專利名稱：大蒜素滴丸及其制備方法
專利說明大蒜素滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是大蒜素滴丸及其制備方法。滴丸劑是指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制劑。由于藥物以極細(xì)的微粒分散，并在溶液中成膠體分散，并成為迅速溶解的無定型混合物，可有效地提高藥物口服生物利用度。1971年我國(guó)就上市的蕓香油滴丸，使滴丸制劑真正成為了一種有效的藥用劑型。滴丸劑可供內(nèi)服、外用和局部使用，也可制成緩控釋制劑，在我國(guó)藥物制劑領(lǐng)域發(fā)揮了并繼續(xù)在發(fā)揮著重要的作用，是一種引人注目并有良好發(fā)展前景的劑型。
滴丸制劑有多種有別于其他口服劑型的優(yōu)點(diǎn)，通過選用水溶性基質(zhì)，控制釋藥速度或溶散時(shí)限，可在驟冷的條件下形成固體分散體，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態(tài)存在，故能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用；選用合適的緩控釋輔料或腸溶性基質(zhì)滴制成丸，可以控制藥物的釋放，起到緩釋或腸溶的作用。特別是對(duì)于一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在制備其緩控釋制劑時(shí)可考慮滴丸劑型，從而可在控制藥物釋放的同時(shí)增加生物利用度。滴丸制劑的生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作容易，重量差異小，生產(chǎn)成本低，無粉塵，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。還可將易水解、氧化而分解或易揮發(fā)的藥物包埋于其中而增加藥物的穩(wěn)定性。
根據(jù)其制備工藝的不同，滴丸制劑可分為速效高效滴丸、緩控釋滴丸、腸溶滴丸、包衣滴丸、外用滴丸、硬膠囊滴丸、脂質(zhì)體滴丸等。所用的基質(zhì)除了常用的脂溶性基質(zhì)(如硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟醇、半合成脂肪酸酯等)和水溶性基質(zhì)(如聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等)外，近年來，又有一些優(yōu)良的聚合物材料被開發(fā)用作滴丸劑的基質(zhì)，并發(fā)揮越來越重要的作用。硬脂酸聚烴氧40酯是一種非離子型表面活性劑，常用于制備難溶性藥物，如灰黃霉素、甲苯磺丁脲和萘啶酸等的固體分散體，它與PEG2000具有相似的平均分子質(zhì)量，S-40可促進(jìn)藥物在固體分散體中的分散、崩解、溶出以及使藥物增溶的作用。隨著基質(zhì)品種的不斷增多，制備工藝的日臻成熟完善，滴丸劑在中西藥制劑的應(yīng)用中日趨廣泛，因此對(duì)現(xiàn)行藥物進(jìn)行劑型改造，生產(chǎn)出更多的藥物滴丸劑型，將極大地豐富藥品市場(chǎng)，提高醫(yī)療質(zhì)量。
大蒜素(Allicin)百合科植物大蒜Allium Sativum L.的地下鱗莖提取物。主要成分為一、二、三、四硫醚，以二烯丙基三硫醚、二烯丙基二硫醚為主，約占90％。大蒜素具有1.抗菌作用大蒜素對(duì)葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、霍亂弧菌等均有明顯的抑致或殺滅作用。2.抗原蟲和抗滴蟲作用大蒜素可使陰道滴蟲失去活力，對(duì)其具有殺滅作用。對(duì)肺部和消化道的霉菌感染有抑制作用，大蒜與腫瘤抽出物相混時(shí)，瘤組織發(fā)育受阻。3.對(duì)心血管的作用大蒜素對(duì)飼膽固醇引起家兔高膽固醇血癥，高血液凝固性和主動(dòng)脈脂質(zhì)沉積具有保護(hù)作用。并有降低血膽固醇、三酸甘油酯和脂蛋白的作用。目前臨床上使用的大蒜素是片劑和膠囊。滴丸制劑具有生物利用度高、快速釋藥、快速顯效等特點(diǎn)，將其制成滴丸劑，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)等目的。本發(fā)明的目的是提供一種大蒜素的滴丸劑型及其制備方法。
大蒜素為市售產(chǎn)品，主要成分為一、二、三、四硫醚，以二烯丙基三硫醚、二烯丙基二硫醚為主，約占90％。取大蒜素按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。
本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究對(duì)大蒜素進(jìn)行了劑型改造，從現(xiàn)有的片劑、膠囊改為滴丸制劑。利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚等基質(zhì)與所選藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度和藥物的穩(wěn)定性，產(chǎn)生高效、方便等的作用。
其中所述的滴丸制劑是由大蒜素與基質(zhì)組成，其中大蒜素與基質(zhì)的重量比為1∶1～15。所述的基質(zhì)包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分?；|(zhì)為一種以上成分的混合物例舉如下但不是對(duì)本發(fā)明的限定硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1～10；倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～10；泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1～10；羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1～10。
其中所述的滴丸可制成普通滴丸制劑，也可制成緩釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑等。
