專利名稱：一種治療慢性肝炎的中藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種治療慢性肝炎的中藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎是法定傳染病，具有傳染性較強(qiáng)、傳播途徑復(fù)雜、流行面廣泛、發(fā)病率較高等特點(diǎn)。尤其是乙型肝炎，被世界衛(wèi)生組織列為引起全球死亡原因的第九位。乙肝病毒攜帶者大概全球有3.5億，我國有1.3億，占整個人口的10％-15％，丙型肝炎全球有1.7億，我們國家有三千八百萬，又占全球的20％?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已從流行病學(xué)、分子生物學(xué)方面對病毒性肝炎作了大量的研究，但治療上尚無重大突破。干擾素、阿糖腺苷、無環(huán)鳥苷等抗病毒劑，藥價昂貴，副作用較多，難以推廣應(yīng)用，而中醫(yī)中藥有較好或一定的療效，且安全，毒副作用小。
病毒性肝炎從臨床分為五型，急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎、淤膽性肝炎，還有肝炎后肝硬化。急性肝炎遷延不愈，病程超過半年者，稱為慢性肝炎。根據(jù)其癥狀體征及肝臟的病理改變分為慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎。慢性肝炎又容易導(dǎo)致肝硬化和肝癌，是嚴(yán)重危害人民健康的一種疾病。慢性肝炎為西醫(yī)病名，可由病毒，藥物，營養(yǎng)代謝多種病因所致，發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，從中醫(yī)角度講常由濕熱病邪蘊(yùn)結(jié)不解、日久傷及臟腑和氣血，導(dǎo)致衰退性變化和失調(diào)性變化。衰退性變化可有陰虛、陽虛、氣虛、血虛和陰陽兩虛、氣血兩虛等不同。失調(diào)性變化則多為氣血失調(diào)(如肝郁氣滯、氣滯血瘀)、脾胃不和、心腎不交等。
肝炎中期，濕熱毒邪留戀，正氣已虛，形成正邪交爭狀態(tài)。突出表現(xiàn)為肝郁脾虛，濕阻陽遏。治療當(dāng)舒肝健脾，化濕通陽。市場上有各種治療此類疾病的藥物，但效果并不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療慢性肝炎的中藥，該中藥的療效顯著、服用方便，副作用小。
本發(fā)明還提供了該中藥的制備方法。
本發(fā)明的中藥以舒肝理氣解郁、健脾益氣通陽為主，配以苦辛通降、利濕清熱化滯之品，本發(fā)明藥物中橘葉、柴胡、枳殼舒肝理氣解郁；丹參、白芍養(yǎng)血柔肝；瓜簍、半夏、黃連開胸消痞化痰；黃芪、黨參、刺五加、桂枝健脾益氣通陽；五味子苦辛通降；配決明子、茯苓、山楂利濕清熱化積滯；全方共奏舒肝健脾、化濕通陽之功，以扶正祛邪，補(bǔ)而不膩，溫而補(bǔ)燥。對慢性肝炎之肝郁脾虛，濕阻陽遏者最為適宜。
本發(fā)明藥物不僅能恢復(fù)肝功能，抑制乙肝病毒復(fù)制，而且能有效地改善和消除病人因肝郁脾虛，濕阻陽遏所出現(xiàn)的癥狀，體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢和特色。
本發(fā)明中藥是由下述重量份配比的原料與藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的柴胡或醋炙柴胡10～30 枳殼10～30 白芍20～40 橘葉10～30丹參20～40黃芪25～55 黨參15～35 桂枝5～15茯苓20～40刺五加20～40瓜簍20～40 法半夏16～32黃連5～15 決明子20～40山楂20～40 五味子10～30。
上述原料的重量份配比優(yōu)選柴胡或醋炙柴胡13.33～26.67 枳殼13.33～26.67 白芍20～40 橘葉13.33～26.67丹參20～40 黃芪26.67～53.33 黨參16～32 桂枝6.67～13.33茯苓20～40 刺五加20～40 瓜簍20～40 法半夏16～32黃連6.67～13.33 決明子20～40 山楂20～40 五味子13.33～26.67。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選柴胡或醋炙柴胡15～25枳殼15～25白芍25～35橘葉15～25
丹參25～35黃芪30～50黨參20～30桂枝8～12茯苓15～35刺五加25～35 瓜簍25～35法半夏20～30黃連8～12 決明子25～35 山楂25～35味子15～25。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選柴胡或醋炙柴胡20枳殼20 白芍30橘葉20丹參30 黃芪40 黨參24桂枝10茯苓30 刺五加30瓜簍30法半夏24黃連10 決明子30山楂30味子20。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選柴胡或醋炙柴胡10枳殼30 白芍20橘葉15丹參40 黃芪55 黨參15桂枝5茯苓40 刺五加40瓜簍20法半夏30黃連6 決明子30山楂35五味子30。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選柴胡或醋炙柴胡30 枳殼10白芍40橘葉30丹參20黃芪30 黨參35桂枝5茯苓20刺五加20瓜簍40法半夏15黃連15決明子20山楂20味子10。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選柴胡或醋炙柴胡25 枳殼20 白芍25橘葉10丹參40黃芪55 黨參20桂枝15茯苓30刺五加30瓜簍40法半夏15黃連10決明子40山楂40味子10。
