專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療婦女陰道炎的泡騰片及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療婦女陰道炎的外用泡騰片
背景技術(shù)：
陰道炎是極為常見(jiàn)的婦科疾病。由于陰道位于人體隱蔽部位，又與外界相通，極易招致外界微生物感染。西醫(yī)又將其分為非特異性陰道炎、念珠菌性陰道炎、老年性陰道炎等。通常情況下陰道也有一些常駐菌群，在機(jī)體抵抗力低下或陰道黏膜損傷及陰道酸堿度改變時(shí)，可導(dǎo)致這些細(xì)菌大量繁殖或外來(lái)致病菌入侵而引起陰道炎發(fā)病。葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌及原蟲(chóng)等是引起陰道感染的常見(jiàn)病原體。中醫(yī)則認(rèn)為濕熱相合，內(nèi)、外濕淫漬，或染陰蟲(chóng)，三者相雜互激，濕熱下注、蘊(yùn)結(jié)不散而發(fā)此病。近年來(lái)陰道炎發(fā)病率有上升趨勢(shì)，許多患者因治療不當(dāng)，病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，甚至導(dǎo)致其他婦科疾病，嚴(yán)重影響婦女的身心健康。
陰道炎是由于病原微生物(包括球菌、干菌等微生物)感染而引起的陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，是婦科常見(jiàn)疾病。正常健康婦女，由于解剖學(xué)及生物化學(xué)的特點(diǎn)，陰道對(duì)病原體的侵入有自然防御功能，當(dāng)陰道的自然防御功能遭到破壞時(shí)，病原體易于侵入，導(dǎo)致陰道炎癥。幼女及絕經(jīng)后婦女由于雌激素缺乏，陰道上皮菲薄，細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少，陰道pH高達(dá)7左右，故陰道抵抗力低下，比青春期及育齡婦女更易受感染。正常健康婦女的陰道由于其組織學(xué)和生物學(xué)的特點(diǎn)，有防止外界致病微生物侵襲的能力。
陰道炎在臨床上以白帶的性狀發(fā)生改變以及外陰瘍癢灼痛為主要特點(diǎn)，性交痛也較常見(jiàn)，感染累及尿道時(shí)，可有尿痛、尿急等癥狀。陰道炎根據(jù)年齡和感染源的不同，可分為老年性陰道炎、滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、淋病性陰道炎、阿米巴性陰道炎、陰道嗜血桿菌性陰道炎、嬰幼兒陰道炎、氣腫性陰道炎和非特異性陰道炎等，常見(jiàn)的陰道炎有細(xì)菌性陰道炎、滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、老年性陰道炎。
由于女性特殊的生理結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其易引發(fā)各種急、慢性婦科炎癥，婦科炎癥是婦女的常見(jiàn)病和多發(fā)病，并且有較高的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。從城鄉(xiāng)婦女?huà)D科病調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，有各種婦科炎癥的人群比例很高，約在90％以上。隨著社會(huì)的進(jìn)步、生活水平的提高和女性自立的增多，女性對(duì)自身健康越來(lái)越重視，過(guò)去那種有婦科炎癥是正常的觀念不斷被否定，所以女性用藥物保健和治療的比例會(huì)越來(lái)越高；另外由于女性出外社交、娛樂(lè)的機(jī)會(huì)越來(lái)越多，而國(guó)家各種娛樂(lè)場(chǎng)所的衛(wèi)生、管理的缺陷造成了婦科炎癥的感染機(jī)會(huì)增多，又形成一個(gè)潛在的婦科消毒衛(wèi)生產(chǎn)品新市場(chǎng)。由于女性自身的生理特點(diǎn)和婦科炎癥的反復(fù)性，再加上由于女性婦科炎癥的發(fā)病率很高，且容易反復(fù)感染，因此婦科消毒衛(wèi)生產(chǎn)品市場(chǎng)的發(fā)展是很有前景的，婦科消毒衛(wèi)生產(chǎn)品新市場(chǎng)發(fā)展空間廣闊。
臨床治療陰道炎大體分為內(nèi)治、外治、內(nèi)外合治及中西醫(yī)結(jié)合治療。內(nèi)治法以口服治療為主，外治法以局部治療為主，內(nèi)外合治及中西醫(yī)結(jié)合治療則為口服加局部治療。中、西醫(yī)治療各有所長(zhǎng)，西藥見(jiàn)效快，但易產(chǎn)生耐藥性，常因治療不徹底而反復(fù)發(fā)作；中藥作用相對(duì)持久，療效較穩(wěn)定。中藥外治歷史悠久，是中醫(yī)傳統(tǒng)療法之一，應(yīng)用十分廣泛，方法包括熏洗坐浴法、納法、敷貼法等，近年來(lái)制劑研究也取得很大進(jìn)展，已上市的中藥制劑有潔爾陰泡騰片、婦潔舒洗液等。
由于外治藥直接作用于患病部位，針對(duì)性強(qiáng)，吸收迅速，對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境干擾小，奏效快，操作簡(jiǎn)便，利于推廣，在臨床很受歡迎。目前，抑制引起女性陰道炎癥的產(chǎn)品以化學(xué)藥為主，雖然具有較好的療效，但也有一定的毒副作用，細(xì)菌容易形成耐藥。市售的中藥外用制劑雖能不同程度地緩解癥狀，但對(duì)病原體的抑制作用并不理想，有些制劑用藥龐雜，影響療效。因此，研制一種抑制引起女性陰道炎癥細(xì)菌的維藥消毒復(fù)方制劑刻不容緩。
隨著人民生活水平的不斷提高，對(duì)生活質(zhì)量的要求也越來(lái)越高，適用于女性的抑菌消毒產(chǎn)品多為化學(xué)藥物，副作用大，從市場(chǎng)需求的角度出發(fā)，結(jié)合致病菌特點(diǎn)，將“陰道泡騰片”這一具有多年實(shí)戰(zhàn)基礎(chǔ)的驗(yàn)方開(kāi)發(fā)為現(xiàn)代植物復(fù)方抑菌劑，使這一極具市場(chǎng)潛力的新產(chǎn)品早日推向市場(chǎng)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，研制一種用于治療婦女陰道炎外用藥泡騰片，該泡騰片是由原料藥黃連、馬錢(qián)子、菝葜、莪術(shù)、沒(méi)食子、石榴皮、輔料β-環(huán)糊精、碳酸氫鈉、聚乙二醇、檸檬酸、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基淀粉鈉制成，其主要是根據(jù)中醫(yī)用藥理論，集中醫(yī)和維吾爾醫(yī)藥兩者之長(zhǎng)，遵循挖掘民族藥精華的宗旨，用維醫(yī)世代相傳驗(yàn)方結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)研究方法、研發(fā)以抑菌為主預(yù)防婦科疾病的復(fù)方制劑---婦康陰道泡騰片，通過(guò)對(duì)婦女陰部金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、念球菌等致病菌的抑制和殺滅、達(dá)到治療和預(yù)防細(xì)菌性陰道炎、白帶增多等婦科病癥的發(fā)生。從而大大增強(qiáng)了該產(chǎn)品在市場(chǎng)上婦科炎癥產(chǎn)品中的競(jìng)爭(zhēng)力。中醫(yī)專(zhuān)家認(rèn)為，婦康陰道泡騰片繼承和發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥治療陰道炎的寶貴經(jīng)驗(yàn)，組方精煉、給藥方便，外用治療婦女陰道炎定能取得良效。本發(fā)明經(jīng)過(guò)對(duì)1000例婦女患者的試用，其有效率為97.88％。
