約74.0%(Ww)的一種醇，該醇選自由乙醇和異丙醇會，的組。3.權(quán)利要求1所述的方法，，征在于組，包含大約1.15%到大約1.25%(w/w)的睪酮。4.權(quán)利要求1m的方法，^4寺征在于組，包含大約1.22。/。(w/w)的睪酮。5.權(quán)利要求1戶艦的方法，辦征在于組，包含大約1.30%到大約1.45%(w/w)的睪酮。6.權(quán)禾腰求l戶腿的方法，辦征在于組，包含大約1.42。/。(w/w)的睪酮。7.權(quán)利要求1戶誠的方法，^r征在于組，包含大約1.50%到大約1.70%(w/w)的睪酮。8.權(quán)利要求1戶腿的方法，辦征在于組^t(包含大約1.62。/。(w/w)的睪酮。9.權(quán)利要求1戶腿的方法，辦征在于組，包含大約0.6%到大約1,40/0(w/w)的一種增稠劑。10.權(quán)利要求1所述的方法，期寺征在于增稠劑是在形彪且^J時ffl3i—種母條丙烯酸與一種中和劑結(jié)合而形成的。11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于增稠劑是已被中和的卡波姆980。12.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于增稠劑是已被中和的卡，940。13.權(quán)利要求11或12戶服的方法，賺征在于中和齊l跑自由織化鈉，織化銨，氫氧化鉀，精氨酸，氨甲基丙醇，四羥基丙烷基乙二胺，三乙醇胺，氨丁三醇，PEG-15椰油基胺，二異丙醇胺和三異丙醇胺和它們的組^賊的組。14.權(quán)利要求10戶腿的^去，辦征在于中和劑是大約6.5%至1汰約7.5%(w/w)之間的O.lNNaOH。15.權(quán)利要求1戶腿的方法，辦征在于組糊的粘度為大約13，000cps到大約33，000cps。16.權(quán)利要求ljS腿的方法，期寺征在于患者的治錯血清睪酮濃度小于大約300ng/dL。17.權(quán)利要求1所述的方法，，征在于組，在患者^i:涂敷組^tl后能以一定的速率^^賣鵬放出睪酮，使得睪酮的循環(huán)血清濃度超晦dl血清比大約300ng高。18.權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于在給藥后的0,5小時至24小時間，睪酮的血清濃度高于每dl血清娥300ng。19.權(quán)利要求18戶腿的矛法，^f寺征在于血清睪耐濃度被維持在每dl血清大約400和1050ng睪酮之間。20.權(quán)利要求18戶腿的方法，，征在于血清睪H^度被維持在每dl血清大約200和誦ng睪酮之間。21.權(quán)利要求1所述的方法，，征在于所得的Cmax在大約300和5000ng/dL之間。22.權(quán)利要求1戶艦的方法，欺寺征在于治肺效劑量為大約l.Og到lO.Og戶7f^且,。23.權(quán)利要求22戶脫的y法，辦征在于治旅效劑量是每日給藥的。24.權(quán)利要求1所述的方法，，征在于治g效劑量是在至少大約7天中每日給藥一次，兩次或三次。25.權(quán)利要求1戶皿的方法，，征在于水瞎15物組^/包含由以下成份結(jié)合的生成的產(chǎn)稱a大約1.15%到大約1.25。/。(Ww)的睪職b.大約67.0%到大約74.0%(w/w)的乙醇；c.大約0.6%到大約1.4。/0(w/w)的肉豆蔻,丙酯；D.大約0.6%到大約1.4。/。(w/w)的卡,；e.大約6.5%到大約7.5%(w/w)的O.lNNaOH;和￡賴的水。26.權(quán)利要求l戶脫的方法，辦征在于7K醇W^物組，包含以下成份結(jié)合的產(chǎn)物:a.大約1.30%到大約1.45。/。(w/w)的睪酮；b.大約67.0%到大約74.0%(w/w)的乙醇；c.大約0.6%至1汰約1.4%(w/w)的肉豆蔻,丙酯；D.大約0.6%到大約1.4y。(w/w)的卡波姆；e.大約6.5%到大約7.5%(w/w)的O.lNNaOH;禾口f.縫的水。27.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于水醇l^物組^tl包含以下成份結(jié)合的產(chǎn)物:a^大約1.5%到大約1.7。/。(w/w)的睪酮；b.大約67.0%到大約74.0%(w/w)的乙醇；c.大約0.6%到大約1.4。/。(w/w)的肉豆蔻,丙酯；D.大約0.6%至!」大約1.4n/o(w/w)的卡鵬；e.大約6.5%到大約7.5%(w/w)的0.1NNaOH;和f.余量的水。28.—種治療男性患者的'鵬辯幾能MiI的方t跑括以下歩驟aJli共一種水瞎W^物組^，其包含以下成份結(jié)合的產(chǎn)物-i.