專利名稱：：降低皮膚刺激的局部組合物的制作方法降低皮膚刺激的局部組合物本發(fā)明涉及具有降低或抑制體外原因導致的皮膚刺激的形成的能力的有機化合物，和包含所述化合物的用于局部施用到皮膚上的組合物。本發(fā)明進一步涉及降低或抑制體外原因導致的皮膚刺激的發(fā)作的方法。人類皮膚經(jīng)常暴露于環(huán)境壓力，如熱和冷、空氣污染、異常干燥的空氣或者過大的uv輻射。其它形式的壓力可以來自于化妝品或個人洗滌產(chǎn)品的使用。例如，一些皂酸和一些表面活性劑，特別是陽離子和陰離子表面活性劑，公知施壓于皮膚。止汗劑鹽，如止汗劑產(chǎn)品中含有的鋁鹽和鋯鹽，抗衰老產(chǎn)品中含有的松香油及其衍生物，a-鞋基酸如抗皺產(chǎn)品中含有的乙醇酸或乳酸，也公知施壓于皮膚。本領域中公知，前列腺素是在將大量不同形式的外壓力施加到人類皮膚上時形成的中間體，其可能以皮膚的發(fā)紅而變明顯，特別是在正常的、健康的皮膚上。由此，在局部皮膚護理組合物如化妝品和個人洗滌產(chǎn)品中存在對添加劑的需求，其抑制或降低前列腺素、特別是前列腺素E漢PGE;j)的形成。令人吃驚地，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)了一些類型的化合物，其大多數(shù)公知為香料成分，具有降低或抑制皮膚細胞中前列腺素的形成的能力。由此，本發(fā)明在一方面涉及一種化合物用于制備降低皮膚刺激的局部皮膚護理組合物的用途，其中該化合物選自0)下式的化合物其中，R為氫或異丙基；R'為曱基或乙基；且W為C!-C6烷基或CVC6烯基；或者Ri和W與它們所連接的碳原子一起形成Cs或C6環(huán)烷基環(huán)；虛線與碳碳鍵一起表示單鍵或雙鍵；(b)下式的化合物和<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>其中，Y為CrC7烴殘基，例如環(huán)己基、正己基、正戊基、異丁基、順式-3-己烯-l-基、苯乙基和l-甲基-己-3-烯-l-基；(c)下式的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>其中，R"為甲基或乙基，和I)F^為氫且RS為-CHrO-R6，其中W為甲基或異丙基；或者II)R3為-C(0)-R7，其中R7為節(jié)基，且R5為-CH2-CH-CH2;(d)下式的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>其中，R8為甲基、QrC4烷基、QrC4烯基、(CH2)2-Ph或-CI^CH-Ph;X為-CH-CH-CH2-或-(CH2)n-,其中n為1或2;和W為異丁基或苯乙基；(e)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(e)其中，R"為氫或甲基；和R"為CVC4烷基，例如異丙基、異丁基或叔丁基，和(f)2-庚基環(huán)戊酮、2-乙氧基萘、2-甲氧基萘、1-曱氧基-4-(丙-1-烯基)苯和l-(環(huán)丙基甲基)-4-甲氧基苯。特別優(yōu)選地使用選自下列的化合物2-亞環(huán)己基-2-苯基乙腈、2-亞環(huán)戊基-2-苯基乙腈、3-乙基-2-苯基戊-2-烯腈、2-乙氧基-4-(異丙氧基曱基)苯酚、2-乙氧基-4-(曱氧基甲基)苯酚、肉桂酸苯乙酯、2-苯基乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯、水楊酸正己酯、水楊酸順式-3-己烯-1-基酯、水楊酸環(huán)己酯(=2-羥基苯甲酸環(huán)己酯)、水楊酸戊酯(=2-羥基苯曱酸戊酯)、水楊酸異丁酯(=2-羥基苯甲酸異丁酯)、苯甲酸苯乙酯、2-曱基丁-2-烯酸節(jié)基酯、2-甲基-3-(4-異丙基苯基)丙醛、苯曱酸異丁酯、肉桂酸肉桂酯、水楊酸苯乙酯、2-曱基-3-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙醛、2-庚基環(huán)戊酮、2-乙氧基萘、2-甲氧基萘、l-甲氧基-4-(丙-l-烯基)苯、新戊酸苯乙酯、l-(環(huán)丙基甲基)-4-曱氧基苯、乙酸肉桂酯、3-(4-叔丁基苯基)丙醛、2-曱基丁酸苯乙酯和異丁酸苯乙酯。