本發(fā)明所述的用于治療婦女陰道炎的外用藥泡騰片，該泡騰片以制成1000片為基數(shù)，是由原料藥黃連50-150g、馬錢(qián)子20-150g、菝葜200-660g、莪術(shù)140-560g、沒(méi)食子170-630g、石榴皮140-660g、輔料β-環(huán)糊精5-300g、碳酸氫鈉50-550g、聚乙二醇500-9000 10-200g、乳糖20-300g、檸檬酸50-500g、硬脂酸鎂3-100g、羧甲基淀粉鈉20-200g制成；采用將原料藥莪術(shù)粉碎，加水，提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)篩，備用；將黃連、馬錢(qián)子粉碎，加30-95％乙醇回流提取1-4次，合并濾液，濃縮，備用；將菝葜、沒(méi)食子、石榴皮加入莪術(shù)及黃連、馬錢(qián)子提取后的藥渣中，加水煎煮1-4次，合并濾液，濃縮，與醇提浸膏合并，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，在按常規(guī)制藥方法將輔料與浸膏粉、揮發(fā)油包合物混均制成泡騰固體制劑。
治療婦女陰道炎的泡騰片的制備方法，按下列步驟進(jìn)行 a、將原料藥莪術(shù)粉碎成粗粉，加3-15倍量水，提取揮發(fā)油0.3-15小時(shí)，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合過(guò)程15-45℃恒溫，攪拌0.1-4小時(shí)，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)20-140目篩，備用； b、將原料藥黃連、馬錢(qián)子，粉碎成粗粉，加3-15倍量30-95％乙醇提取1-4次，每次0.1-4小時(shí)，合并濾液，濃縮，備用； c、將原料藥菝葜、沒(méi)食子、石榴皮與步驟a和b提取后的藥渣合并，加3-20倍量水煎煮1-4次，每次0.1-4小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇，熔融，加入碳酸氫鈉，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)20-140目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸、乳糖、羧甲基淀粉鈉混勻，用含2-20％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，15-90℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰固體制劑； 治療婦女陰道炎的泡騰片在制備治療女性陰道炎的藥物中的用途。
本發(fā)明所述治療婦女陰道炎的泡騰片，是依據(jù)中醫(yī)理論、本著標(biāo)本兼治的原則組方，君藥黃連大苦大寒，能清降一切有余之濕火，正好切中陰道炎濕熱下注的病機(jī)，用于治療婦女外陰腫癢，古已有之；菝葜解毒利尿，臣從黃連可盡顯其功；石榴皮驅(qū)蟲(chóng)定痛，古籍稱(chēng)其“有斷下之功”，應(yīng)為佐藥；馬錢(qián)子可攻毒止痛，散結(jié)消腫，合于本方之中佐助君臣，既可治陰癢已成之疾、又可防變生陰瘡等癥；沒(méi)食子止帶去蟲(chóng)，納入方中能使癥狀盡快緩解；莪術(shù)佐助君藥消除濕熱之邪。本方諸藥各司其位，相輔相成，共奏清熱燥濕、定痛消腫、止帶除穢之功效。因該藥直接作用于病變部位，藥力直達(dá)病所，因而不設(shè)使藥，該組方選藥精當(dāng)，構(gòu)架合理。
該泡騰片組方既遵經(jīng)守道、相輔相成，又格守現(xiàn)代科學(xué)，針對(duì)引起陰道炎的常見(jiàn)致病菌，選擇具有廣譜抗菌作用的黃連作為君藥，藥理研究證實(shí)它對(duì)金黃色葡萄球菌有很強(qiáng)的抑制作用；另?yè)?jù)報(bào)道菝葜、莪術(shù)對(duì)金葡菌和大腸桿菌也有較強(qiáng)的抑菌作用；石榴皮可抑制真菌及大腸桿菌等。以上幾味中藥合用，在抑制和殺滅常見(jiàn)致病菌方面定能發(fā)揮顯著療效?？梢?jiàn)該藥立足治本，同時(shí)兼顧癥狀的緩解和消除，方中諸藥相須相使，充分體現(xiàn)出其選藥的合理性和科學(xué)性。
由于女性陰道黏膜有很多皺襞，選用泡騰制劑能保證藥物在陰道內(nèi)較好地釋放和分布并為陰道黏膜充分吸收，最大限度地發(fā)揮療效。
本發(fā)明具有1、能夠在陰道特殊生理環(huán)境中迅速溶解、釋放、藥物從而保護(hù)陰部自潔能力又起到殺菌作用。2、迅速泡騰及揮發(fā)油包合技術(shù)與傳統(tǒng)維吾爾醫(yī)驗(yàn)方的結(jié)合，使本品治療效果提高。3泡騰片新劑型首次用于維藥復(fù)方制劑中、用藥方便、不用洗盆、不用洗巾，避免接觸不潔器具，避免細(xì)菌、病毒侵入身體二次感染的特點(diǎn)。
本發(fā)明所述的陰道泡騰片藥效研究 材料 藥品與試劑陰道泡騰片，由新疆英派生物科技開(kāi)發(fā)有限公司提供，0.75g(相當(dāng)于生藥1.35g)/片，批號(hào)041005；試驗(yàn)時(shí)以蒸餾水配成混懸液給藥；潔爾陰泡騰片，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10930008，成都恩威制藥有限公司，批號(hào)041001；二甲苯西安化學(xué)試劑廠，批號(hào)030701；磷酸組織胺衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)030309。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小白鼠，雌性，體重20±2g；Wistar大鼠，雌性，體重150±10g；豚鼠，體重240±30g均由新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，新醫(yī)動(dòng)字syxk(新)2003-0001。
方法與結(jié)果 對(duì)二甲苯致小鼠耳腫的影響 取雌性小鼠50只，體重25-30g，隨機(jī)分為五組對(duì)照組，潔爾陰陰道泡騰片組(40mg/kg)和陰道泡騰片制劑三個(gè)劑量組(50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)，受試物以蒸餾水配成混懸液給藥。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日各組小鼠耳廓按設(shè)定劑量涂藥一次，對(duì)照組涂以等體積的蒸餾水。1h后給藥組以蒸餾水洗去藥液，用棉球擦凈。各組小鼠右耳前后兩面涂以二甲苯，0.05ml/只，左耳作對(duì)照。15min后處死小鼠，用直徑6mm打孔器將雙耳同部位等面積切下，精密稱(chēng)重，以左右耳重量差表示腫脹度，求出抑制率(％)。結(jié)果陰道泡騰片三個(gè)劑量均明顯抑制小鼠耳腫脹。
