專利名稱：眼用藥劑遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的眼用藥劑遞送系統(tǒng)，更具體而言，涉及包含疏水性眼用藥劑的凝膠形式的乳劑和分子分散液。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的說明 目前用于預防、治療和改善眼部障礙的藥劑遞送系統(tǒng)，例如使用常規(guī)的滴眼劑，效率低下。最主要的困難通常與藥劑的溶解性、藥劑的穩(wěn)定性和提供持續(xù)釋放的能力有關(guān)。對本發(fā)明的目的而言，術(shù)語″控釋″和″持續(xù)釋放″和″延長釋放″可替換使用，指其中藥劑不會立即從釋放介質(zhì)中釋放的包含藥劑的配方或其成分。在某些實施方案，釋放可包括″延遲釋放″。在大多數(shù)實施方案中，術(shù)語″持續(xù)釋放″以其常規(guī)意義使用，指能提供在一段延長期內(nèi)逐漸釋放藥劑的配方。
不考慮滴注體積，由于連續(xù)的淚液周轉(zhuǎn)、房水周轉(zhuǎn)、眨眼和鼻淚腺排泄，在3-5分鐘內(nèi)，使用常規(guī)系統(tǒng)遞送的約90-95％藥劑從結(jié)膜囊中清除。這可導致眼部環(huán)境中的藥劑較差的角膜前停留時間，需要頻繁給藥并增加了劑量攝入。另外，藥劑通過鼻淚管的大量排泄導致全身性藥物吸收和副作用。
已證明基于親水性凝膠的遞送系統(tǒng)可有效克服常規(guī)溶液或混懸液的一些限制性。這些遞送系統(tǒng)可改善眼科藥劑的角膜前殘留，增加眼部組織吸收藥物成分并最小化鼻淚腺排泄、全身性藥劑吸收和相關(guān)的副作用。
根據(jù)選擇的膠凝劑和其強度，藥劑從凝膠劑中的釋放也可以為在延長時期內(nèi)持續(xù)釋放的。然而，用于負載疏水性藥劑的親水性凝膠劑的能力是有限的。在這一情況下，需要應(yīng)用大量包含有限藥物的凝膠來獲得治療益處。應(yīng)用較大量的凝膠劑可導致視力模糊和差的順應(yīng)性。另一遞送系統(tǒng)例如親水性乳劑(水包油型)也是適于遞送這些藥物的候選者。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解該系統(tǒng)旨在提供改善的藥劑負載和遞送至角膜表面的遞送性質(zhì)。這樣的系統(tǒng)可作為對治療外部眼部疾病令人期望的方法，其獲得了提高的溶解性、穩(wěn)定性和想要的藥物持續(xù)釋放。

發(fā)明內(nèi)容
通常，本發(fā)明包括眼用藥劑遞送系統(tǒng)。更具體而言，本發(fā)明的系統(tǒng)通常包括用于治療眼部疾病的乳劑分散的凝膠劑和分子分散液凝膠劑，所述凝膠劑改善了眼部環(huán)境中藥劑的負載和持續(xù)釋放。
在大多數(shù)實施方案中，本發(fā)明包括用于治療眼部疾病的組合物，其包含親水性聚合物、疏水性眼用藥劑和膠凝組分，其中該組合物包含在眼部環(huán)境中的凝膠，并提供疏水性眼用藥劑從眼部環(huán)境的凝膠中的持續(xù)釋放。在某些實施方案中，疏水性眼用藥劑包含環(huán)孢菌素A、蛋白質(zhì)或其組合。在某些實施方案中，組合物包含疏水性眼用藥劑的分子分散液。在某些實施方案中，權(quán)利要求的組合物包含油。
在許多實施方案中，本發(fā)明包括形成眼部凝膠的方法，其包含選擇用于治療眼部疾病的眼用藥劑；將油混合于水制得水包油型乳劑，其包含眼用藥劑和非離子親水性乳化劑；并將水包油型乳劑與之前制備的包含膠凝組分的凝膠混合。在某些實施方案中，疏水性眼用藥劑包含環(huán)孢菌素A、蛋白質(zhì)或其組合。
在許多實施方案中，本發(fā)明包括形成眼部凝膠的方法，其包含選擇用于治療眼部疾病的眼用藥劑；制備分子分散液，其包含眼用藥劑和親水性聚合物；將分子分散液與包含膠凝組分的凝膠混合。在某些實施方案中，疏水性眼用藥劑包含環(huán)孢菌素A、蛋白質(zhì)或其組合。在某些實施方案中，分子分散液包含分子、微粒、控制體積或其組合。
在許多實施方案中，本發(fā)明包括治療眼部疾病的方法，包含向患者的眼部環(huán)境投藥有效量的本文的眼用遞送系統(tǒng)。在某些實施方案中，眼部疾病包含干性角膜結(jié)膜炎。在某些實施方案中，該方法包括給藥另外的藥劑以獲得對患者的聯(lián)合治療。


圖1為顯示根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，E-凝膠中包含藥物藥劑的油相物理穩(wěn)定性的掃描電子顯微照片。
圖2描述了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，CSA從不同藥劑濃度的乳劑和E-GELS中的體外釋放。