大量化合物的可用性(這些化合物除了它們的氣味性能之外，還具有降低或抑制皮膚刺激的形成的能力)為香料商提供了大量的分子，其中一些具有完全不同的氣味香型，由此創(chuàng)造出享樂上有吸引力的香料組合物，同時給將其施用到其上的皮膚提供了皮膚刺激的降低和/或發(fā)紅減少能力。特別地，多種香料成分的使用容許設計享樂上有吸引力的香料諧香?？梢詫⑷缟纤龅挠糜诮档推つw刺激的活性成分與所有公知的香味劑分子組合，選自于目前可獲得的大量天然產(chǎn)品和合成分子，如精油、醇類、醛類和酮類、醚類和縮醛類、酯類和內(nèi)酯類、大環(huán)化合物和雜環(huán)化合物，和/或在與一種或多種通常與香料組合物中香味劑組合使用的成分或賦形劑的摻混物中，例如，載體材料，和本領域中常用的其它助劑。這類成分描述于，例如，"PerfumeandFlavorMaterialsofNaturalOrigin",S.Arctander,Ed.，Elizabeth,N.J.，1960;"PerfumeandFlavorChemicals",S.Arctander,Ed.，Vol.I&II，AlluredPublishingCorporation,CarolStream,USA,1994;和"Internationalcosmeticingredientdictionary"第6版,TheCosmetic,ToiletryandFragranceAssociation,Inc.,Washington,1995中。雖然較低濃度的活性化合物顯示在細胞培養(yǎng)體系中的作用，如實施例中可以看出的那樣，個人護理產(chǎn)品中必須是更高濃度以容許在人類皮膚上有效的濃度，即使，例如部分產(chǎn)品可能被衣物的摩擦而除去或者可能被汗液稀釋。另外，健康皮膚作為栽體限制了活性化合物的滲透。通常，皮膚上有效所需的活性化合物濃度比體外試驗所需的濃度高約50-100倍。局部化妝品中常用的香料濃度為約0.3_2wt%。通常，施用的活性成分的量基于施用到皮膚上的最終產(chǎn)物為0.2-2wt%,施用量通常范圍為0.3-lwt%。由此，本發(fā)明另一方面涉及香料組合物，其包含基于總香料組合物為至少30wt%的至少兩種如上所述用于降低皮膚刺激的活性成分。但是，一些活性化合物可以以較高量用于香料組合物，其它公知為極強的香p木劑，如NerolineTM—PropylDiantilis，可以僅使用較少量，以避免負面影響該香料組合物的整體享樂感受。通常，隨著香料組合物中活性化合物的總比例增加，所用活性化合物的數(shù)目也應增加。例如，包含大于40wt。/。的活性化合物的香料組合物應優(yōu)選地含有至少4種不同活性成分，包含大于50wt。/。的活性化合物的香料組合物應優(yōu)選地含有至少5種不同活性成分，且包含大于60wt。/。的活性化合物的香料組合物應優(yōu)選地含有至少6種不同活性成分。由此，在另一方面，本發(fā)明涉及包含至少30wt。/o的至少三種、四種或五種用于降低皮膚刺激的活性成分的香料組合物。任選地，依據(jù)本發(fā)明的香料組合物包括至少兩種、三種或四種活性成分，其選自于不同類型的化合物，即如上所述的組(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)。出于享樂的角度，該活性成分選自于兩種不同類型的化合物。特別地，實施方案為包括式(a)的化合物和式(b)的化合物的香料組合物，和包括式(c)的化合物和式(d)或(d，)的化合物的香料組合物。如實施例中可以看出的那樣，可以制得同時具有享樂上有吸引力且具有降低刺激的性能的香料組合物，例如，如果該組合物包括至少四種活性化合物，其每一種選自于不同組的化合物。