表1.對(duì)二甲苯致小鼠耳腫的影響(X±SD，n＝10) 與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對(duì)二甲苯致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增高的影響 取雌性小鼠50只，分組及給藥劑量同2.1，受試物以蒸餾水配成混懸液，于小鼠腹部正中部位去毛皮膚上按劑量涂藥(分四次涂抹，每15分鐘涂一次)，對(duì)照組涂等量蒸餾水。1h后擦去藥液，于尾靜脈注射0.5％伊文思蘭生理鹽水溶液0.1ml/10g，隨即于涂藥部位滴上二甲苯0.03ml/只，20min后脫頸椎處死，剝下出現(xiàn)藍(lán)斑部位的皮膚剪碎后投入具塞試管內(nèi)，加丙酮一硫酸鈉提取液10ml，置暗處放置，每日搖動(dòng)2-3次，三日后2000rpm/min離心10min，取上清液于590nm處測(cè)吸收值，以丙酮一硫酸鈉液為空白。結(jié)果，陰道泡騰片三個(gè)劑量均可抑制毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)(表2)。
表2.對(duì)二甲苯致皮膚毛細(xì)血管通透性增高的影響(X±SD) 與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對(duì)大鼠棉球肉芽腫增生的影響 取大鼠50只，體重150±10g，隨機(jī)分為對(duì)照組、潔爾陰泡騰片(30mg/kg)組、婦康源陰道泡騰片三個(gè)劑量(35、70、140mg/kg)組，各組動(dòng)物以乙醚淺麻醉，在無(wú)菌條件下作切口，各鼠左右前肢腋下分別植入20mg的滅菌棉球。術(shù)后按設(shè)定劑量陰道給藥，每天一次，連續(xù)七天。對(duì)照組給予等量的蒸餾水。第8天稱(chēng)重后將大鼠脫頸椎處死，剝離取出棉球肉芽腫組織，于60℃烘箱內(nèi)干燥12小時(shí)，稱(chēng)重。剪去原棉球重量，即得肉芽腫重量。結(jié)果，陰道泡騰片三個(gè)劑量均可抑制大鼠棉球肉芽腫增生(表3)。
表3肉芽腫形成的影響
與對(duì)照組比較*P＜0.05 止癢作用實(shí)驗(yàn) 取豚鼠50只，體重240±30g將豚鼠隨機(jī)分為5組，隨機(jī)分為對(duì)照組、潔爾陰泡騰片(25mg/kg)組、陰道泡騰片三個(gè)劑量(30、60、120mg/kg)組，每組10只。實(shí)驗(yàn)前一日，給各組豚鼠右后足背剔毛，按劑量涂藥一次；實(shí)驗(yàn)當(dāng)日用粗紗布擦傷右后足背剃毛處面積1m2，按劑量涂藥一次，對(duì)照組涂等量蒸餾水。涂藥后10min，開(kāi)始在創(chuàng)面滴磷酸組織胺溶液，每間隔3min一次，濃度按0.02％，0.04％，0.06％，0.08％......依次遞增，體積均為0.025ml/只，直至出現(xiàn)豚鼠回頭舔右后足，以此時(shí)給予的磷酸組織胺總量為致癢閾，記錄并比較各組的致癢閾。結(jié)果，陰道泡騰片各劑量組均有明顯提高豚鼠致癢閾的作用(表4)。
表4.對(duì)豚鼠磷酸組胺致癢反應(yīng)的影響
與對(duì)照組比較**P＜0.01 抗菌作用實(shí)驗(yàn)菌由中國(guó)藥品生物檢定所提供。
金黃色葡萄球菌ATCC 25923，大腸埃希菌ATCC 25922，白假絲酵母菌ATCC； 培養(yǎng)基MH肉湯培養(yǎng)基批號(hào)200020919；沙博氏培養(yǎng)基批號(hào)20010808；MH瓊脂培養(yǎng)基批號(hào)20030515；營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基批號(hào)20040602；血瓊脂培養(yǎng)基(營(yíng)養(yǎng)瓊脂+7％無(wú)菌脫纖維羊血)自制。
受試藥預(yù)處理 陰道泡騰片15g+30ml無(wú)菌蒸餾水充分溶解，溶解度較好，呈土黃色粘稠混濁液體，調(diào)PH＝7.0，隔水加熱濃縮至藥物濃度為1g/ml。做無(wú)菌試驗(yàn)(-)。
潔爾陰泡騰片1.5g+3ml無(wú)菌蒸餾水充分溶解。處理方法同上，藥物濃度為0.5g/ml，做無(wú)菌試驗(yàn)(-)。
實(shí)驗(yàn)方法 取復(fù)蘇之金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌標(biāo)準(zhǔn)菌株，分別接種MH肉湯培養(yǎng)基37℃、6h孵育。
取復(fù)蘇之白假絲酵母菌標(biāo)準(zhǔn)菌株，接種沙氏液體培養(yǎng)基25℃、24h孵育。
分別取金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌6h肉湯培養(yǎng)液，用麥?zhǔn)媳葷峒s為109/ml，白假絲酵母菌24h沙氏液體培養(yǎng)基用麥?zhǔn)媳葷峒s為109/ml。
確定工作濃度 金黃色葡萄球菌經(jīng)10-5稀釋、大腸埃希菌經(jīng)10-6稀釋、白假絲酵母菌經(jīng)10-4稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)傾注平板做菌落計(jì)數(shù)。通過(guò)計(jì)數(shù)，確定實(shí)驗(yàn)中每ml液體培養(yǎng)基中加入0.1ml菌液。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5.最終實(shí)驗(yàn)菌濃度 取預(yù)處理之受試藥陰道泡騰片溶液1ml(1g/ml)，用MH肉湯分別將金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌做倍比稀釋至17管，1-17管藥液稀釋度分別為1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64……1∶131072。1-18管加入金黃色葡萄球菌菌液0.1ml，第18管為試驗(yàn)菌對(duì)照、第19管為肉湯空白對(duì)照、第20管為藥物對(duì)照。大腸埃希菌第11管為試驗(yàn)菌對(duì)照、第12管為肉湯空白對(duì)照、第13管為藥物對(duì)照。白假絲酵母菌經(jīng)37℃、24h孵育，用沙氏液體培養(yǎng)基做倍比稀釋至1-10管，第11管為試驗(yàn)菌對(duì)照、第12管為肉湯空白對(duì)照、第13管為藥物對(duì)照(表6-1)。
表6-1.陰道泡騰片體外抗菌試驗(yàn) 注“-”表示該稀釋度無(wú)菌生長(zhǎng)。
取預(yù)處理之陽(yáng)性對(duì)照藥潔爾陰泡騰片溶液1ml(1g/ml)，用MH肉湯分別將金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌、大腸埃希菌做倍比稀釋至10管，1-10管藥液稀釋度分別為1∶2、1∶4、1∶8、1∶1 6、1∶32、1∶64……1∶1024。第11管為試驗(yàn)菌對(duì)照、第12管為肉湯空白對(duì)照、第13管為藥物對(duì)照(表6-2)。
表6-2.潔爾陰泡騰片體外抗菌試驗(yàn) 注“-”表示該稀釋度無(wú)菌生長(zhǎng)。
