專利名稱:一種川芎黃芪藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
一種川芎黃芪藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
紗艦
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及川芎、黃芪按一定比例組成組合物及 其制備方法和在胸痹心痛、心肌缺血方面的應(yīng)用。
背景技術(shù):
缺血性心臟病(Ischemic Heart Disease, IHD)是由于心臟冠脈循環(huán)改變, 引起冠脈血流和心肌需求之間不平蘅而導(dǎo)致的心肌損害,包括冠狀動脈功能性 改變或氣質(zhì)性病變等引起的急性一過性或慢性冠狀動脈供血不足等心肌缺血 (myocardial ischemia)現(xiàn)象。關(guān)于缺血性心臟病的發(fā)病機制,目前尚無定論。 中醫(yī)認為缺血性心臟病應(yīng)屬胸痹、心痛范疇,七情內(nèi)傷,心肝氣郁;年老體弱,
心腎虧虛;勞逸過度,耗傷氣血等均與本病有關(guān)。
黃芪為傳統(tǒng)補益中藥,其性溫味甘,歸肺、脾經(jīng)。功能補氣固表,利尿托毒, 排膿,斂瘡生肌。用于氣虛乏力,食少便溏,中氣下陷,久瀉脫肛,便血崩漏, 表虛自汗,氣虛水腫,癰疽難潰,久潰不斂,血虛痿黃,內(nèi)熱消渴;慢性腎炎 蛋白尿,糖尿病。黃芪中主要含有多糖類、皂苷類、黃酮類成分等?,F(xiàn)代研究 證實黃芪有廣泛的藥理作用,如心肌正性肌力作用、對缺血缺氧心肌有保護作 用、抗自由基損傷作用、降壓作用、擴冠作用、預(yù)防動脈硬化、保護和修復(fù)紅 細胞變形能力、降低血液黏度、減輕血小板黏附率及抑制血小板聚集、擴張血 管、降低血脂和改善微循環(huán)作用以及對特異性免疫、體液免疫、細胞免疫的增 強作用等。
川芎為常用中藥材,其味辛,性溫。入肝、膽、心包經(jīng)。功能行氣開郁, 祛風(fēng)燥濕,活血止痛;用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、產(chǎn)后瘀滯腹痛、胸脅剌痛、 跌打腫痛,外感頭痛及偏頭痛、寒痹筋攣。川芎所含化學(xué)成分主要有揮發(fā)油類、 生物堿類、酚酸性成分等?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明川芎具有鎮(zhèn)靜、肌弛緩作用, 川芎水提取物有擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈流量、改善心肌供氧、降低心肌 耗氧的作用,對于緩解冠心病、心絞痛有較好的療效。川芎能有效地抑制組織 缺血時血小板的聚集與激活,使血液循環(huán)中的TXA2和PGI2保持平衡。川芎浸 膏的10%水溶液能抑制小腸和妊娠動物子宮的收縮,解除靜脈、毛細血管痙攣。 川芎可降低腫瘤細胞表面活性,使其不容易黏附成團而易于在血流中被單個殺 滅。其溶血栓作用可改變癌癥患者血液循環(huán)的"高凝狀態(tài)",使癌細胞在血流中 不易黏著停留、著床,也有利于被殺滅。川芎還能改善微循環(huán),增加放射損傷 部位的血氧供給,抑制膠原合成,減輕放射病理變化,有利于化療藥物到達病 所,殺滅癌細胞。通過調(diào)節(jié)TXA2—PGI2的平衡,川號還可保護胰島P細胞,
防治胰腺炎,防治腎功能衰竭。
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為黃芪可補脾肺之氣,以資氣血生化之源,川芎可行氣活血,通 肝經(jīng)之臟,破癥結(jié)宿血,通血閉。二藥組合物可達氣血兩旺,氣血雙補的效果。 經(jīng)藥理篩選證明,該組合物對于心肌缺血具有顯著效果,其療效明顯優(yōu)于二者
單獨使用。精制后的服用劑量比傳統(tǒng)用法降低約50倍,方便制備成為各種傳統(tǒng) 或現(xiàn)代口服制劑及注射劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于克服傳統(tǒng)中藥以生藥飲片組方導(dǎo)致的有效成分含量 差異大,療效不穩(wěn)定等缺點,提供一種川芎黃芪提取組合物。
本發(fā)明的目的之一可以通過如下措施來達到- :
一種川芎黃芪提取組合物,其特征在于由川芎、黃芪提取物按比例配制而成。
一種優(yōu)選技術(shù)方案,其特征在于所述的川芎黃芪提取組合物,由下述按 重量計的提取物和配比組成川芎黃芪的配比為l: 1 1: 4。
一種優(yōu)選技術(shù)方案,其特征在于所述的川芎黃芪提取組合物,由下述按 重量計的提取物和配比組成川芎黃芪的配比為l: 1 4: 1。