本發(fā)明制劑可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)工藝制備成任何藥劑學(xué)上可接受的口服藥物劑型。優(yōu)選顆粒劑、丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑或片劑。
本發(fā)明中的輔料為藥劑學(xué)上可接受的輔料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、倍他環(huán)糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、阿司帕坦、甜蜜素、甜菊甙、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮、交聯(lián)聚羧甲纖維素鈉、微粉硅膠、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，明膠、聚乙二醇-400、聚乙二醇-6000、甘油、尼泊金乙酯、植物油，或氫化植物油等。
本發(fā)明的顆粒劑可按如下制備方法制成以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料，制粒，整粒，分裝，即得。
本發(fā)明制劑還可按如下制備方法制成顆粒劑以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制粒，整粒，分裝即得。
本發(fā)明的片劑或分散片可以按如下方法制備以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料，制粒，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的片劑或分散片還可以按如下方法制備以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制粒，整粒，壓片，即得。
本發(fā)明的硬膠囊劑可以按如下方法制備以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料干燥或制?；蛑菩⊥瑁涮钅z囊，即得。
本發(fā)明的制劑還可按如下方法制成硬膠囊劑以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏加輔料制粒或制小丸，干燥，充填膠囊，即得。
本發(fā)明的制劑可按如下方法制成丸劑根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于丸劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料，制丸，選丸，分裝，即得。
本發(fā)明的制劑還可按如下方法制成丸劑以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制丸，選丸，分裝，即得。
本發(fā)明的制劑還可按如下方法制成軟囊劑劑以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，加輔料，制成軟膠囊，即得。
本發(fā)明的制劑中五味子可以用如下列步驟處理五味子破碎后，用二氧化碳超臨界萃取，萃取壓力18-25Mpa，溫度40-50，時間2.5-3小時，分離溫度40-50℃，壓力6Mpa，流速47-53kg/h。
本發(fā)明制劑在臨床上的適應(yīng)癥為益氣化濕，疏肝解郁。凡屬肝郁脾虛、濕阻陽遏，證見脅痛腹脹，痞滿納呆，身倦乏力，大便溏薄，舌質(zhì)淡暗，舌體腫或有齒痕，舌苔薄白或白膩，脈沉弦或沉緩等皆可服用。具體可用于治療肝郁脾虛型慢性肝炎，慢性肝炎穩(wěn)定期、肝硬化腹水消退后病人、偏于氣虛的肝炎病毒攜帶者，及屬“肝郁脾虛”證型的慢性胃炎及消化性潰瘍、慢性細(xì)菌性痢疾、慢性腸炎、冠心病、慢性肺原性心臟病、精神病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、耳原性眩暈癥、功能性子宮出血、小兒消化不良、小兒營養(yǎng)不良、青光眼等。
本發(fā)明藥物顆粒制劑為5～10克/袋，使用時，1～2袋/次，3次/日。
本發(fā)明藥物片劑為0.4～0.8克/片，使用時，4～8片/次，3次/日。
本發(fā)明藥物硬膠囊劑為0.35～0.65克/粒，使用時，6～10粒/次，3次/日。
本發(fā)明藥物丸劑為3～8克/袋，使用時，1～2袋/次，3次/日。
本發(fā)明藥物分散片為0.4～0.8克/片，使用時，4～8片/次，3次/日。
本發(fā)明藥物軟膠囊為0.3～0.6克/粒，使用時，6～10粒/次，3次/日。
經(jīng)臨床實驗證實，本發(fā)明中藥制劑對慢性肝炎具有顯著的療效，而且服用方便，副作用小。具體實驗資料如下藥效學(xué)實驗資料本實驗所用藥物為本發(fā)明藥物的顆粒劑。
一、對抗小鼠四氯化碳致死作用取昆明雜交系小白鼠，體重18～20克，雌雄各半，每組10只，共12組，1～4組為空白對照組，每日灌胃生理鹽水0.4ml/20g鼠體重，連續(xù)灌胃六天，5～8組為給藥組，每日灌胃本發(fā)明中藥顆粒劑，劑量為4.4g/kg，連續(xù)灌胃六天，9～12組，為給藥組(2)，和給藥組給藥劑量相同，以便考察差異用。在各組給藥6甜后，于第6次給藥后1.5小時，各組小鼠分組給以50％四氯化碳花生油的不同劑量，以測定四氯化碳的小鼠灌胃的半數(shù)致死量，統(tǒng)計各組LD50值的差異，結(jié)果見表1。
表1對小鼠四氯化碳致死量的對抗作用