將陰道泡騰片溶液的金黃色葡萄球菌各管(1-18管)、白假絲酵母菌(1-11管)分別做10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7稀釋?zhuān)抗懿煌♂尪确謩e取0.1ml滴加到營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基表面，用無(wú)菌L型玻璃棒涂勻，(白假絲酵母菌用沙氏瓊脂培養(yǎng)基)。每管不同稀釋度均傾注三塊平板，經(jīng)37℃、24h孵育。白假絲酵母菌經(jīng)25℃、3d孵育，記存活菌落數(shù)，取均值。
表7.記數(shù)均值結(jié)果(CFU/ml) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 陰道泡騰片 金黃色葡萄球菌 MIC12048 4.8828125×10-1mg/mlMBC11024 9.765625×10-1mg/ml 白假絲酵母菌 MIC132 31.25mg/mlMBC116 62.5mg/ml 大腸埃希菌 MIC12500mg/mlMBC1≤2 潔爾陰泡騰片 金黃色葡萄球菌 MIC18MBC14 白假絲酵母菌 MIC18 MBC14 大腸埃希菌MIC14 MBC12 結(jié)論通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)表明陰道泡騰片對(duì)二甲苯引起的小鼠耳腫有明顯的抑制作用；還可明顯抑制二甲苯引起的小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增高；對(duì)大鼠棉球肉芽腫增生也有較好的抑制作用；同時(shí)有良好的止癢效果。體外給藥可抑制金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌和大腸埃希菌，對(duì)金黃色葡萄球菌和白假絲酵母菌的抑菌殺菌作用顯著，明顯優(yōu)于潔爾陰泡騰片。
本發(fā)明所述陰道泡騰片藥理毒理研究 主要藥效學(xué)研究 鑒于陰道泡騰片為治療陰道炎的外用制劑，針對(duì)婦科常見(jiàn)致病菌選擇金黃色葡萄球菌(革蘭氏陰性菌)、白假絲酵母菌(白色念珠菌)和大腸埃希菌(大腸桿菌)進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)；并選擇最常用的動(dòng)物炎癥模型二甲苯致小鼠耳腫、二甲苯致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增高以及大鼠棉球肉芽腫，考察陰道泡騰片陰道泡騰片是否具有抑菌殺菌、緩解急慢性炎癥并抑制早期毛細(xì)血管炎性滲出；另外陰道炎常伴有外陰瘙癢，因而需考察該藥對(duì)豚鼠磷酸組胺致癢閾的影響。陰道泡騰片陰道泡騰片設(shè)三個(gè)給藥劑量，分別相當(dāng)于成人每日臨床用量換算成相應(yīng)動(dòng)物給藥劑量的0.5、1.0、2.0倍；潔爾陰陰道泡騰片設(shè)一個(gè)給藥劑量，相當(dāng)于成人每日臨床用量換算成相應(yīng)動(dòng)物的給藥劑量。
抗菌作用 體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明陰道泡騰片對(duì)金黃色葡萄球菌(MIC0.49mg/ml、MBC0.98mg/ml)和白假絲酵母菌(MIC31.25mg/ml、MBC62.5mg/ml)有顯著的抑菌殺菌作用，對(duì)大腸埃希菌也有一定的抑制作用。其對(duì)金黃色葡萄球菌和白假絲酵母菌的抑菌殺菌作用明顯優(yōu)于潔爾陰陰道泡騰片。
對(duì)二甲苯致小鼠耳廓炎性腫脹的影響 陰道泡騰片50、100、200mg/kg三個(gè)劑量以蒸餾水配成混懸液給小鼠耳廓涂藥，1小時(shí)后右耳涂以二甲苯致炎，左耳作對(duì)照，15分鐘后處死小鼠，將雙耳同部位等面積切下稱(chēng)重，以左右耳重量差為腫脹度，求出腫脹抑制率(％)，結(jié)果陰道泡騰片三個(gè)劑量均對(duì)小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用，抑制率分別為20.8％(P＜0.05)、25.0％(P＜0.01)和33.3％(P＜0.01)，療效與陽(yáng)性對(duì)照藥潔爾陰陰道泡騰片相當(dāng)。提示陰道泡騰片對(duì)急性炎癥有明顯的緩解作用。
1.3對(duì)二甲苯致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增高的影響 陰道泡騰片50、100、200mg/kg三個(gè)劑量以蒸餾水配成混懸液給小鼠腹部去毛皮膚上涂藥，1小時(shí)后擦去藥液，于尾靜脈注射0.5％伊文思蘭生理鹽水溶液，隨即于涂藥部位滴二甲苯適量，20分鐘后處死，剝下出現(xiàn)藍(lán)斑部位的皮膚經(jīng)丙酮一硫酸鈉提取液提取后，取上清測(cè)吸收值。結(jié)果，陰道泡騰片三個(gè)劑量組的吸收值均低于生理鹽水對(duì)照組，說(shuō)明可抑制二甲苯引起的皮膚毛細(xì)血管通透性增高，中、大劑量的抑制率分別為32.5％(P＜0.05)、39.6％(P＜0.01)，對(duì)炎性滲出的抑制作用優(yōu)于潔爾陰陰道泡騰片。
1.4對(duì)大鼠棉球肉芽腫增生的影響 在無(wú)菌條件下給大鼠左右前肢腋下分別植入20mg的滅菌棉球，陰道泡騰片以35、70、140mg/kg三個(gè)劑量給術(shù)后大鼠陰道給藥，每天一次，連續(xù)七天。第8天稱(chēng)重后將大鼠處死，取出棉球肉芽腫組織，烘干后稱(chēng)重，計(jì)算肉芽腫重量。結(jié)果陰道泡騰片三個(gè)劑量均抑制大鼠棉球肉芽腫增生，中、大劑量的抑制率分別為10.6％(P＜0.05)和14.9％(P＜0.05)，其作用與潔爾陰陰道泡騰片相當(dāng)。提示對(duì)慢性炎癥也有一定的抑制作用。
止癢作用 陰道泡騰片三個(gè)劑量30、60、120mg/kg給豚鼠右后足擦傷面涂藥，并在創(chuàng)面給予系列濃度的磷酸組織胺溶液，測(cè)定豚鼠舔右后足時(shí)所需的磷酸組胺總量即致癢閾，結(jié)果陰道泡騰片三個(gè)劑量均可明顯提高豚鼠致癢閾，止癢作用與潔爾陰陰道泡騰片相近。
以上研究結(jié)果說(shuō)明陰道泡騰片抑制病原體的作用明顯優(yōu)于潔爾陰陰道泡騰片，并且有良好的抗炎、止癢作用，為其臨床主治提供了科學(xué)依據(jù)。
毒理學(xué)研究 大鼠急性毒性試驗(yàn)陰道泡騰片一日內(nèi)以最大給藥量625mg/kg相當(dāng)于臨床擬用劑量的50倍)給雌性大鼠陰道給藥后，14天觀察期內(nèi)未出現(xiàn)死亡及其他急性毒性反應(yīng)，觀察結(jié)束時(shí)各給藥組體重與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，大體解剖檢查亦未見(jiàn)與藥物有關(guān)的異常改變，說(shuō)明該藥在大鼠以最大受試劑量陰道給藥無(wú)明顯急性毒性。
大鼠45天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)Wistar大鼠120只，雌雄各半，隨機(jī)分為NS對(duì)照組、婦康源陰道泡騰片0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.66g/kg.d(分別相當(dāng)于60kg成人每日每公斤體重用量的8.8、25.6、52.8倍)三個(gè)劑量組，陰道給藥，每天1次，連續(xù)45天。每日檢查大鼠外觀及精神狀態(tài)，每7天稱(chēng)一次體重，計(jì)算進(jìn)水量、進(jìn)食量。給藥30天、45天及停藥后14天分別處死三分之一動(dòng)物，作臟器系數(shù)、血常規(guī)及血生化指標(biāo)檢查，并作臟器組織病理學(xué)檢查。結(jié)果表明，三個(gè)劑量的婦康源陰道泡騰片給藥組與對(duì)照組比較，各項(xiàng)指標(biāo)均未出現(xiàn)與給藥相關(guān)的變化，亦未見(jiàn)與藥物作用有關(guān)的組織病理學(xué)改變。提示陰道泡騰片在規(guī)定的三個(gè)劑量下連續(xù)給藥45天，對(duì)大鼠無(wú)明顯毒性。