一種最佳技術(shù)方案,其特征在于所述的川芎黃甚提取組合物,由下述按 重量計的提取物和配比組成川芎黃芪的配比為1: 3。
本發(fā)明的目的之二在于克服傳統(tǒng)中藥服用量大、不便于工業(yè)生產(chǎn)的缺點, 利用現(xiàn)代中藥提取分離技術(shù),對傳統(tǒng)中藥黃芪和川芎進行精制、純化,去除無 效成分,提供一種方便可行的川芎黃芪提取組合物的制備方法。
本發(fā)明的目的之二可以通過如下措施來達到
川芎黃芪提取組合物的制備方法,其特征在于川芎、黃賓分別提取,川芎
以50 90%乙醇回流提取2 3次,合并提取液,濾過,濃縮至無醇味,上大孔 樹脂柱,水洗至無糖,即以20 40%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空 干燥或噴霧干燥制成提取物干粉。黃芪以水或稀乙醇回流提取2 3次,合并提 取液,濾過,濃縮,上大孔樹脂柱,水洗至無糖,即以20 40%乙醇洗脫,再以 50 95%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥或噴霧干燥制成提取物 干粉。
一種優(yōu)選技術(shù)方案,其特征在于所述的川芎黃芪提取組合物的制備方法, 川芎、黃芪分別提取,川芎以70 80%乙醇回流提取2 3次,合并提取液,濾 過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,水洗至無糖,即以20 30%乙醇洗脫,收集, 洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空千燥或噴霧干燥制成提取物干粉。黃芪以水回流提取 2 3次,合并提取液,濾過,濃縮,上大孔樹脂柱,水洗至無糖,即以20 40% 乙醇洗脫,再以70 90%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥或噴霧
所述大孔樹脂可以用苯乙烯骨架型或其他類型的大孔樹脂,如D-101, AB-8, X-5,DM-301, ADS-系列,NKA-系列,Amberlite XAD-系列,Diaion HP-系列等。
應(yīng)用川芎黃芪提取組合物和適當(dāng)?shù)乃幱幂o料一起可以制成口服制劑和注射 劑,可以是丸劑、散劑、錠劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、注 射液、粉針等多種制劑。
本發(fā)明的目的之三在于提供一種川芎黃芪提取組合物在制備下列藥物中的
應(yīng)用
l.在制備治療心陽不振,心氣虛弱,氣滯血瘀導(dǎo)致的胸痹心痛的藥物中的 應(yīng)用;
2.在制備治療心肌缺血的藥物中的應(yīng)用。 本發(fā)明對比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點川芎、黃芪經(jīng)過分別提取、精制,得到 的組合物含皂苷、黃酮、生物堿等多種生物活性部位,其服用量較生藥量大幅降 低,約為生藥量的1/50,該組合物對于缺血性心臟病具有獨特的藥理作用,而 且效果明顯優(yōu)于黃芪、川芎單獨使用的效果。
具體實施例方式
用以下的實施例對本發(fā)明作具體說明,但本發(fā)明并不限于下列實施例包含 的內(nèi)容。
實施例一
取1 kg川芎藥材飲片,用10 L 50%乙醇回流提取、每次2小時,提取3 次。合并提取液,濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖, 即以40%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,真空干燥制成提取物干粉235g。
取1 kg黃芪飲片,用10 L水回流提取、每次l小時,提取3次,合并提 取液,濃縮,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖,即以40%乙醇洗脫,再以 95%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥制成提取物干粉112g。 實施例二
取1 kg川芎藥材飲片,用8 L 90%乙醇回流提取、每次1.5小時,提取3 次。合并提取液,濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖, 即以20%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,真空干燥制成提取物干粉201g。 取1 kg黃芪飲片,用10 L 30%乙醇回流提取、每次1小時,提取2次, 合并提取液,濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖,即 以20%乙醇洗脫,再以70%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥制成 提取物干粉121g。 實施例三