另一實施方案中，本發(fā)明涉及香料組合物，所述香料組合物包括(a)至少一種下式的化合物R為氫或異丙基；W為甲基或乙基；且W為d-C6烷基或CVC6烯基；或者Ri和RZ與它們所連接的碳原子一起形成Cs或C6環(huán)烷基環(huán)；和虛線與碳碳鍵一起表示單鍵或雙鍵；(b)至少一種下式的化合物其中，Y為C4-C7烴殘基，例如環(huán)己基、正己基、正戊基、異丁基、順式-3-己烯-l-基、苯乙基和l-甲基-己-3-烯-l-基；(c)至少一種下式的化合物其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(C)其中，R"為甲基或乙基，和I)RS為氫且RS為-CH2-0-R6，其中W為甲基或異丙基；或者II)R3為-C(0)-R7，其中R7為節(jié)基，且R5為畫CHrCH-CH2;和(d)至少一種下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，R8為甲基、QrC4烷基、QrC4烯基、(CH2)2-Ph或-CH-CH-Ph;X為-CH-CH-CHr或-(CH2)n-,其中n為1或2;和W為異丁基或苯乙基。另外，本發(fā)明涉及局部皮膚護理組合物，如化妝品和個人洗滌產(chǎn)包括約0.2-約3wt%、優(yōu)選約0.5-約2.5wt。/。的香料組合物，該香料組合物含有至少30wt。/。的至少兩種選自如上所述的組(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的活性成分，前提是該局部皮膚護理組合物包括基于該皮膚組合物的總量為至少0.2wt。/。的活性成分。特別地，實施方案為其中該香料組合物含有式(a)的化合物和式(b)的化合物的局部皮膚護理組合物，和其中該香料組合物含有式(c)的化合物和式(d)或(d，)的化合物的局部皮膚護理組合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種降低皮膚刺激的發(fā)作的方法，通過在皮膚上施用有效量的包含香料組合物的局部皮膚護理組合物，該香料組合物含有基于該全部香料組合物為至少30wt。/o的至少兩種如上所定義的活性成分，前提是該局部皮膚護理組合物包括基于該皮膚組合物的總量為至少0.2wt。/。的活性成分。如果將約5-50mg/cn^皮膚或約0.05-約0.5mm厚膜的局部皮膚產(chǎn)品施用到皮膚上，通常達到了"有效量"。如本發(fā)明含義之內(nèi)所使用的那樣，表述"至少30wt。/。"包括含至少35、40或者甚至45或50wt。/。的至少兩種如上所定義的活性成分的香料組合物。如本發(fā)明含義之內(nèi)所使用的術語"活性成分"和"活性化合物"表示選自式(a)、(b)、(c)、(d)、(d，)、(e)的所列化合物與2-庚基環(huán)戊酮、2-乙氧基萘、2-甲氧基萘、l-曱氧基-4-(丙-l-烯基)苯和l-(環(huán)丙基曱基)_4_曱氧基苯的所有化合物?？梢詫⒈景l(fā)明的局部皮膚護理組合物分為兩類產(chǎn)品，即，化妝品和局部洗滌產(chǎn)品，且可以包括但并非限定于止汗劑、除臭劑、早晚霜、剃須產(chǎn)品、護手霜、沐浴液、洗發(fā)香波和調(diào)節(jié)劑、唇骨、曬后產(chǎn)品、潤手乳液、粉底霜、保濕霜、皮膚食品、潤膚洗液、皮膚發(fā)光產(chǎn)品和過夜面膜。該組合物可以是任意形式。這些形式可以包括洗液、霜、棒狀、滾搽式配方、摩絲、氣溶膠、施加襯墊的配方、粉末、滋補品和乳液(水包油、油包水或混合乳液體系)?，F(xiàn)在將參照下列非限定性實施例進一步描述本發(fā)明。所有含量均以重量百分比量來給出，除非相反地指出。實施例1:篩選保護角質形成細胞抵抗刺激劑的化合物由皮膚活體解剖獲得正常人表皮角質形成細胞(NHEK)，并如RheinwaWandGreen(cell,6:331-344，1975)所述那樣將其保持在98%濕度、5%二氧化碳氣氛下用10%熱滅活胎牛血清補足的角質形成細胞生長介質中。將融合的培養(yǎng)物胰蛋白酶化并調(diào)節(jié)密度為5xl04細胞/mL。