大約1.40%到;^勺1.80%(w/w)的睪酮；ii.大約0.6。/o至伏約l，/o(Ww)的肉豆蔻,丙酯；iii.大約67.0%到大約74.0%(w/w)的乙醇；iv.大約0.6%到大約1.4Y。(w/w)的卡,；v.大約6.5%到大約7.5%(w/w)的0.1NNaOH;禾口vi.縫的7]C;b.對患者艦的一個區(qū)域舒治浦效劑量的組，；，征在于在患者j5lfci:涂敷了該組^t)后，組^tUif共^^的睪酮以使患者睪酮的血清濃度在每dl血清^J勺298和1043ng睪酮之間。29.權(quán)禾傻求28戶腿的方法，辦征在于組^E男性患者的肩膀/上臂和腹部區(qū)^^合藥。30.權(quán)利要求28m的方法，^It征在于組^tP^大約13,000cps和33,000cps之間的粘度。31.權(quán)利要求28所述的方法'，征在于組^tf包含大約1.62。/。(w/w)的睪酮。32.權(quán)利要求28戶誠的方法，^t征在于治肺效劑量為大約1.25g到大約6.25g戶腿組，。33.權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于治療有效劑量傳輸了大約20.3mg至U大約lOl,Omg睪酮艦艦。34.權(quán)利要求33戶艦的方法，辦征在于治旅效劑量是每日給藥的。35.權(quán)利要求33所述的方法，，征在于治g效劑量是在至少大約14天中每日給藥一次。36.—種313^11皮{彌睪酮給人體的水醇，其包含a_睪酮；b.肉豆蔻酸異丙酯；C.乙醇；d.水；和e.足量的一種離^fWffi:力勺9000cps粘度的增稠劑；其量使得il^M;翻交，當(dāng)大約300mg量的該M^涂敷于方j(luò)[fi在Franl2池中的人^jmi:時，24小時后所劍共的CAR比鵬1，其中戶艦的CAR比是指0MWH試時滲iSM;脫皮膚的累積辜嗣比與一種包含lwt。/。的睪酮，0.5城％的肉豆蔻,丙酯和72.5城％的95°/0v/V的乙醇的對游占度的水醇1皮測試時滲艦艦的累積睪酮的比值。37.權(quán)利要求36戶艦的水瞎繊，辦征在于CAR比率鵬U。38.權(quán)利要求37戶;M的水醇I^，征在于CAR比率皿2。39.權(quán)利要求36戶艦的7iC瞎鵬，辦征在于a_睪酮的量在;^勺1.15%到1.8y《w/w)之間；b.肉豆^m^丙酯的量在大約0.6a/。到1.2。/o(wAv)之間；禾口c.乙醇的量在大約67.0%到74，/0(w/w)之間。40.—種對A3g皮4彌睪酮的水醇繊包含a_睪酮；b.肉豆蔻酸異丙酯；C.乙醇；d水；和e.足量的一種會,MiMi大約9000cps粘度的增稠靴合計為該戶;f^凝膠的量，當(dāng)大約300mg量的該M^涂敷于^S在Franlz池中的人類jmi:時，24小時后所樹共的流量比鵬1，其中戶腿的流量比尉旨湖時尋的戶;^;1皮測試時*單位面積和單位時間中滲3§3^皿皿的辜銅的傳遞量的流量與一種包含1wt%的睪酮，0.5wto/。的肉豆蔻,丙酯和72.5wt。/。的95%v/v的乙醇的對辦占度的水醇W^皮測試時滲iga^艦艦時的睪酮流量靴匕值，其中流lMii^l湘對時間內(nèi)滲ita^M艦的睪酮的圖和得到曲線的線性部分的斜率這兩個歩而得到。41.權(quán)利要求40所述的水醇，，征在于流量比超過1.5。42.權(quán)利要求40所述的水瞎嫩，辦征在于a_睪酮的量在大約1.15%到1.8n/o(Ww)之間；b.肉豆蔻,丙酯的量在大約0.6。/。到l，/o(w/w)之間；和c.乙醇的量在大約67.0%到74.0Q/o(Ww)之間。43.—種對A3t皮糊睪酮的水醇W包含a>睪酮；b.肉豆蔻酸異丙酯；C.乙醇；d.水；和e.足量的一種育絲^MMa大約9000cps粘度的增稠劑；合計為該戶;3的量，當(dāng)用于人的皿，其所導(dǎo)致睪酮的血清濃度的增加要顯著大于4頓同樣量的包含1wtyo的睪酮，0.5wto/o的肉豆蔻,丙酉旨和72.5wt。/。的95%v/v的乙醇的，1^1^占度的水醇。44.權(quán)利要求40所述的水醇，辦征在于睪酮的量在大約1，/。到2.0。/o(w/w)之間；b.肉豆蔻,丙酯的量在大約0.5。/。到2.0。/o(w/w)之間；和c.乙醇的量在大約67.0%到74，/e(w/w)之間。全文摘要本發(fā)明涉及一種改良的透皮水醇睪酮凝膠制劑，在其他方面，提供了一種理想的激素藥代動力學(xué)行為，及使用方法。文檔編號A61K31/568GK101287470SQ200680038126公開日2008年10月15日申請日期2006年10月12日優(yōu)先權(quán)日2005年10月12日發(fā)明者喬迪·米勒,拉曼納·馬拉迪申請人:優(yōu)尼麥德藥物股份有限公司;法國法杏大藥廠