取lkg川芎藥材飲片,用10L7(m乙醇回流提取、每次2小時,提取2次。 合并提取液,濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖,即
以30%乙醇冼脫,收集,洗脫液回收乙醇,真空干燥制成提取物干粉215g。
取1 kg黃芪飲片,用10 L水回流提取、每次1小時,提取3次,合并提 取液,濾過,濃縮,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖,即以20%乙醇洗脫, 再以50%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥制成提取物干粉128g。 實施例四
取1 kg川芎藥材飲片,用8 L 80%乙醇回流提取、每次2小時,提取3次。 合并提取液,濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖,即 以30%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,真空干燥制成提取物干粉239g。
取1 kg黃芪飲片,用10 L水回流提取、每次1.5小時,提取3次,合并 提取液,濾過,濃縮,上大孔樹脂柱,先用蒸餾水洗至無糖,即以30%乙醇洗脫, 再以70%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥制成提取物干粉130g。 本發(fā)明用心肌缺血模型對提取組合物進行組方比例篩選,結(jié)果川芎、黃芪 按照各種比例組合后均具有一定的抗心肌缺血作用,在l: 3比例時作用效果最 佳。而且最佳配比組方與各單味藥作用比較試驗表明,最佳組合物抗心肌缺血 作用有了明顯提高,優(yōu)于單獨使用時效果。
1、組方比例篩選研究
川芎、黃芪提取物分別按照比例l (1: 1=25: 25)、比例2 (1: 2=25: 50)、 比例3 (1: 3=25: 75)、比例4 (1: 4=25: 100)、比例5 (2: 1=50: 25)、比例 6 (3: 1=75: 25)、比例7 (4: 1=100: 25)比例進行組合,采用冠脈結(jié)扎大鼠
引起的心肌缺血模型。
大鼠心肌梗塞造模3.5%水合氯醛按10ml/kg體重麻醉,打開胸腔,暴露
心臟,在動脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處結(jié)扎左冠狀動脈后,關(guān)閉胸腔,縫 合皮膚。
動物分組隨機分為模型對照組(給水10 ml/kg),比例l-7組,共8組, 每組8只,心肌梗塞造模成功30min后給藥1次,均為灌胃給藥,以后每隔12 小時給藥一次,連續(xù)灌胃給藥7次,末次給藥后處死動物,觀測結(jié)果。
心肌梗塞范圍測定(NBT染色法)動物處死后,立即取下心臟,生理鹽水 沖洗,用濾紙吸去水分,在結(jié)扎線以下,從心尖起平行切成等厚5片,置于硝 基四氮唑藍染液中,常溫避光5min,用多媒體彩色病理圖像分析系統(tǒng)測量每個 心肌切片的面積、心肌梗塞面積(N-BT非染色區(qū)),計算心室肌總面積、心室肌 梗塞總面積、分別算出梗塞心肌面積占心室面積百分比。
表l各比例組方對冠脈結(jié)扎引起大鼠的心肌缺血的影響6c±& /7二70;
組另IJ劑量 (mg/kg心肌總面積 (Qn2)心肌梗塞面 積 (Cm2)心肌梗塞率 (%)抑制率 (%)
模型對照組一2.15±0. 240. 99±0.1046.12±2.95-
比例1502.20±0. 500. 66±0.12*31.05± 7.70*32.68
比例2752.29±0. 280. 58±0.14*25. 12士 4.26*45. 53
比例31002. 16±0.280. 38 ± 0. 10林17.35± 4. 94林62. 38
比例41252. 36±0. 300. 66±0.15*30. 64± 6.46*33. 56
比例5752. 23±0.560.72±0.13*30. 36± 4. 58*34.17
比例61002. 22±0. 560. 57±0. 14*27. 57士 11.06*40. 22
比例71252. 25±0. 550.56±0.08*26. 04 ± 4. 96*43. 54
注*p〈0. 05, ** p〈0. 01
結(jié)果