實驗結(jié)果表明，本發(fā)明藥物按每日4.4g/kg的劑量連續(xù)給藥6天，總劑量達(dá)26.4g/kg，可明顯減小四氯化碳對小鼠的毒性，顯著的增大LD50值，說明本發(fā)明藥物對小鼠四氯化碳的致死作用有顯著的對抗，預(yù)示了對四氯化碳肝損傷具有保護(hù)作用。
二、肝功能的影響取昆明雜交小鼠，體重23～25克，隨即分組，每組10只，雌雄各半，按4.4g/kg的劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)七天，最后一次給藥24小試，灌胃給以3％四氯化碳花生油溶液并繼續(xù)給藥，分別在24小時，48小時，眼眶靜脈取血，測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，麝香草酚濁度，硫酸鋅濁度。同時以生理鹽水組，聯(lián)苯雙酯組及空白對照組進(jìn)行比較，其結(jié)果見表2。
表2對四氯化碳肝損傷24小試血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶影響

結(jié)果表明，本發(fā)明藥物可顯著地降低由四氯化碳所致地小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶地升高，其效果與聯(lián)苯雙酯地降酶效果接近，降酶效果可維持在24～28小時。見表3。

給四氯化碳后48小時測定血清中麝香草酚濁度和硫酸鋅濁度，結(jié)果(見表4，表5)看出本發(fā)明中藥可顯著的降低麝香草酚濁度和硫酸鋅濁度，而聯(lián)苯雙酯組與四氯化碳組(即生理鹽水+CCl4組)比較，無顯著差異。
表4對四氯化碳肝損傷48小時血清麝香草酚濁度的影響

表5對四氯化碳肝損傷48小時血清硫酸鋅濁度的影響

三、對抗四氯化碳所致的小鼠肝細(xì)胞壞死作用取昆明雜交小鼠40只，雌雄各半，分為四組，每組10只，本發(fā)明顆粒劑組按4.4g/kg的劑量每日灌胃一次，連續(xù)給藥七天，聯(lián)苯雙酯組按33mg/kg的劑量給藥每日一次，第八日給3％四氯化碳花生油溶液，繼續(xù)給藥48小時后處死取肝臟，常規(guī)定固包埋，制片，鏡檢，以每張片子觀察四個視野中肝壞死細(xì)胞，炎性浸潤細(xì)胞和脂肪性變細(xì)胞數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行分級，以非參數(shù)Ridit分析法比較各組間的差異程度。
各級標(biāo)準(zhǔn)(一)在四個視野中未見有壞死細(xì)胞(其他亦同)(+)四個視野中有1～3個者(++)四個視野中有4～6個者(+++)四個視野中有7～9個者(++++)四個視野中有10個以上者(+++++)四個視野中有大面積的，無法計數(shù)者實驗結(jié)果見表6，7，8表6抗四氯化碳小鼠肝細(xì)胞壞死程度