上述安全性研究的結(jié)果表明婦康源陰道泡騰片一日內(nèi)以相當(dāng)于成人臨床擬用量52.8倍的劑量給大鼠陰道給藥未出現(xiàn)急性毒性或局部刺激反應(yīng)；且以相同劑量連續(xù)45天給藥亦未引起毒性反應(yīng)，說(shuō)明該制劑處方中有毒藥材的用量在安全范圍內(nèi)，制備工藝合理，保證了用藥的安全性。
局部刺激性及過(guò)敏性試驗(yàn) 陰道泡騰片以12.5mg/kg和62.5mg/kg(分別為臨床擬用劑量的1倍和5倍)兩個(gè)劑量在大鼠陰道給藥，每天一次，連續(xù)七天，觀察局部組織無(wú)充血、水腫等現(xiàn)象，取大劑量給藥組動(dòng)物的陰道、子宮、卵巢作組織病理學(xué)檢查，并與對(duì)照組比較，亦未見(jiàn)與藥物有關(guān)的異常改變，說(shuō)明婦康源陰道泡騰片以規(guī)定劑量在大鼠陰道給藥無(wú)明顯局部刺激性。
陰道泡騰片以12.5mg/kg、62.5mg/kg兩個(gè)劑量在豚鼠皮膚給藥三次(間隔6天)進(jìn)行致敏，14天后再以相同劑量激發(fā)接觸，在規(guī)定的觀察期內(nèi)給藥組均未出現(xiàn)紅斑及水腫等過(guò)敏反應(yīng)癥狀，即陰道泡騰片在規(guī)定條件下給豚鼠外用未引起主動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。
本發(fā)明所述陰道泡騰片急性毒性實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)材料 動(dòng)物Wistar大鼠，雌性，體重200±10g，由新疆醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)中心提供，合格證號(hào)新醫(yī)動(dòng)字(1996)16001號(hào)。
受試物陰道泡騰片，棕色片劑，規(guī)格0.75g(相當(dāng)于原生藥1.35g)/片，臨床擬用劑量為成人(體重按60kg計(jì))每天一片，即12.5mg/kg，由新疆英派生物科技開(kāi)發(fā)有限公司藥劑室提供，批號(hào)041015。
方法與結(jié)果 取健康大鼠40只，雌性未孕，體重150±10g，隨機(jī)分為空白對(duì)照組(給予同體積的蒸餾水)和156.2mg/kg、312.5mg/kg、625mg/kg三個(gè)劑量的給藥組。受試物以蒸餾水配成最大濃度(31.2％)的混懸液陰道給藥0.05ml/100g，小劑量組給藥1次，中劑量給藥2次，大劑量組給藥4次。多次給藥均間隔一小時(shí)。觀察記錄給藥后14天內(nèi)動(dòng)物全身狀況及局部反應(yīng)，于第15天將各組動(dòng)物處死作大體解剖檢查，并對(duì)肉眼可見(jiàn)異常的器官進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。
結(jié)果，試驗(yàn)觀察期內(nèi)對(duì)照組和給藥組動(dòng)物未出現(xiàn)死亡；外觀體征、行為活動(dòng)及飲食等均未見(jiàn)異常；觀察結(jié)束時(shí)各給藥組體重與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，大體解剖檢查亦未發(fā)現(xiàn)組織器官有明顯異常。
結(jié)論陰道泡騰片一日內(nèi)以最大給藥量625mg/kg(相當(dāng)于臨床擬用劑量的50倍)給受試大鼠陰道給藥，在規(guī)定的觀察期內(nèi)未引起明顯的急性毒性反應(yīng)。
本發(fā)明所述陰道泡騰片陰道刺激性試驗(yàn) 藥品與試劑陰道泡騰片，棕色片劑，規(guī)格0.75g(相當(dāng)于原生藥1.35g)/片，臨床擬用劑量為成人(體重按60kg計(jì))每天一片，即12.5mg/kg，由新疆英派生物科技開(kāi)發(fā)有限公司藥劑室提供，批號(hào)041015；試驗(yàn)時(shí)以蒸餾水配成混懸液給藥。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雌性，體重150±10g；由新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，新醫(yī)動(dòng)字syxk(新)2003-0001。
方法與結(jié)果 取健康大鼠30只，雌性未孕，體重150.5±5.2g，隨機(jī)分為溶媒對(duì)照組(給予同體積的蒸餾水)、婦康源陰道泡騰片12.5mg/kg和62.5mg/kg兩個(gè)劑量的給藥組，每組10只。受試物以蒸餾水配成2.5％(小劑量)、12.5％(大劑量)的混懸液，陰道給藥0.05ml/100g，每天一次，連續(xù)七天。密切觀察給藥部位情況、外觀體征等，記錄給藥后動(dòng)物死亡和尸檢情況，局部組織有無(wú)充血、水腫等現(xiàn)象，并進(jìn)行陰道腔和生殖系統(tǒng)病理組織學(xué)檢查。
結(jié)果，各組大鼠均未出現(xiàn)死亡或其他異常癥狀，給藥局部無(wú)充血、紅腫等現(xiàn)象；取大劑量給藥組動(dòng)物的陰道、子宮、卵巢作組織病理學(xué)檢查，并與對(duì)照組比較，未見(jiàn)與藥物有關(guān)的異常改變(見(jiàn)病理報(bào)告及照片)， 結(jié)論陰道泡騰片在規(guī)定劑量下在大鼠陰道給藥無(wú)明顯局部刺激性。
本發(fā)明所述陰道泡騰片主動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn) 藥品與試劑陰道泡騰片，棕色片劑，規(guī)格0.75g(相當(dāng)于原生藥1.35g)/片，臨床擬用劑量為成人(體重按60kg計(jì))每天一片，即12.5mg/kg，由新疆英派生物科技開(kāi)發(fā)有限公司藥劑室提供，批號(hào)041015；試驗(yàn)時(shí)以蒸餾水配成混懸液涂抹。2，4-二硝基氯苯，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)050323；95％乙醇，安徽特酒總廠，批號(hào)0405093602。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠，雌性，體重250-300g，均由新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，新醫(yī)動(dòng)字syxk(新)2003-0001。