隨后將細胞在相同介質(但僅具有1%胎牛血清)中在24孔板中接種，并培養(yǎng)48小時。隨后通過將鈣霉素加到最終水平為2.5fiM，將模型刺激劑施用到細胞上。同時加入溶解于DMSO中的下列各種化合物?；衔锏淖罱K濃度為50nM或10jiM，調(diào)節(jié)最終DMSO濃度為1%(V/V)。平行處理接收無鈣霉素(非刺激的對照)或者鈣霉素，不使用依據(jù)本發(fā)明的化合物(刺激的對照)。調(diào)節(jié)所有這些對照處理中DMSO濃度為1%。24小時溫育之后，收獲該細胞的上清液，1:1稀釋并加到酶聯(lián)免疫測定試劑盒中以具體檢測作為細胞刺激的標記(Product#404110，Neogencorporation,LexingtonKY40505，USA)的前歹寸腺素E2。將處理的細胞培養(yǎng)物中的前列腺素水平與刺激的和非刺激的對照培養(yǎng)物進行對比，由此確定PGE2形成的相對抑制。下面列出了各種化合物的結果。角質形成細胞培養(yǎng)物中PGE2形成的相對抑制。/?；衔?0nM10nMPEONILE(2-亞環(huán)己基-2-苯基乙腈)PROPYLDIANTELIS(2-乙氧基-4-(異丙氧基曱基)苯酚)METHYLDIANTILIS(2-乙氧基4-(甲氧基甲基)苯酚)肉桂酸苯乙酯EUGENYLPHENYLACETATE(2-(4-烯丙基-2-曱氧基苯基)乙酸苯基酯)水楊酸正己酯水楊酸順式-3-己烯-l-基酯水楊酸環(huán)己酯水楊酸戊酯水楊酸異丁酯苯甲酸苯乙酯TIGLATEBENZYLE(2-甲基丁-2-烯酸千基酯)CYCLAMENALDEHYDEO甲基-3-(4-異丙基苯基)丙醛)苯甲酸異丁酯肉桂酸肉桂酯93.390.9n.d.91.796.682.994.897.489.869.192.472.482.052.564.092.495.188.293.69991.681.476.673.573.156.950.232n.d.n.d.水楊酸苯乙酯50.9n.d.SILVIAL(2-曱基-3-(4-(2-曱基丙基)苯基)丙醛)62.7n.d.ALISMONETM(2-庚基環(huán)戊酮)92.447NEROLINECRIST(2-乙氧基萘)8350.2YARAYARA(2-曱氧基萘)7846ANETHOLE(l-甲氧基-4-(丙-l-烯基)苯)51n.d.CENTIFOLYLTM(新戊酸苯乙酯)39n.d.TOSCANOL(l-(環(huán)丙基甲基)-4-甲氧基苯)56.7n.d.乙酸肉桂酯47.8n.d.BOURGEONALTM(3-(4-叔丁基苯基)丙醛)65.0n.d.ANATOLYLTM(2-甲基丁酸苯乙酯)50.5n.d.異丁酸苯乙酯44.8n.d.2-亞環(huán)戊基-2-苯基乙腈80.871.13-乙基-2-苯基戊-2-烯腈73.263.9n.d.-未檢測通過UVB刺激或者將皮膚細胞暴露于刺激性陽離子表面活性劑苯扎氯銨，通過細胞的刺激獲得了如上所列的類似結果。實施例2:具有降低或抑制皮膚刺激的形成的性能的香料組合物2.1花香香料組合物，No.l重量份1/100Peonile18.90AlismoneTM5.30水楊酸環(huán)己酯12.10Silvial6.80Toscanol0.15花香香料香基56,752.2花香香料組合物，No.2重量份1/100PEONILE1.00PROPYLDIANTILIS0.01肉桂酸苯乙酯0.20水楊酸己酯40.00水楊酸順式-3-己烯-l-基酯1.00水楊酸戊酯3.00NEROLINE0.10花香香料香基54.692.3花香-果香香料組合物No.3重量份1/900乙酸香茅酯10Cyclamenaldehyde*3Ambrettolide(氧雜環(huán)十七碳-10-烯-2-酮)40Ambrofix(CASNo.67卯-58畫5)10%，在二丙二醇中8Bourgeona，TM*30CentifolylTM*45二氫月桂烯醇(2，6-二曱基辛-7-烯-2-醇)8乙基里哪醇(3，7-二甲基-1，6-壬二烯-3-醇)45Florol(四氫-2-異丁基-4-曱基-2H-吡喃-4-醇)25