組間比較的Ridit分析

表7抗四氯化碳小鼠肝細(xì)胞炎性浸潤程度

組間比較的Ridit分析

表8抗四氯化碳小鼠肝細(xì)胞脂肪性變徹骨濃度

組間比較的Ridit分析

結(jié)果說明本發(fā)明藥物對于由四氯化碳所致的小鼠肝細(xì)胞壞死作用，對炎性細(xì)胞浸潤及細(xì)胞脂肪性變未見有對抗作用。
四、免疫調(diào)節(jié)作用1、對正常小白鼠免疫器官胸腺自然萎縮的調(diào)節(jié)作用取小白鼠體重20～22克，雌雄各半，第一組每日給生理鹽水20ml/kg灌胃，第二組灌胃給予本發(fā)明藥物顆粒劑20g/kg，第三組灌胃給予本發(fā)明藥物顆粒劑4.4g/kg，各組均連續(xù)給藥六天，第七天剖取胸腺稱重，以每100克鼠的胸腺的克數(shù)為指標(biāo)，統(tǒng)計各組的差異程度，見表9。
表9對小鼠胸腺萎縮的影響

試驗結(jié)果表明，正常小白鼠的胸腺隨著免疫功能的降低而自然萎縮，本發(fā)明中藥的顆粒劑可對抗這種萎縮，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。
2、對幼小白鼠免疫器官胸腺的影響取出生21天的幼小白鼠雌雄不限，體重9～11克，均勻分為兩組，每組15只，一組每只皮下注射2.2mg/kg的本發(fā)明藥物的顆粒劑溶液，第二組每日皮下注射生理鹽水0.1ml/只，均連續(xù)給藥三天，第四天取胸腺，稱重，以每100克鼠體重的胸腺重量(克數(shù))為指標(biāo)，統(tǒng)計兩組間的差異。結(jié)果見表10表10對幼小白鼠胸腺萎縮的影響

結(jié)果表明本發(fā)明中藥的顆粒劑對幼小白鼠胸腺未表現(xiàn)有萎縮作用。
本發(fā)明藥物治療慢性慢性肝炎的臨床觀察如下本實驗所用藥物為本發(fā)明中藥的顆粒劑。
一、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)凡符合下述三項的住院或門診病例，均可作為臨床研究觀察對象a)肝炎病史超過半年，目前仍有肝功能損害，根據(jù)《病毒性肝炎防治方案》關(guān)于慢性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合慢性遷延性肝炎(CPH)或慢性活動型肝炎(CAH)的診斷。
b)HBsAg陽性及HBeAg陽性。
c)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或麝香草酚濁度試驗(TTT)異常。
下列疾病不應(yīng)作為臨床觀察的病例(1)中毒性肝損害。(2)酒精性肝病。(3)各種病所致的肝硬化。(4)血吸蟲性肝病。(5)肝腫瘤(包括肝癌)。
二、一般臨床資料根據(jù)上述病例選擇標(biāo)準(zhǔn)，將所選病例按3∶1∶1的比例隨即分配為觀察組354例，對照一、二組個100例。
觀察組354例，男278例，女76例；年齡最大66，最小3歲，平均33.47歲；病程最長324月，最少6月，平均32.05月；慢遷肝215例，慢活肝139例；ALT值平均203.9IU/L；TTT值平均12.3u，門診病例156例，住院病例198例。
兩個對照組的一般臨床資料與觀察組基本相似，詳見表一、表二。
表一、觀察組與對照一組之間一般臨床資料對比