圖3描述了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，MD-GeIs的粘膜粘著和粘度之間的關(guān)系。
圖4描述了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，比較不同凝膠強度的MD-GeIs的釋放特征。
發(fā)明詳述 如下述詳細討論的，本發(fā)明的實施方案通常包括眼用藥劑遞送系統(tǒng)。更具體而言，本發(fā)明的藥劑通常包括用于治療眼部疾病的乳劑分散的凝膠劑和分子分散液凝膠劑，所述凝膠劑改善了眼部環(huán)境中藥劑的負載和持續(xù)釋放。
本發(fā)明涉及改善藥劑的生物利用度，特別是那些由于相對不能溶解于水介質(zhì)中而使它們的活性被限制或消除的藥劑。本發(fā)明最主要的藥劑是基本上不溶于水或者不能以任意可評價程度溶于水的那些。例如基本上不溶性藥劑可以包括不溶于或僅微溶于生物體液中的那些藥劑，所述體液例如血液、淋巴液、胃腸液、腦脊液、植物的汁液等。
在大多數(shù)實施方案中，用于治療眼部疾病的藥劑包括，但不限于對于健康狀態(tài)患者是不正常的眼睛的障礙或病理學病癥。
I在一個實施方案中，眼部疾病可能是由遺傳缺陷引起的。已確定基因的這些眼部疾病的實例包括，但不限于常染色體色素性視網(wǎng)膜炎、常染色體顯性白點狀視網(wǎng)膜炎、黃斑中心凹蝶形色素營養(yǎng)不良、成年人卵黃狀黃斑營養(yǎng)不良、諾里病(Norries’s disease)、蘭錐色盲(blue cone monochromasy)、無脈絡(luò)膜和萎縮。這些也被認為是遺傳性眼部疾病。
在某些實施方案中，眼部疾病可能不是由特異的已知基因型引起(雖然在未來它們可能顯示出具有遺傳組分)。本眼部疾病可以包括，但不限于，年齡相關(guān)性黃斑變性、成視網(wǎng)膜細胞瘤、前色素層炎和后色素層炎、視網(wǎng)膜血管疾病、白內(nèi)障，遺傳性角膜缺陷例如角膜營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜脫離和虹膜的退化和萎縮，和青光眼和糖尿病繼發(fā)的視網(wǎng)膜疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病。
在某些實施方案中，眼部疾病包括基于非遺傳的，但仍然引起眼部障礙或機能失常引起的病癥。這些疾病包括，但不限于病毒感染例如單純皰疹病毒或巨細胞病毒(CMV)感染、變應(yīng)性結(jié)膜炎及其它眼部變態(tài)反應(yīng)、干眼、溶酶體貯存病、糖原過多癥、膠原障礙、葡糖胺聚糖和蛋白多糖障礙、sphinogolipodoses、粘脂貯積病、氨基酸代謝障礙、甲狀腺機能障礙的眼部疾病、前和后角膜營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜光感受器障礙、角膜潰瘍及其它眼部創(chuàng)傷例如外科手術(shù)后創(chuàng)傷。
在某些實施方案中，如果藥劑在具有pH為約1至約8的水介質(zhì)中的溶解度小于10mg/mL，則其為不溶的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定許多物質(zhì)包括藥物的溶解度，參見參考源例如The Merck Index，12th edition(1996)，或者通過實驗室試驗。在某些實施方案中，如果溶解1份藥劑需要10000份的水介質(zhì)，則其為不溶的。
本發(fā)明提供了藥劑遞送系統(tǒng)，其改善了眼用藥劑遞送系統(tǒng)的性質(zhì)。例如，環(huán)孢菌素A(CSA)是一種用于干性角膜結(jié)膜炎(也稱為干眼病(DED))的免疫調(diào)節(jié)藥劑。CSA的差的水溶性(6.6μg/ml)限制了其形成水溶液或任意其它親水性遞送系統(tǒng)配方的能力。研究表明包括含有約0.05％至約0.10％CSA的組合物的局部治療可阻止T-細胞活化。雖然不受任何理論或作用機理的約束，阻止T細胞活化可逆轉(zhuǎn)眼表面和淚腺的炎癥，減輕DED的體征和癥狀。不幸地是，當使用常規(guī)遞送方法給藥時，CSA顯示有副作用。
CSA的某些副作用包括，但不限于腎毒性、高血壓、肝臟毒性、血化學改變等。類似地，例如，配制成疏水性賦形劑例如乳劑可增加水溶性，但這些配方仍舊受到例如差的粘膜粘著和角膜停留的限制。