方法與結(jié)果 取健康白色豚鼠40只，雌性未孕，體重251-296g。隨機(jī)分為四組，每組10只，分別為陰性對(duì)照組(給予同體積的蒸餾水)，陽(yáng)性對(duì)照組(2，4-二硝基氯苯以70％乙醇配制，致敏為濃度1％，激發(fā)濃度為0.1％)，陰道泡騰片12.5mg/kg、62.5mg/kg兩個(gè)劑量的給藥組；受試物以蒸餾水配成1.25％(小劑量)、6.25％(大劑量)兩個(gè)濃度的混懸液，實(shí)驗(yàn)前一天各組豚鼠于背部左側(cè)去毛約4-6cm2，受試物以相應(yīng)濃度的混懸液于脫毛區(qū)涂藥0.1ml/100g，局部封閉6小時(shí)。于第0、7、14天分別按劑量同法給藥進(jìn)行致敏。末次致敏后14天，各組動(dòng)物再按設(shè)定劑量同法給藥進(jìn)行激發(fā)接觸，6小時(shí)后除去受試物即刻開(kāi)始觀察，記錄72小時(shí)內(nèi)過(guò)敏反應(yīng)情況，并進(jìn)行評(píng)分。
結(jié)果，各組動(dòng)物均未出現(xiàn)死亡、休克等嚴(yán)重全身性過(guò)敏反應(yīng)；陽(yáng)性對(duì)照組受試區(qū)全部出現(xiàn)紅斑及水腫反應(yīng)，其中8只為重度紅斑伴中度水腫，2只為中度紅斑伴輕度水腫，致敏發(fā)生率為100％；兩個(gè)劑量的給藥組均未出現(xiàn)紅斑及水腫等過(guò)敏反應(yīng)。
結(jié)論陰道泡騰片在規(guī)定條件下給豚鼠外用未引起主動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。
本發(fā)明所述陰道泡騰片大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 摘要陰道泡騰片以三個(gè)劑量0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.65g/kg.d(分別相當(dāng)于成人每日每公斤體重用量的8.8、25.6、52.8倍)，陰道給藥，每天1次，連續(xù)45天。每日檢查大鼠精神狀態(tài)、糞便、皮毛，每7天稱(chēng)一次體重，計(jì)算進(jìn)水量、進(jìn)食量。給藥30天、45天及停藥14天后分別處死三分之一動(dòng)物，作臟器系數(shù)、血常規(guī)及血生化指標(biāo)檢查，并作臟器病理檢查。結(jié)果表明，三個(gè)劑量給藥組大鼠與對(duì)照組大鼠比較，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)與給藥相關(guān)的變化，未見(jiàn)與藥物作用有關(guān)的病理變化。提示陰道泡騰片在規(guī)定的三個(gè)劑量下連續(xù)給藥45天，對(duì)大鼠無(wú)明顯毒性。
材料 動(dòng)物Wistar大鼠120只，雌性，體重90.3±8.1g，約7周齡，隨機(jī)分為4組，每組30只。由新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，新醫(yī)動(dòng)字syxk(新)2003-0001。試驗(yàn)開(kāi)始前，觀察動(dòng)物進(jìn)食、活動(dòng)及糞便等情況1周，選擇狀態(tài)正常的動(dòng)物進(jìn)入試驗(yàn)。
受試藥品及試劑陰道泡騰片，0.75g(相當(dāng)于生藥1.35g)/片。成人每次1片，每日一次，陰道放置，由新疆英派生物科技開(kāi)發(fā)有限公司藥劑室提供，批號(hào)041015。
給藥說(shuō)明給藥時(shí)藥品以蒸餾水配成7.3％，21.3％，43.3％混懸液，按0.15ml/100g體重陰道給藥。
給藥方案 試驗(yàn)分組大鼠稱(chēng)重，依體重隨機(jī)均衡分4組，即生理鹽水對(duì)照組，小，中，大三個(gè)劑量的給藥組，每組30只。
劑量設(shè)置參照《中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》第三稿選擇小、中、大即0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.65g/kg.d(分別相當(dāng)于成人每日每公斤體重用量的8.8、25.6、52.8倍)三個(gè)劑量。
給藥方法每天上午陰道給藥一次，連續(xù)45天。
觀測(cè)指標(biāo)、方法和時(shí)間 一般觀察，每天觀察大鼠精神活動(dòng)、糞便及皮毛外觀情況，每7天稱(chēng)1次體重，并檢查進(jìn)食量與進(jìn)水量。
分別在給藥30、45天及停藥后14天，每組各處死10只大鼠。從下腔靜脈取血用EDTA-K2抗凝管抗凝做外周血像；用一次性采血管取血，并離心吸取血清做血生化檢查。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 一般觀察，對(duì)照組及給藥組大鼠在45天試驗(yàn)期及停藥恢復(fù)期內(nèi)，精神與活動(dòng)狀態(tài)、外觀體征等均無(wú)異常。
藥物對(duì)體重系數(shù)的影響每7天稱(chēng)1次體重，檢查進(jìn)食量與進(jìn)水量，并作統(tǒng)計(jì)，雖個(gè)別時(shí)間段統(tǒng)計(jì)有差異，但與給藥無(wú)明顯相關(guān)性，故無(wú)生物學(xué)意義(見(jiàn)表1)。
藥物對(duì)各主要臟器的影響將剖取的臟器依“臟器重/體重”式計(jì)算各組大鼠主要臟器的臟器系數(shù)。結(jié)果，各給藥組各時(shí)間段大鼠臟器系數(shù)與對(duì)照組比較，均無(wú)差異(表2)。
外周血像檢查取各組大鼠抗凝外周血作血常規(guī)測(cè)定(RBC、HB、PLT、WBC及分類(lèi))。結(jié)果，給藥組大鼠各時(shí)與生理鹽水組比較，個(gè)別指標(biāo)統(tǒng)計(jì)有差異，但均在正常范圍內(nèi)(表3)。
血生化檢查將各組大鼠血清樣品作血生化檢查，給藥組大鼠各時(shí)與生理鹽水組比較，個(gè)別指標(biāo)統(tǒng)計(jì)有差異，但均在正常范圍內(nèi)(表4)。
系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查將各組大鼠臟器腦(大腦、小腦、延腦)、脊髓、垂體、甲狀旁腺、食管、頜下腺、腸、胰腺、氣管、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、子宮、卵巢、乳腺、坐骨神經(jīng)、膀胱、陰道、淋巴結(jié)、甲狀腺、胃等用10％福爾馬林固定，制作切片，HE染色，作大體肉眼觀察，和病理組織學(xué)檢查。各給藥組大鼠與NS組比較，未見(jiàn)與藥物作用有關(guān)的病理改變。
結(jié)論陰道泡騰片以0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.65g/kg.d三個(gè)劑量陰道給藥，每天1次，連續(xù)45天，結(jié)果給藥組大鼠，臟器系數(shù)、血常規(guī)、血生化等指標(biāo)與對(duì)照組比較，統(tǒng)計(jì)雖個(gè)別有差異，但未見(jiàn)與給藥相關(guān)的變化；病理組織學(xué)檢查未見(jiàn)與藥物作用有關(guān)的病理改變(病理報(bào)告附后)；認(rèn)為陰道泡騰片在規(guī)定劑量與時(shí)限內(nèi)陰道給藥對(duì)大鼠無(wú)明顯毒性。



參見(jiàn)附圖 圖1為本發(fā)明陰道泡騰片工藝流程圖