表二、觀察組與對照二組之間一般臨床資料對比

從表一、表二看出，觀察組與兩個對照組之間，條件是基本等同的，有可比性。
三、治療方法1、觀察組凡按中醫(yī)辨證屬于肝郁脾虛、濕阻陽遏證，證見脅痛腹脹，痞滿納呆，身倦乏力，大便溏薄，舌質(zhì)淡暗，舌體腫或有齒痕，舌苔薄白或白膩，脈沉弦或沉緩的病例。給予本發(fā)明藥物的顆粒劑。成人每次2袋(每袋內(nèi)裝10克)，每日三次，開水沖服，小兒劑量酌減。療程三個月，療程滿后病人同意可適當(dāng)延長服藥時間至二個療程。治療期間不另服其他治療肝炎藥物2、對照一組用維生素C，每次0.1克，一日三次；混合維生素B，每次2片，一日三次；肝榮，每次2片，一日三次；三個月為一個療程。
3、對照二組用肝炎靈注射液，每次4毫升，肌肉注射，一日一次，三個月為一療程。
四、臨床觀察項目1、均按中醫(yī)四診要求詳細(xì)詢問病史，癥狀，做好舌、脈、肝、脾等檢查。
2、治療開始前取血做一次比較全面的化驗檢查，至少包括ALT、TTT、HBsAg、HBeAg等，有黃疸的病例應(yīng)加測黃疸指數(shù)和血清膽紅質(zhì)定量。
關(guān)于乙型肝炎其他指標(biāo)如抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc、DNA-P、HBV-DNA等也應(yīng)爭取檢測。
其他檢查根據(jù)病情需要和可能選測(如免疫學(xué)指標(biāo)，白球蛋白測定、蛋白電泳、膽固醇測定、B超以及肝穿活檢等)。
3、治療開始后肝功能及HBsAg、HBeAg原則上每月復(fù)查一次。
4、部分病例加測血、尿、便常規(guī)，心電圖，腎功能(BUN)治療前后各一次。
5、隨訪治療結(jié)束的病例，爭取隨訪觀察3個月或更長，并有1-2次肝功能及HBsAg、HBeAg復(fù)查等結(jié)果。
五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中的新藥物療效四級綜合評價標(biāo)準(zhǔn)，療效判定如下(按慢遷肝及慢活肝分別進(jìn)行統(tǒng)計)1、近期臨床治愈指標(biāo)a、主要癥狀消失；b、肝脾腫大消失或回縮，肝區(qū)無明顯壓痛及叩痛；c、肝功能各項檢查均已恢復(fù)正常；d、乙型肝炎病毒復(fù)制指標(biāo)不作要求。
2、顯效標(biāo)準(zhǔn)a、主要癥狀基本消失；b、肝脾腫大回縮，肝區(qū)已無明顯壓痛及叩痛；c、肝功能檢查和HBVM治療前異常項目有三項以上回復(fù)正常。
3、有效標(biāo)準(zhǔn)a、主要癥狀明顯改善或消失；
b、肝脾腫大回縮或穩(wěn)定無變化；c、肝功能檢查和HBVM治療前異常項目中有二項回復(fù)正常。
4、無效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者六、治療結(jié)果(一)總有效率分析觀察組近期臨床治愈率37％，與對照一組的0％和對照二組的4％相比，以及觀察組的總有效率66.95％與對照一組的21％和對照二組的39％相比，經(jīng)統(tǒng)計血處理均有非常顯著的差異。詳見表三。
表三各組總有效率比較

*P＜0.01 與觀察組比較(二)癥狀改善和消失情況表四觀察組癥狀改善和消失情況

從本組病例主要臨床癥狀改善和消退的情況看，對于肝郁脾虛，濕阻陽遏所致癥狀有明顯改善作用。
(三)慢遷肝、慢活肝療效分析統(tǒng)計1、慢遷肝總有效率分析觀察組近期臨床治愈率43.70％與對照一組的0％和對照二組的2.27％相比，以及觀察組的總有效率69.77％與對照一組的13.33％和對照二組的29.55％相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理均有非常顯著的差異。詳見表五。
表五慢遷肝各組總有效率比較

*P＜0.01與觀察組比較2、慢活肝總有效率比較觀察組的近期臨床治愈率27.34％，與對照一組的0％和對照二組的5.36％相比，以及觀察組的總有效率62.59％與對照一組的27％相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，均有非常顯著的差異；與對照二組的46.43％相比，P＞0.05，無顯著性差異。詳見表六。
表六慢活肝各組總有效率比較

*P＜0.01 **P＞0.05與觀察組比較(四)對HBVM影響1、HBsAg陰轉(zhuǎn)情況觀察組的陰轉(zhuǎn)率12.99％與對照一組的0％和對照二組的1％相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理均有非常顯著的差異。本組病例的HBsAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于國內(nèi)外文獻(xiàn)報告的自然陰轉(zhuǎn)率。詳見表七。
表七治療后各組HBsAg陰轉(zhuǎn)率比較

*P＜0.01與觀察組比較2、對HBeAg陰轉(zhuǎn)及其轉(zhuǎn)換為抗-HBe的影響(1)HBeAg陰轉(zhuǎn)情況觀察組的陰轉(zhuǎn)率49.15％，與對照一組的2％和對照二組的24％相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理均有非常顯著的差異。本組病例的HBeAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于文獻(xiàn)報告的自然陰轉(zhuǎn)率(11％)。詳見表八。
表八治療后各組HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較