表l中結(jié)果表明,結(jié)扎麻醉大鼠冠狀動脈形成心肌缺血后,心肌梗塞面積和 心肌梗塞率顯著提高,表明結(jié)扎冠狀動脈后,引起了顯著的心肌缺血作用。經(jīng)給
與各比例組方藥物相應(yīng)劑量治療后,心肌梗塞面積均顯著減少(p〈0.05或 p〈0.0D,心肌梗塞率顯著下降(p〈0.05或p〈0.01),表明組合物各比例對心肌 缺血有顯著的治療作用。
對各比例作用效果進行比較,可以明顯看出,比例3即川芎黃芪=1: 3時,
組合物抗心肌缺血作用更加明顯,梗塞抑制率最高為62. 38%。
因此認為川芎、黃芪按照各種比例組合后均具有一定的抗心肌缺血作用,
在l: 3比例時作用效果最佳。
2、最佳配比組方與各單味藥作用比較試驗研究
選擇川芎、黃芪最佳配比l: 3,取高劑量100mg/kg、低劑量50mg/kg,與 組方等量各單味藥物作用進行比較,川芎取高劑量100mg/kg、低劑量50mg/kg, 黃芪取高劑量100mg/kg、低劑量50mg/kg。采用冠脈結(jié)扎大鼠引起的心肌缺血 模型,進行比較。
大鼠心肌梗塞造模3.5%水合氯醛按10ml/kg體重麻醉,打開胸腔,暴露 心臟,在動脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處結(jié)扎左冠狀動脈后,關(guān)閉胸腔,縫 合皮膚。
動物分組隨機分為模型對照組(給水10ml/kg),川芎高100mg提取物/kg、 低50mg提取物/kg、黃芪高100mg提取物/kg、低50mg提取物/kg,最佳組方高 劑量組(100mg提取物/kg)、最佳組方低劑量組(50mg提取物/kg)共7組,每組8 只,心肌梗塞造模成功30min后給藥1次,均為灌胃給藥,以后每隔12小時給 藥一次,連續(xù)灌胃給藥7次,末次給藥后處死動物,觀測結(jié)果。
心肌梗塞范圍測定(NBT染色法)動物處死后,立即取下心臟,生理鹽水 沖洗,用濾紙吸去水分,在結(jié)扎線以下,從心尖起平行切成等厚5片,置于硝 基四氮唑藍染液中,常溫避光5min,用多媒體彩色病理圖像分析系統(tǒng)測量每個 心肌切片的面積、心肌梗塞面積(N-BT非染色區(qū)),計算心室肌總面積、心室肌 梗塞總面積、分別算出梗塞心肌面積占心室面積百分比。
表2新組方等對冠脈結(jié)扎引起大鼠的心肌缺血的影響G土s, /7-7"
組另lj劑量 (mg/kg心肌總面積 (Cm2)心肌梗塞面 積 CCm"心肌梗塞率 (%)抑制率 (%)
空白對照組一2. 05±0. 220. 87±0. 1342. 94 ±6. 49■—
組方高劑量1002. 33±0. 270.45± 0. 13林19. 53 土 6. 34水來54. 52
組方低劑量502. 17±0.490. 55±0.29*25. 05± 5. 58*41.66 說明書
川芎提取物501.99±0. 430. 68±0. 2034. 63± 10. 0419. 35
川考提取物秦2. 46 ±0. 240. 64 ±0. 10*26. 32± 4. 13*38.71
黃芪提取物502.26土0. 600.79土0. 1437.01± 11.0413.81
黃苠提取物1002. 16±0. 550.60±0.13*28. 90 ± 7. 09*32. 70
注*p〈0. 05, ** p<0. 01
結(jié)果
表中結(jié)果表明,結(jié)扎麻醉大鼠冠狀動脈形成心肌缺血后,心肌梗塞面積和心
肌梗塞率顯著提高,表明結(jié)扎冠狀動脈后,引起了顯著的心肌缺血作用。經(jīng)給與
最佳組方藥物50-100mg/gk劑量治療后,心肌梗塞面積顯著減少(P〈0.05或 p<0. 01),心肌梗塞率顯著下降(p〈0. 05或p<0. 01 ),梗塞抑制率為41. 66-54. 52%, 表明最佳組合物對心肌缺血有顯著的治療作用。
對于最佳組方中相應(yīng)量的單味藥物川芎、黃芪,在大劑量100mg/gk時也表 現(xiàn)出一定的減少心肌梗塞面積(p<0.05),梗塞抑制率分別為38.71-32.70%。
比較最佳組合物與單味藥物川芎、黃芪的作用,可以看出,最佳組合物抗心
肌缺血作用有了明顯提高,優(yōu)于單獨使用時效果。 下面列舉五個應(yīng)用實例 應(yīng)用實例1
取300g黃芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉,粉碎,過100目篩,加 入微晶纖維素20g,用可壓性淀粉調(diào)至600g,再加入0.5%硬脂酸鎂,混合均勻后 粉末直接壓制成1000片,制成片劑。
應(yīng)用實例2
取300g黃芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉,粉碎,過100目篩,加 入適量糖粉至1000g,混合均勻。以PVP乙醇溶液為粘合劑,過40目篩制成顆 粒劑,6(TC烘干,整粒后分裝制成1000袋。 應(yīng)用實例3