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 黃連50g馬錢(qián)子20g 菝葜200g 莪術(shù)140g 沒(méi)食子170g 石榴皮140g β-環(huán)糊精40g碳酸氫鈉150g聚乙二醇50g 檸檬酸300g 硬脂酸鎂10g 乳糖50g 羧甲基淀粉鈉200g a、將原料藥莪術(shù)140g粉碎成粗粉，加5倍量水，提取揮發(fā)油0.3小時(shí)，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精5g進(jìn)行包合，15℃恒溫，攪拌0.1小時(shí)，抽濾，干燥0.2小時(shí)，研細(xì)，過(guò)20目篩，備用； b、將原料藥黃連50g、馬錢(qián)子20g，粉碎成粗粉，加3倍量30％乙醇回流提取1次，時(shí)間0.1小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮制得浸膏，備用； c、將原料藥菝葜200g、沒(méi)食子170g、石榴皮140g與步驟a和b提取后的藥渣合并，加3倍量水煎煮1次，時(shí)間0.1小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏混勻，噴霧干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇500 10g熔融后，加入碳酸氫鈉50g，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)20目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸50g、乳糖20g、羧甲基淀粉鈉20g混勻，用含2％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)目篩，15℃干燥，篩整粒，與硬脂酸鎂3g混合均勻，按常規(guī)方法壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰片。
本品為黃色或微黃色橢圓型泡騰片，將片劑置于陰道深處，每次一粒、每日睡前一次，四至六次為一療程。
實(shí)施例2 a、將原料藥莪術(shù)250g粉碎成粗粉，加8倍量水，提取揮發(fā)油3小時(shí)，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精20g進(jìn)行包合，20℃恒溫，攪拌1.0小時(shí)，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)60目篩，備用； b、將原料藥黃連200g、馬錢(qián)子80g，粉碎成粗粉，加8倍量50％乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮至浸膏，備用； c、將原料藥菝葜350g、沒(méi)食子260g、石榴皮250g與步驟a和b提取后的藥渣合并，加8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇1000 80g熔融后，加入碳酸氫鈉250g，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)80目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸150g、乳糖100g、羧甲基淀粉鈉150g混勻，用含8％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，55℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂25g混合均勻，按常規(guī)方法壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰片。
本品為黃色或微黃色橢圓型泡騰片，將片劑置于陰道深處，每次一粒、每日睡前一次，四至六次為一療程。
實(shí)施例3 a、將原料藥莪術(shù)360g粉碎成粗粉，加10倍量水，提取揮發(fā)油10小時(shí)，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精200g進(jìn)行包合，25℃恒溫，攪拌2.5小時(shí)，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)100目篩，備用； b、將原料藥黃連300g、馬錢(qián)子100g，粉碎成粗粉，加10倍量85％乙醇回流提取3次，每次2.5小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮至浸膏，備用； c、將原料藥菝葜450g、沒(méi)食子430g、石榴皮460g與步驟a和b提取后的藥渣合并，加15倍量水煎煮3次，每次2.5小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇7000 150g熔融后，加入碳酸氫鈉350g，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)100目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、乳糖200g、檸檬酸300g、羧甲基淀粉鈉100g混勻，用含15％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，70℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂50g混合均勻，按常規(guī)方法壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰固體片劑。
本品為黃色或微黃色橢圓型泡騰片，將片劑置于陰道深處，每次一粒、每日睡前一次，四至六次為一療程。
實(shí)施例4 a、將原料藥莪術(shù)560g粉碎成粗粉，加15倍量水，提取揮發(fā)油15小時(shí)，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精300g進(jìn)行包合，35℃恒溫，攪拌4小時(shí)，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)140目篩，備用； b、將原料藥黃連500g、馬錢(qián)子120g，粉碎成粗粉，加12倍量95％乙醇回流提取4次，每次3.5小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮至浸膏，備用； c、將原料藥菝葜600g、沒(méi)食子590g、石榴皮600g與步驟a和b提取后的藥渣合并，加18倍量水煎煮4次，每次3.5小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇7000 180g熔融后，加入碳酸氫鈉520g，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)120目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸500g、乳糖300g、羧甲基淀粉鈉190g混勻，用含18％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，85℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂100g混合均勻，按常規(guī)方法壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰固體片劑。
本品為黃色或微黃色橢圓型泡騰片，將片劑置于陰道深處，每次一粒、每日睡前一次，四至六次為一療程。