Galaxolide(1，3，4，6，7，8畫六氬-4，6，6，7，8，8-六曱基-環(huán)戊1-2-苯并呲喃)50%，溶解在肉豆蔻酸異丙酯中12Hedione(2-(3-氧代-2-戊基環(huán)戊基)乙酸曱酯)250順式-3-己烯醇10%,在二丙二醇中3異丁酸苯乙酯*252-曱基-丁酸乙酯10%，在二丙二醇中3NerolineTM*10%,在二丙二醇中2橙汁香精巴西15Pomarose(5，6,7-三曱基辛-2，5-二烯-4-酉同)10%,在二丙二醇中3Prunellasubst(復合香料香基，得自Firmenich)3水楊酸環(huán)己酯*75水楊酸順式-3-己烯-l-基酯*100水楊酸正己酯*20水楊酸苯基乙酯*80Silvial*45Tropional(2-曱基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙醛)40Velvione(5畫環(huán)十六碳烯誦l-酮)10所有標記*的成分為具有降低或抑制皮膚刺激的形成的能力的活性化合物，如依據(jù)本發(fā)明所定義的那些。香料組合物No.3包括47wt。/。的活性成分。2.4花香-果香香料組合物No.4重量份1/900乙酸節(jié)基酯142-苯基乙醇200CyclamenaldehydeTM*3BourgeonalTlvl*3Centifolyl*80肉桂酸苯乙酯*25香茅醇25l-(l，l-二甲氧基丙-2-基)苯8二酮(2-[2-(3，3，5-三曱基環(huán)己基)-1-乙酮環(huán)戊酮)10%,在二丙二醇中3二丙二醇128Gardenol(乙酸a-甲基千基酯)Georgywood(l-(l，2，3，4，5，6，7，8-八氬-l，l，7，8-四甲基-萘-7-基)乙酮)2Geraniol30Hedione70天芥菜精4Indolene(8-(lH-p5l咪-2-基)-8-(lH-巧l味畫3-基)-2，6畫二曱基辛-2-醇)1Isoraldeine70(4/1曙(2，6，6-三甲基-2-環(huán)己烯-1-基)-3-25甲基-3_丁烯-2-酮的混合物)Methyldiantilis*25Neroline*1精餾的廣藿香精油(來源印尼)2桃提純物(5-庚基-二氫呋喃-2(3H)-酮)10Pharaone(2-環(huán)己基一l，6-庚二蹄國3-酉同)1%，在二丙二醇中8Pomarose10%,在二丙二醇中3氧化玫瑰7水楊酸環(huán)己酯*45水楊酸順式-3-己烯酯*55水楊酸正己酯*20水楊酸苯乙酯*80香草醛5石油省(苯乙醛二甲縮醛)3依蘭依蘭精油10所有標記*的成分為具有降低或抑制皮膚刺激的形成的能力的活性化合物，如依據(jù)本發(fā)明所定義的那些。香料組合物No.3包括37.4wt。/。的活性成分。2.5新鮮的、木香花香香料組合物No.5重量份1/1000Azurone10%,在檸檬酸三乙酯中(7-(3-曱基丁基)-2H-l，5-苯并二氧雜革-3(4H)-酮)4Ethyl香草醛10%，在DPG中4EvernylTM(2，4-二輕基-3，6-二甲基苯曱酸曱酯)2Fixolide(l-(3，5,5，6，8，8-六甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙酮)55Florhydral(3-(3-異丙基苯基)丁醛)5lsoEsuper(l畫(2，3，8，8-四甲基國1，2，3，4，5，6，7，8-,\氳萘-2畫基)乙酮)250Kephalis(4-(1-乙氧基乙烯基)-3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮)30環(huán)己醛80Linalool(3，7-二曱基辛-l，6-二烯-3-醇)40廣藿香精油10Peonil*100鄰苯二甲酸二乙酯60Radjanol(2-乙基-4-(2，2，3-三曱基-3-環(huán)戊烯-l-基)-2-丁烯-l-醇)50水楊酸苯乙酯*100水楊酸順式-3-己烯-1-基酯*55水楊酸正己酯*55SerenolideTM(環(huán)丙烷羧酸2-(l-(3，3-二曱基環(huán)己基)乙氧基)-2-甲基丙基酯)60Vclvionc40所有標記*的成分為具有降低或抑制皮膚刺激的形成的能力的活性化合物，如依據(jù)本發(fā)明所定義的那些。