本發(fā)明所提供一種制備方法如下以大蒜素為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方大蒜素+基質(zhì)；基質(zhì)包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
大蒜素與基質(zhì)的重量比為1∶1～15；(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步 按照一定的比例將大蒜素與基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻。
第三步 置入滴丸機(jī)上，保持溫度為70～120℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發(fā)明所涉及的大蒜素滴丸制劑，利用表面活性劑聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸等基質(zhì)與藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、穩(wěn)定作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點(diǎn)。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑?。簧a(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。通過以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1-大蒜素滴丸(1)的制備方法分別取聚乙二醇2000 0.1克、聚乙二醇4000 13克、聚乙二醇6000 23.5克、聚乙二醇8000 0.1克、聚乙二醇10000 0.1克、硬脂酸聚烴氧40酯 1克、倍他環(huán)糊精0.5克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉鈉0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0.1克、蟲膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入大蒜素原料10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍捎秒娂訜岬姆绞綄⒅坪玫脑o料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表1。
表1、大蒜素滴丸(1)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例2-大蒜素滴丸(2)的制備方法分別取聚乙二醇4000 10克、聚乙二醇6000 20克、硬脂酸聚烴氧40酯 3克、倍他環(huán)糊精6克、單硬脂酸甘油酯1克，混合均勻，再加入大蒜素原料10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表2。
表2、大蒜素滴丸(2)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例3-大蒜素滴丸(3)的制備方法分別取聚乙二醇4000 11克、聚乙二醇6000 29克，混合均勻，再加入大蒜素原料10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表3。
表3、大蒜素滴丸(3)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例4-大蒜素滴丸(4)的制備方法分別取聚乙二醇6000 30克、乙二醇4000 7克、泊洛沙姆3克，混合均勻，再加入大蒜素原料10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表4。
表4、大蒜素滴丸(4)的檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例5-大蒜素滴丸(5)的制備方法分別取聚乙二醇6000 17克、乙二醇4000 20克、倍他環(huán)糊精3克，混合均勻，再加入大蒜素原料10克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍捎秒娂訜岬姆绞綄⒅坪玫脑o料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重50mg含藥物10mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測(cè)定，結(jié)果見表5。
表5、大蒜素滴丸(5)的檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種大蒜素滴丸，其特征在于所述的滴丸是由含有作為藥物活性成分的大蒜素與基質(zhì)組成，其配比以重量份計(jì)為1∶1～15。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的基質(zhì)包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
3.用于權(quán)利要求1所述大蒜素滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～15)的比例，即取一份大蒜素原料，與1份至15份的基質(zhì)相混合，其中基質(zhì)是由聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成；步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為70～120℃；步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
4.按照權(quán)利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是大蒜素滴丸及其制備方法。本發(fā)明以大蒜素為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1939289SQ200610152660
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者劉鳳鳴 申請(qǐng)人:劉鳳鳴