*P＜0.01與觀察組比較(2)近期臨床治愈病例的HBeAg陰轉(zhuǎn)情況觀察組近期臨床治愈132例(全部HBeAg陽性)，治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)83例，陰轉(zhuǎn)率63％，表明近期臨床治愈的病例，乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)大多數(shù)得到了控制。由于對照一組無近期臨床治愈病例，對照二組近期臨床治愈病例僅4例，故未作統(tǒng)計分析。
(3)HBeAg轉(zhuǎn)換為抗-HBe的情況觀察組的轉(zhuǎn)換率16.95％，與對照一組的2％相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，有非常顯著的差異與對照二組的10％相比，P值＞0.05，無顯著性差異。詳見表九。
表九治療后各組HBeAg轉(zhuǎn)換為抗-HBe的轉(zhuǎn)換率比較

*P＜0.01 **P＞0.05與觀察組比較3、對DNA-P的影響此項檢測，在病例選擇標(biāo)準(zhǔn)中未作要求，僅做了部分工作，從統(tǒng)計數(shù)字來看有一定的參考意義。詳見表十。
表十治療后各組DNA-P復(fù)常率比較

*P＜0.01與觀察組比較4、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況此項檢測，在病例選擇標(biāo)準(zhǔn)中未作要求，僅做了部分工作，從統(tǒng)計數(shù)字來看有一定的參考意義。詳見表十一。
表十一治療后各組HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率比較