香料組合物No.5包括31wtVo<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>所有標記*的成分為具有降低或抑制皮膚刺激的形成的能力的活性化合物，如依據(jù)本發(fā)明所定義的那些。香料組合物No.7包括37.2wt。/o的活性成分。實施例3:香料組合物對角質形成細胞培養(yǎng)物的影響將角質形成細胞在24孔板中培育并用實施例1中所述的鈣霉素刺激。將實施例2的香料組合物溶解于DMSO中并同時加到培養(yǎng)物中。如實施例1中所述的那樣測量PGE2形成的抑制。結果列于表l中。表1在不同濃度的試驗香料下PGE2形成的相對抑制。/。12.5ppm6.25ppm組合物No.l79.042.4組合物No.282.685.6花香香料香基00由于表1中的數(shù)據(jù)可以看出，如果施用依據(jù)本發(fā)明的香料組合物，在12.5ppm下觀察到約80%的PGE2形成降低，但是采用無添加劑的花香香料香基，未觀察大可測量的PGE2形成降低。實施例4:水凝膠對再生表皮的刺激降低作用如下制備水凝膠成分供應商INCI名稱%W/WCARBOPOL980Goodrich卡波姆(Carbomer)0.50PEMULENTR1Goodrich丙烯酸酯/Cio-C30烷基丙烯酸酯交聯(lián)共聚物0.20LUBRAGELCGGuardian聚甘油基曱基丙烯酸酯和丙二醇0.50UCON75H450AmercholPEG/PPG-17/6共聚物1.00甘油AMI甘油4.00己二醇己二醇2.00去離子水水qsq100.00GERMAIX115Sutton咪唑烷基脲0.60氫氧化鈉10%,在水中氫氧化鈉qsppH=5.50CREMOPHORRH40BASFPEG40氬化荒麻油1.00將甘油和水混合，將Carbopol980分散，然后加入PemulenTR1，然后是加入其余的成分。人再生表皮EpiDerm購自Mattek(Ashland,USA)。將培養(yǎng)物暴露于600mJUVB的單一劑量，并隨后將50mg磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或者50mg上述水凝膠加到各個EpiDerm培養(yǎng)物的頂部。24小時溫育之后，提取空氣暴露的EpiDerm培養(yǎng)物之下的培養(yǎng)介質樣品，并如實施例1中所述的那樣分析PGE2。整個試驗中所有皮膚樣品保持100%細胞生命力。采用含實施例2的本發(fā)明香料組合物1的水凝膠處理的皮膚樣品抑制了UVB導致的PGE2形成。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制得下列止汗劑組合物I)止汗劑和lwt。/。傳統(tǒng)香料AII)止汗劑和0.5wt。/。傳統(tǒng)香料BIII)止汗劑和0.5wt。/。香料組合物No.l(實施例2.1)IV)止汗劑和lwt。/o香料組合物No.l(實施例2.1)將50mg獲得的止汗劑I)-IV)或者50mg作為對照的PBS加到如上所述的Mattek皮膚培養(yǎng)物中，且在24小時后，依據(jù)上述工序測量培養(yǎng)介質中的PGE2水平。結果示于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>由上述結果可以看出，采用傳統(tǒng)香料配制的止汗劑(即，組合物I)和II))導致顯著增強的PGE2形成，表明這些產(chǎn)物對人皮膚的剌激特性，但是釆用含本發(fā)明的香料組合物處理EpiDerm時，未檢測到顯著增強的PGE2水平。所有表皮培養(yǎng)物保持100。/。的細胞生命力，表明所有產(chǎn)品是無細胞毒性的。