專利名稱：雷替曲塞的工藝方法的改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種抗腫瘤藥物雷替曲塞的工藝方法的改進。
背景技術(shù)：
雷替曲塞是抗腫瘤藥，用于治療晚期結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、抗激素的前列腺癌等，是30年來第一個在英國注冊的治療結(jié)直腸癌的一線新細胞毒劑，晚期直結(jié)腸癌治療領(lǐng)域已40年沒有新藥出現(xiàn)了，其治療結(jié)腸、直腸癌的效果，被譽為35年來的重大進步。雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，其抗癌作用是通過胸苷合酶的專一抑制而產(chǎn)生的。其特點(1)療效與氟尿嘧啶相似；(2)毒副反應少；(3)可替代氟尿嘧啶。
雷替曲塞制備專利US4220793，采用的工藝為以噻酚-2-甲醛為起始原料，用濃硫酸和發(fā)煙硝酸硝化得(5-硝基噻酚-2-甲醛二乙酯)I，鹽酸水解得(5-硝基噻酚-2-甲醛)II，經(jīng)溴素氧化得(5-硝基噻酚-2-甲酸)III，然后氯化亞砜反應制成酰氯后與L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽IV反應得(N-(5-硝基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)V，經(jīng)鐵粉還原得(N-(5-氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯)VI，然后分別與碘甲烷及2-甲基-6-溴甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉VII進行氨烷烴化反應制得N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹啉-6-甲基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯VIII，經(jīng)柱層析提純后該中間體經(jīng)過堿解反應制得最終產(chǎn)品雷替曲塞。本工藝收率較低以噻酚-2-甲醛計收率為7％，而且用到柱層析提純限制了該產(chǎn)品的放大，用到溴素毒性較大，這些都限制了該品種的產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤藥物雷替曲塞的工藝方法的改進。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，具體如下1、(N-(5-氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯)與碘甲烷反應溫度由80攝氏度提高至100攝氏度，由曝光反應改為避光操作，此步反應收率由70％提高到91％。
2、用硫化鈉代替鐵粉還原解決難處理和其中混料導致收率低的問題。
3、用混和溶劑甲醇和乙醚體積比為1∶5-1∶10重結(jié)晶代替柱分離，使產(chǎn)量可進一步放大。
4、5-硝基噻酚-2-甲醛的氧化用鉻酸代替溴素，解決了毒性和安全性問題。
與已有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下特點通過提高反應溫度和采取避光反應措施提高中間體的收率，用硫化鈉代替鐵粉還原提高反應收率，使雷替曲塞項目的小試工藝收率從文獻值的7％提高到18％。通過不斷摸索用混和溶劑重結(jié)晶代替柱分離，使產(chǎn)量可進一步放大，并且溶劑消耗量減小，為產(chǎn)業(yè)化打下了基礎(chǔ)。原工藝中用到溴素，毒性較大不利于將來的生產(chǎn)，并存在安全隱患，通過摸索實現(xiàn)了在不降低收率的情況下用鉻酸代替溴素，解決了毒性和安全性問題，使該產(chǎn)品更利于產(chǎn)業(yè)化。
具體實施例方式
實施例一N-(5-甲氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯的制備將(N-(5-氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯)(60g，)、2、6-二甲基吡啶(29.35g，19.5ml，)、DMF(150ml)，升溫通氮氣保護。于溫度50℃左右避光下滴加碘甲烷(25.98g，11.43ml，)。滴加完畢，于100℃保溫反應24小時。保溫畢，降溫，加入水500ml，用乙酸乙酯進行萃取(3×500ml)；合并有機層，用飽和食鹽水洗滌(2×500ml)，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除有機溶劑得棕色油狀產(chǎn)物57.1g，收率91.2％。
實施例二(N-(5-氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯)的制備于2000ml的三口瓶內(nèi)依次投入(N-(5-硝基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)(180g)、甲醇(500ml)及水(500ml)，硫化鈉(195g)緩慢升溫到70℃，保溫反應5小時。TLC(展開劑乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)檢測反應終點，反應液無原料斑后，停止反應，加入硅藻土，抽濾，將濾液濃縮至干后加入二氯甲烷500ml，用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮后得褐色油狀物135g，收率82.1％。
實施例三N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹啉-6-甲基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的制備將N-(5-甲氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯(25g)、2、6-二甲基吡啶(7.82g，)、DMF(430ml)及2-甲基-6-溴甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉(21.44g)加入1000ml反應瓶中，升溫并通氮氣保護，于80℃-85℃保溫反應18小時。保溫畢，減壓蒸除DMF。降溫，加入水500ml，用乙酸乙酯進行萃取(3×600ml)；合并有機層，用飽和食鹽水洗滌(2×500ml)，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除有機溶劑后，殘余物中加入甲醇60ml，移至反應瓶中，攪拌下緩慢滴加300ml乙醚，析晶，抽濾得產(chǎn)物35.8g，收率95.1％。
實施例四5-硝基噻酚-2-甲酸的制備于2000ml的燒瓶內(nèi)，加入5-硝基噻酚-2-甲醛(120g)、蒸餾水(750ml)及鉻酸(122g)。升溫到75℃，控溫反應3小時后降至室溫，滴加10％的碳酸鈉水溶液至固體全溶，室溫攪拌1小時，然后冰水降溫滴加190ml的濃鹽酸，保溫攪拌5小時，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，得固體123g，收率92.50％，熔點158～160℃。
權(quán)利要求
1.抗腫瘤藥物雷替曲塞的工藝方法的改進，其特征在于(1)N-(5-氨基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯與碘甲烷及2-甲基-6-溴甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉在避光條件下反應溫度為90℃-110℃；(2)N-(5-硝基噻酚-2-甲?；?-L-谷氨酸二乙酯用硫化鈉還原解決難處理和其中混料導致收率低的問題；(3)N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹啉-6-甲基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯提純用混合溶劑甲醇和乙醚，體積比為1∶5-1∶10；(4)5-硝基噻酚-2-甲醛用鉻酸氧化得5-硝基噻酚-2-甲酸。
全文摘要
一種抗腫瘤藥物雷替曲塞的工藝方法的改進，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，具體如下1.(N－(5－氨基噻酚－2－甲?；?－L－谷氨酸二乙酯)與碘甲烷反應溫度由80攝氏度提高至100攝氏度，由曝光反應改為避光操作，此步反應收率由70％提高到91％。2.用硫化鈉代替鐵粉還原解決難處理和其中混料導致收率低的問題。3.用混和溶劑甲醇和乙醚體積比為1∶5－1∶10重結(jié)晶代替柱分離，使產(chǎn)量可進一步放大。4.5－硝基噻酚－2－甲醛的氧化用鉻酸代替溴素，解決了毒性和安全性問題。與已有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下特點雷替曲塞的收率提高，產(chǎn)量放大，并且溶劑消耗量減小，不降低收率的情況下，解決了毒性和安全性問題，使該產(chǎn)品更利于產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號A61P35/00GK101088997SQ20061004481
公開日2007年12月19日 申請日期2006年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者魏秀華 申請人:魏秀華