用藥前后檢查血、尿、便常規(guī)及心電圖，腎功能，B超均無異常改變。
本發(fā)明中藥制劑經(jīng)臨床試驗研究，證明近期臨床治愈率和總有效率都明顯高于對照一組(一般保肝藥)和對照二組(肝炎靈注射液)，P值＜0.01，而且在抑制乙肝病毒復(fù)制方面明顯優(yōu)于兩個對照組，P值均＜0.01。說明本發(fā)明中藥制劑是治療慢性肝炎中屬于“肝郁脾虛、濕阻陽遏”證者療效非常滿意的藥物。
據(jù)臨床和實驗研究的資料表明，組成本發(fā)明中藥制劑的中藥，分別具有降濁、降脂、調(diào)控免疫和抑制病毒復(fù)制的功能。本發(fā)明藥物經(jīng)藥效研究，證明可明顯降低四氯化碳對小鼠的毒性和致死作用，能顯著降低由四氯化碳所致的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，對降濁亦有作用。實驗動物肝組織顯微鏡下觀察，肝細(xì)胞壞死程度給藥組比不給藥組明顯減輕。肝細(xì)胞脂肪性變程度給藥組液比不給藥組減輕。本發(fā)明藥物能刺激胸腺生長并具有抗萎縮作用。胸腺為免疫中樞，因此本發(fā)明藥物對免疫功能具有增強(qiáng)作用。用藥前后檢查血、尿、便常規(guī)及心電圖，腎功能，B超均無異常改變，證明本發(fā)明藥物是安全無毒的。
具體實施例方式
實施例1柴胡或醋炙柴胡20枳殼20白芍30橘葉20丹參30 黃芪40黨參24桂枝10茯苓30 刺五加30 瓜簍30法半夏24黃連10 決明子30 山楂30五味子20按常規(guī)方法制成中藥制劑。
上述原料的重量份配比還優(yōu)選
實施例2柴胡或醋炙柴胡10 枳殼30 白芍20 橘葉15丹參40黃芪55 黨參15 桂枝5茯苓40刺五加40瓜簍20 法半夏30黃連6 決明子30山楂35 五味子30。
制備方法如下以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及糊精、糖粉適量，制粒，整粒，分裝，即得。
實施例3柴胡或醋炙柴胡30枳殼10白芍40 橘葉30丹參20 黃芪30黨參35 桂枝5茯苓20 刺五加20 瓜簍40 法半夏15黃連15 決明子20 山楂20 五味子10。
制備方法如下以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及糊精，制丸，即得。
實施例4柴胡或醋炙柴胡25 枳殼20白芍25 橘葉10丹參40黃芪55黨參20 桂枝15茯苓30刺五加30 瓜簍40 法半夏15黃連10決明子40 山楂40 五味子10。
制備方法如下以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮三次，每次0.5小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及糊精干燥，充填膠囊，即得。
實施例5柴胡或醋炙柴胡25 枳殼20 白芍25 橘葉10丹參40黃芪55 黨參20 桂枝15茯苓30刺五加30瓜簍40 法半夏15黃連10決明子40山楂40 五味子10。
制備方法如下以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮二次，每次3小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉，制粒，加入硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
實施例6柴胡或醋炙柴胡20 枳殼20白芍30 橘葉20丹參30黃芪40黨參24 桂枝10茯苓30刺五加30 瓜簍30 法半夏24
黃連10 決明子30 山楂30 五味子20制備方法如下以上十六味，五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加適量的糊精及阿司帕坦，制粒，整粒，分裝即得。
實施例7柴胡或醋炙柴胡10 枳殼30白芍20 橘葉15丹參40黃芪55黨參15 桂枝5茯苓40刺五加40 瓜簍20 法半夏30黃連6 決明子30 山楂35 五味子30。
制備方法如下以上十六味，五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加適量糊精，制丸，分裝，即得。
實施例8柴胡或醋炙柴胡30 枳殼10白芍40 橘葉30丹參20黃芪30黨參35 桂枝5茯苓20刺五加20 瓜簍40 法半夏15黃連15決明子20 山楂20 五味子10。
制備方法如下以上十六味，五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，取清膏加適量的糊精，制小丸，干燥，充填膠囊，即得。
實施例9柴胡或醋炙柴胡20 枳殼20白芍30 橘葉20丹參30黃芪40黨參24 桂枝10茯苓30刺五加30 瓜簍30 法半夏24黃連10決明子30 山楂30 五味子20制備方法如下以上十六味，五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮三次，每次0.5小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加微晶纖維素，交聯(lián)聚羧甲纖維素鈉制粒，整粒，再加硬脂酸鎂、微紛硅膠，壓片，即得。
實施例10柴胡或醋炙柴胡30 枳殼10白芍40 橘葉30丹參20黃芪30黨參35 桂枝5茯苓20刺五加20 瓜簍40 法半夏15黃連15決明子20 山楂20 五味子10。
制備方法如下以上十六味，五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，與適量的聚乙二醇-6000、尼泊金乙酯、花生油、純化水混合均勻，以明膠、聚乙二醇-400、甘油、水制備膠皮，制成軟膠囊，即得。
實施例11柴胡或醋炙柴胡10 枳殼30白芍20 橘葉15丹參40黃芪55黨參15 桂枝5
茯苓40 刺五加40 瓜簍20 法半夏30黃連6決明子30 山楂35 五味子30。
制備方法如下以上十六味，五味子破碎后，用二氧化碳超臨界萃取，萃取壓力21Mpa，溫度45℃，時間2.5-3小時，分離溫度50℃，壓力6Mpa，流速47-53kg/h，提取液備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥與適量的聚乙二醇-6000、尼泊金乙酯、花生油，純化水，混合均勻，以明膠、聚乙二醇-400、甘油、水制備膠皮，制成軟膠囊，即得。
實施例12柴胡或醋炙柴胡10 枳殼30白芍20 橘葉15丹參40黃芪55黨參15 桂枝5茯苓40刺五加40 瓜簍20 法半夏30黃連6 決明子30 山楂35 五味子30。
制備方法如下以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子破碎后，用二氧化碳超臨界萃取，萃取壓力21Mpa，溫度45℃，時間2.5-3小時，分離溫度50℃，壓力6Mpa，流速47-53kg/h，提取液備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮三次，每次0.5小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及糊精制粒，充填膠囊，即得。
實施例13柴胡或醋炙柴胡25 枳殼20白芍25 橘葉10丹參40黃芪55黨參20 桂枝15茯苓30刺五加30 瓜簍40 法半夏15黃連10決明子40 山楂40 五味子10。
制備方法如下以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用80％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮三次，每次0.5小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及糊精制小丸，充填膠囊，即得。
實施例14柴胡或醋炙柴胡20 枳殼20白芍30 橘葉20丹參30黃芪40黨參24 桂枝10茯苓30刺五加30 瓜簍30 法半夏24黃連10決明子30 山楂30 五味子20。