權利要求1、一種局部皮膚護理組合物，其包括以下活性成分(a)至少一種下式的化合物其中，R為氫或異丙基；R1為甲基或乙基；且R2為C1-C6烷基或C2-C6烯基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C5或C6環(huán)烷基環(huán)；和虛線與碳碳鍵一起表示單鍵或雙鍵；(b)至少一種下式的化合物其中，Y為C4-C7烴殘基；和(c)化妝用可接受的載體；其中，活性成分的總量基于該局部皮膚護理組合物為0.2-2wt％。2、權利要求l的局部組合物，其包括以下活性成分(a)至少一種選自于2-亞環(huán)己基-2-苯基乙腈、2-亞環(huán)戊基-2-苯基乙腈和3-乙基-2-苯基戊-2-烯腈的化合物；和(b)至少一種選自于水楊酸正己酯、水楊酸順式-3-己烯-l-基酯、水楊酸環(huán)己酯、水楊酸戊酯、水楊酸異丁酯和水楊酸苯乙酯的化合物。3、一種局部皮膚護理組合物，其包括以下活性成分:(a)至少一種下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(c)其中，R"為曱基或乙基，和1)W為氫且R5為-CH2-0-R6，其中W為曱基或異丙基；或者H)R3為國C(0)-R7，其中R7為芐基，且R5為-CH2-CH-CH2;(b)至少一種下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>，R8為甲基、QrC4烷基、C3-C4烯基、(CH2)2-Ph或-CH《H畫Ph;X為-CH-CH-CHr或-(CH2)n-，其中n為1或2;和W為異丁基或苯乙基；(c)化妝用可接受的載體；其中，活性成分的總量基于該局部皮膚護理組合物為0.2-2wt%。4、權利要求1的局部皮膚護理組合物，其進一步包括至少一種下式化合物的活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(C)其中，W為曱基或乙基，和I)R"為氫且R5為-CH2-0-R6，其中W為甲基或異丙基；或者II)R3為-C(0)-R7，其中R7為芐基，且R5為-CH2-CKNCH2。5、權利要求1或4的局部皮膚護理組合物，其進一步包括至少一種下式化合物的活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(d')其中，R8為曱基、QrC4烷基、QrC4烯基、-(CH2)2-Ph或-CI^CH-Ph;X為-CHNCH-CHr或-(CH2)n-，其中n為1或2;和W為異丁基或苯乙基。6、一種包含約0.5-約3wt。/。的香料組合物的局部皮膚護理組合物，其包括基于該香料組合物為至少30wt。/o的以下活性成分(a)至少一種下式的化合物R為氫或異丙基；R'為曱基或乙基；且R"為C，-C6烷基或CrC6烯基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C5或C6環(huán)烷基環(huán)；和虛線與碳碳鍵一起表示單鍵或雙鍵；和(b)至少一種下式的化合物其中，Y為CVC7烴殘基；且該局部皮膚護理組合物包括基于該皮膚組合物為至少0.2wt%的活性成分。7、前述權利要求中任一項的局部皮膚護理組合物，其中該皮膚組合物為化妝品。8、一種香料組合物，其包括至少30wt。/。的至少兩種選自下列的活性成分(a)下式的化合物R為氫或異丙基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R'為甲基或乙基；且W為C,-C6烷基或CVC6烯基；或者W和I^與它們所連接的碳原子一起形成C5或C6環(huán)烷基環(huán)；和其中，虛線與碳碳鍵一起表示單鍵或雙鍵；(b)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，Y為(VC7烴殘基；(c)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，w為甲基或乙基，和1)R"為氫且RS為-CH2-0-R6，其中W為甲基或異丙基；或者H)R3為畫C(0)-R7，其