取150g黃芪提取物干粉和50g川芎提取物干粉,粉碎,過100目篩,加入 適量淀粉至250g,混合均勻,裝膠囊,制成1000粒膠囊劑。 應(yīng)用實例4
取300g黃芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉,粉碎,過100目篩,加
入適量糖粉至600g,混合均勻。以80%乙醇為粘合劑,經(jīng)泛制或者塑制成丸,分
裝制成1000袋。 應(yīng)用實例5
取300g黃芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉,加注射用水約8000 ml, 用5%NaOH溶液調(diào)至pH 7. 3 7. 5,加注射用水至體積10000 ml,用3號垂熔 漏斗或微孔濾膜濾過,灌封于安瓿中,每支2ml,滅菌消毒,制成注射液。
權(quán)利要求
1、一種川芎黃芪提取組合物,其特征在于由川芎、黃芪提取物按比例配制而成。
2、 如權(quán)利要求1所述的川芎黃芪提取組合物,其特征在于由下述按重量計的提取物和配比組成川芎、黃芪的配比為l: 1 1: 4。
3、 如權(quán)利要求1所述的川芎黃芪提取組合物,其特征在于由下述按重量計 的提取物和配比組成川芎、黃芪的配比為l: 1 4: 1。
4、 如權(quán)利要求1所述的川芎黃芪提取組合物, 一種最佳配比組成,其特征 在于由下述按重量計的提取物和配比組成川芎、黃芪的配比為l: 3。
5、 如權(quán)利要求1 4之一所述的川芎黃芪提取組合物的制備方法,其特征在于川芎、黃芪分別提取,川芎以50 90%乙醇回流提取2 3次,合并提取液, 濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,水洗至無糖,即以20 40%乙醇洗脫,收 集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥或噴霧干燥制成提取物干粉。黃芪以水或稀 乙醇回流提取2 3次,合并提取液,濾過,濃縮,上大孔樹脂柱,水洗至無糖, 即以20 40%乙醇洗脫,再以50 95%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真 空干燥或噴霧干燥制成提取物干粉。
6、 如權(quán)利要求1 4之一所述的川芎黃芪提取組合物的制備方法,其特征 在于川芎、黃芪分別提取,川芎以70 80%乙醇回流提取2 3次,合并提取液, 濾過,濃縮至無醇味,上大孔樹脂柱,水洗至無糖,即以20 30%乙醇洗脫,收 集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥或噴霧干燥制成提取物干粉。黃芪以水回流 提取2 3次,合并提取液,濾過,濃縮,上大孔樹脂柱,水洗至無糖,即以20 40%乙醇洗脫,再以70 90%乙醇洗脫,收集,洗脫液回收乙醇,經(jīng)真空干燥或 噴霧干燥制成提取物干粉。
7、 如權(quán)利要求1 6之一所述的川芎黃芪提取組合物,其特征在于,組合 物和適當(dāng)?shù)乃幱幂o料一起制成口服制劑和注射劑,可以是丸劑、散劑、錠劑、 片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、注射劑、粉針劑等多種制劑。
8、 如權(quán)利要求1 6之一所述的川芎、黃芪藥物組合物在制備主治心陽不 振,心氣虛弱,氣滯血瘀導(dǎo)致的胸痹心痛的藥物中的應(yīng)用。
9、 如權(quán)利要求1 6之一所述的川芎、黃芪提取組合物在制備主治心肌缺 血的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種川芎黃芪提取組合物及其制備方法和應(yīng)用,本發(fā)明川芎黃芪的配比按提取物重量計為1∶1~1∶4或者1∶1~4∶1,具體制備方法詳見說明書,本發(fā)明優(yōu)點是組合物中含皂苷、黃酮、生物堿等多種生物活性部位,該組合物對于心肌缺血具有獨特的藥理作用,療效優(yōu)于川芎黃芪單獨使用,而且服用量降至生藥量的1/50左右,本組合物可以制成多種口服制劑和注射劑,可用于治療心陽不振,心氣虛弱,氣滯血瘀導(dǎo)致的胸痹心痛;心肌缺血。
文檔編號A61K36/481GK101199583SQ200610165070
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日
發(fā)明者麟 宮, 苑可武, 禮 鄭, 陳牛燕 申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司