實(shí)施例5 a、將原料藥莪術(shù)450g粉碎成粗粉，加13倍量水，提取揮發(fā)油12小時(shí)，備用； b、將原料藥黃連450g、馬錢(qián)子150g，粉碎成粗粉，加13倍量95％乙醇回流提取4次，每次4小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮至浸膏，備用； c、將原料藥菝葜510g、沒(méi)食子490g、石榴皮550g與步驟a和b提取后的藥渣合并，加20倍量水煎煮4次，每次4小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇9000 200g熔融后，加入碳酸氫鈉450g，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)90目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸450g、乳糖90g、羧甲基淀粉鈉95g混勻，用含5％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，55℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂10g混合均勻，按常規(guī)方法制成片劑，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰固體橢圓形片劑。
本品為黃色或微黃色橢圓形片劑，將片劑置于陰道深處，每次一粒、每日睡前一次，四至六次為一療程。
實(shí)施例6 a、將原料藥莪術(shù)200g粉碎成粗粉，加6倍量水，提取揮發(fā)油9小時(shí)，備用； b、將原料藥黃連550g、馬錢(qián)子150g，粉碎成粗粉，加6倍量75％乙醇回流提取2次，每次1.0小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮至浸膏，備用； c、將原料藥菝葜660g、沒(méi)食子630g、石榴皮660g與步驟a和b提取后的藥渣合并，加20倍量水煎煮4次，每次4小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用； d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，備用； e、取聚乙二醇800 60g熔融后，加入碳酸氫鈉550g，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)140目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸90g、乳糖90g、羧甲基淀粉鈉200g混勻，用含18％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，85℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂75g混合均勻，按常規(guī)方法壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰固體片劑。
本品為黃色或微黃色橢圓型泡騰片，將片劑置于陰道深處，每次一粒、每日睡前一次，四至六次為一療程。
權(quán)利要求
1、一種用于治療婦女陰道炎的外用陰道泡騰片，其特征在于該泡騰片以制成1000片為基數(shù)，是由原料藥黃連50-550g、馬錢(qián)子20-150g、菝葜200-660g、莪術(shù)140-560g、沒(méi)食子170-630g、石榴皮140-660g、β-環(huán)糊精5-300g、碳酸氫鈉50-550g、聚乙二醇500-9000 10-200g、乳糖20-300g、檸檬酸50-500g、硬脂酸鎂3-100g、羧甲基淀粉鈉20-200g；采用將原料藥莪術(shù)粉碎，加水，提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)篩，備用；將黃連、馬錢(qián)子粉碎，加30-95％乙醇回流提取1-4次，合并濾液，濃縮，備用；將菝葜、沒(méi)食子、石榴皮加入莪術(shù)及黃連、馬錢(qián)子提取后的藥渣中，加水煎煮1-4次，合并濾液，濃縮，與醇提浸膏合并，混勻，干燥得浸膏粉，在按常規(guī)制藥方法將輔料與浸膏粉、揮發(fā)油包合物混均制成泡騰片。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦女陰道炎的泡騰片的制備方法，其特征在于按下列步驟進(jìn)行
a、將原料藥莪術(shù)粉碎成粗粉，加3-15倍量水，提取揮發(fā)油0.3-15小時(shí)，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合過(guò)程15-35℃恒溫，攪拌0.1-4小時(shí)，抽濾，干燥，研細(xì)，過(guò)20-140目篩，備用；
b、將原料藥黃連、馬錢(qián)子，粉碎成粗粉，加3-15倍量30-95％乙醇提取1-4次，每次0.1-4小時(shí)，合并濾液，濃縮，備用；
c、將原料藥菝葜、沒(méi)食子、石榴皮與步驟a和b提取后的藥渣合并，加3-20倍量水煎煮1-4次，每次0.1-4小時(shí)，合并濾液，減壓濃縮，備用；
d、合并步驟c與步驟b浸膏，混勻，干燥得浸膏粉，備用；
e、取聚乙二醇，熔融，加入碳酸氫鈉，攪拌均勻，冷卻，粉碎，過(guò)20-140目篩，與浸膏粉、揮發(fā)油包合物、檸檬酸、乳糖、羧甲基淀粉鈉混勻，用含2-20％PVP的無(wú)水乙醇液制軟材，過(guò)篩，15-90℃干燥，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，檢驗(yàn)，包裝，即得泡騰片。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦女陰道炎的泡騰片在制備治療女性陰道炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療婦女陰道炎的泡騰制劑，該制劑是由原料藥黃連、馬錢(qián)子、菝葜、莪術(shù)、沒(méi)食子、石榴皮、β－環(huán)糊精、碳酸氫鈉、聚乙二醇、乳糖、檸檬酸、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉制成，其主要是根據(jù)維吾爾醫(yī)理論，集中醫(yī)藥和維吾爾醫(yī)藥兩者之長(zhǎng)，遵循挖掘民族藥精華的宗旨，用維醫(yī)世代相傳驗(yàn)方結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)研究方法、研發(fā)以治療細(xì)菌性、霉菌性陰道炎為主的婦科外用制劑——陰道泡騰片，通過(guò)對(duì)婦女陰部致病菌的殺滅及抑制、達(dá)到治療和預(yù)防細(xì)菌性陰道炎、白帶增多等婦科病癥的發(fā)生。該制劑發(fā)揚(yáng)了維吾爾醫(yī)藥治療陰道炎的寶貴經(jīng)驗(yàn)，組方精煉、給藥方便，治療婦女陰道炎定能取得良效。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1970068SQ20061016437
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
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