制備方法如下以上十六味，五味子破碎后，用二氧化碳超臨界萃取，萃取壓力21Mpa，溫度45℃，時間2.5-3小時，分離溫度50℃，壓力6Mpa，流速47-53kg/h，提取液備用。其余柴胡等十五味加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，取清膏加適量的糊精，制粒，干燥，充填膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性肝炎的中藥，其特征在于它是由下述重量份配比的原料藥與藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的柴胡10～30枳殼10～30 白芍20～40橘葉10～30丹參20～40黃芪25～55 黨參15～35桂枝5～15茯苓20～40刺五加20～40瓜簍20～40法半夏16～32黃連5～15 決明子20～40山楂20～40五味子10～30。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料藥的重量份為柴胡13.33～26.67 枳殼13.33～26.67白芍20～40 橘葉13.33～26.67丹參20～40黃芪26.67～53.33黨參16～32 桂枝6.67～13.33茯苓20～40刺五加20～40瓜簍20～40 法半夏16～32黃連6.67～13.33 決明子20～40山楂20～40 五味子13.33～26.67。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料藥的重量份為柴胡15～25 枳殼15～25 白芍25～35橘葉15～25丹參25～35 黃芪30～50 黨參20～30桂枝8～12茯苓15～35 刺五加25～35瓜簍25～35法半夏20～30黃連8～12 決明子25～35山楂25～35五味子15～25。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料藥的重量份為柴胡10枳殼30 白芍20橘葉15丹參40黃芪55 黨參15桂枝5茯苓40刺五加40瓜簍20法半夏30黃連6 決明子30山楂35五味子30。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料藥的重量份為柴胡30枳殼10 白芍40橘葉30丹參20黃芪30 黨參35桂枝5茯苓20刺五加20瓜簍40法半夏15黃連15決明子20山楂20五味子10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料藥的重量份為柴胡25枳殼20 白芍25橘葉10丹參40黃芪55 黨參20桂枝15茯苓30刺五加30瓜簍40法半夏15黃連10決明子40山楂40五味子10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于原料藥的重量份為柴胡20枳殼20 白芍30橘葉20丹參30黃芪40 黨參24桂枝10茯苓30刺五加30瓜簍30法半夏24黃連10決明子30山楂30五味子20。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥，其特征在于其中的柴胡為醋炙柴胡。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的中藥，其特征在于其中的輔料為淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、倍他環(huán)糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、阿司帕坦、甜蜜素、甜菊甙、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮、交聯(lián)聚羧甲纖維素鈉、微粉硅膠、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，明膠、聚乙二醇-400、聚乙二醇-6000、甘油、尼泊金乙酯、植物油，或氫化植物油中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的中藥，其特征在于該中藥為顆粒劑、丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑或分散片。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于顆粒劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料，制粒，整粒，即得。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于丸劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料，制丸，即得。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于膠囊劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料干燥或制粒或制小丸，干燥，充填膠囊，即得。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于片劑或分散片的制備方法包括下列步驟以上十六味，白芍、茯苓、法半夏粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻，其粗粉備用。五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十二味及白芍、茯苓、法半夏的粗粉加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏。取清膏，加入白芍、茯苓、法半夏細(xì)粉及輔料，制粒，壓片，即得。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于顆粒劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制粒，即得。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于丸劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制丸，即得。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于膠囊劑的制備方法包括下列步驟以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，制?；蛑菩⊥?，干燥，充填膠囊，即得。
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于片劑或分散片的制備方法包括下列步驟以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制粒，整粒，壓片，即得。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中藥的制備方法，其特征在于軟膠囊的制備方法包括下列步驟以上十六味，五味子粉碎后用60～90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇備用。其余柴胡等十五味加水煎煮，合并煎液，離心，取離心藥液與五味子藥液合并，濃縮至50℃測相對密度為1.10～1.30的清膏，干燥，取清膏加輔料，制成軟膠囊，即得。
20.根據(jù)權(quán)利要求11～19所述中藥的制備方法，其特征在于其中五味子可以用如下列步驟處理五味子破碎后，用二氧化碳超臨界萃取，萃取壓力18～25Mpa，溫度40～50℃，時間1～4小時，分離溫度40～55℃，壓力6～8Mpa，流速45-55kg/h，提取液備用。
21.權(quán)利要求1-8任一所述的中藥在制備治療慢性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療慢性肝炎的中藥，該中藥由柴胡、枳殼、白芍、丹參、黃芪等制備而成，其劑型可以是任何藥劑學(xué)上可接受的口服藥物劑型。本發(fā)明還提供了所述中藥的制備方法，尤其是顆粒劑、片劑、膠囊劑和丸劑的制備方法。經(jīng)藥效學(xué)實驗證實，本發(fā)明中藥對慢性肝炎的療效顯著，明顯優(yōu)于其它同類產(chǎn)品，并且具有服用方便，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/48GK1872258SQ20061007591
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月24日
發(fā)明者王永炎, 姜允賢, 汲東昌, 李為理 申請人:遼寧華源本溪三藥有限公司, 王永炎, 本溪國家中成藥工程技術(shù)研究中心