中R7為節(jié)基，且R5為-CH2-CH-CH2;(d)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R8為甲基、QrC4烷基、QrC4烯基、(CH2)2-Ph或畫CBNCH-Ph;X為-CI^CH-CH2-或-(CH2V,其中n為1或2;和W為異丁基或苯乙基；(e)下式的化合物其中，R"為CVC4烷基，例如異丙基、異丁基或叔丁基；和(f)2_庚基環(huán)戊酮、2-乙氧基萘、2_曱氧基萘、1-甲氧基-4-(丙-1-烯基)苯和l-(環(huán)丙基甲基)-4-曱氧基苯。9、權利要求8的香料組合物，其中至少兩種活性成分選自于不同組的化合物。10、權利要求8的香料組合物，其包括至少30wt。/。的至少四種活性成分。11、權利要求8或10的香料組合物，其包括至少30wt。/。的至少四種活性成分，特征在于四種活性成分或更多活性成分選自于不同組的化合物。12、一種化合物用于制備降低皮膚刺激的局部皮膚護理組合物的用途，其中該化合物選自于下列(a)下式的化合物R為氫或異丙基；W為曱基或乙基；且議2為C廣C6烷基或CrC6烯基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C5或C6環(huán)烷基環(huán)；和虛線與碳碳鍵一起表示單鍵或雙鍵；(b)下式的化合物其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(b)其中，Y為CVC7烴殘基；(c)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(C)其中，w為曱基或乙基，和1)RS為氫且R5為-CHrO-R6，其中w為曱基或異丙基；或者H)R3為國C(0)-R7，其中R7為芐基，且R5為-CH2-CI^CH2;(d)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(d)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(d')其中，R8為曱基、CVC4烷基、CVC4烯基、-(CH2)2-Ph或-CH-CH-Ph;X為-CH-CH-CH2-或-(CH2V，其中n為1或2;和w為異丁基或苯乙基；(e)下式的化合物其中，R"為氫或曱基；和R"為QrC4烷基，例如異丙基、異丁基或叔丁基；和(f)2-庚基環(huán)戊酮、2-乙氧基萘、2-曱氧基萘、1-曱氧基-4-(丙-1-烯基)苯和l-(環(huán)丙基甲基)-4-曱氧基苯。13、一種降低皮膚刺激的發(fā)作的方法，通過將有效量的局部皮膚護理組合物施用到皮膚上，該組合物包括至少30wt。/。的、含有至少兩種權利要求12中所定義的活性成分的香料組合物，前提是該局部皮膚護理組合物包括基于該皮膚組合物的總量為至少0.2wt。/。的活性成分。14、一種降低皮膚刺激的發(fā)作的方法，其包括(A)提供一種局部皮膚護理組合物，該組合物包括至少30wt%的、含有至少兩種權利要求12中所定義的活性成分的香料組合物，前提是該局部皮膚護理組合物包括基于該皮膚組合物的總量為至少0.2wt。/。的活性成分；和(B)將有效量的步驟(A)的組合物局部地施用到皮膚上以降低皮膚刺激。全文摘要本發(fā)明涉及具有降低或者抑制體外原因導致的皮膚刺激的發(fā)作的能力的有機化合物，所述化合物選自2-庚基環(huán)戊酮、2-乙氧基萘、2-甲氧基萘、1-甲氧基-4-(丙-1-烯基)苯、1-(環(huán)丙基甲基)-4-甲氧基苯(式a、b、c、d、d’、e)，其中X、Y和R¹-R¹¹具有本說明書中所示的相同含義。另外本發(fā)明涉及用于局部施用到皮膚上的包含所述化合物的組合物。本發(fā)明還涉及降低或者抑制皮膚刺激的形成的方法。文檔編號A61K8/33GK101262843SQ200680033518公開日2008年9月10日申請日期2006年9月8日優(yōu)先權日2005年9月12日發(fā)明者A·納特施,M·威斯查申請人:吉萬奧丹股份有限公司