CSA已被加入到油性賦形劑、乳劑、膠原罩和脂質(zhì)體中，這些給藥方法已在文獻中報道。所有這些系統(tǒng)具有某些限制，例如與它們的穩(wěn)定性和/或應(yīng)用方式有關(guān)的限制油性賦形劑不能改善藥劑在較長時間內(nèi)的角膜前停留；乳劑的局限性在于它們被認為是熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)；脂質(zhì)體具有差的穩(wěn)定性；并且，膠原罩難于插入，并包括在眼部有異物感。使用其它微粒載體例如納米球和微球混懸液的治療通常伴有物理穩(wěn)定性差、受限的角膜前停留時間和眼部可利用率差。
溶解性增強的方法可改善CSA的水溶性，但應(yīng)當理解，將CSA配制成常規(guī)遞送系統(tǒng)仍可引起副作用。例如，使用常規(guī)滴眼液又可引起差的角膜停留時間和全身副作用。盡管凝膠劑可改善某些藥劑例如CSA的角膜停留時間、差的水溶性，但仍存在負載這些藥劑制成想要配方的限制性。
特別地，使用本發(fā)明的方法，可將蛋白質(zhì)用于治療眼部疾病。這些眼部疾病可以或可以不含有遺傳組分。這些眼部疾病的實例包括，例如眼部創(chuàng)傷、變態(tài)反應(yīng)、病毒感染、潰爛等。在某些實施方案中，gD為可用于治療單純皰疹病毒感染的蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)可用于治療角膜上皮創(chuàng)傷；抗IgE抗體可用于治療眼部變態(tài)反應(yīng)，腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)可用于治療視網(wǎng)膜變性。神經(jīng)生長因子(NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子5(NT5)，以及這些因子的融合和/或突變體可用于治療視網(wǎng)膜變性或至延遲或預防視網(wǎng)膜血管疾病后的損害，或視網(wǎng)膜脫離或青光眼。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子也可用于治療視神經(jīng)壓迫創(chuàng)傷或脫髓鞘。免疫抑制蛋白質(zhì)也可用于治療角膜移植后移植排斥。血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑，例如抗體或小分子，可用于治療視網(wǎng)膜和玻璃體的新生血管病癥。堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)已顯示出可延長光感受器生命。
在某些實施方案中，本發(fā)明組合物提供的改善包括改善溶解性和藥劑持續(xù)釋放，這些改善對于在眼科遞送系統(tǒng)中難溶性藥物制劑特別有益。在某些實施方案中，遞送系統(tǒng)可包括例如在凝膠(E-凝膠)中加入藥物藥劑形成乳劑。在某些實施方案中，遞送系統(tǒng)可以包括，例如將藥物藥劑加入到半固體凝膠(MD-GeI)中的分子分散液。本發(fā)明可提供多于常規(guī)滴眼劑、乳劑或凝膠劑的益處；特別適用于眼部給藥疏水性藥物藥劑至眼部環(huán)境例如淚液。在某些實施方案中，淚液在患者的眼部環(huán)境中。在某些實施方案中，眼部環(huán)境包括體外眼部環(huán)境中的人工淚液。在某些實施方案中，人工淚液與本發(fā)明的組合物共同給藥至患者的眼部環(huán)境。
E-凝膠 本發(fā)明的E-凝膠包括油性賦形劑和疏水性藥劑的組合物，油性賦形劑用于提高組合物中疏水性藥劑的溶解性。使用本發(fā)明的方法對疏水性藥劑的乳化可提供許多益處。這些益處包括，但不限于下述能力(1)穩(wěn)定乳劑，(2)提供較高的藥劑負載，和(3)在眼部環(huán)境中持續(xù)釋放疏水性藥物藥劑。在某些實施方案中，藥劑從E-凝膠中的釋放為持續(xù)釋放的，可長于1小時，長于2小時、長于3小時、長于4小時、長于5小時、長于6小時、長于10小時、長于16小時或其中的任意范圍。在某些實施方案中，藥劑釋放可以持續(xù)釋放4-8小時。
本發(fā)明的E-凝膠組合物通常包含油、乳化劑、含有疏水性藥劑的藥劑和膠凝劑。制備E-凝膠的方法通常包括制備油、藥劑和乳化劑的乳劑，然后用膠凝劑凝膠化乳劑。
本發(fā)明可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意油和乳化劑系統(tǒng)。在某些實施方案中，油包含花生油。在某些實施方案中，油與水的比率可以為0.5∶100，0.75∶75，1.0∶50，1.0∶25，1.0∶10，1∶3，1∶5，或其中的任意比例。
本發(fā)明可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的包含疏水性藥劑的任意藥劑。在某些實施方案中，所述藥劑可以包含眼用藥劑。在某些實施方案中，所述藥劑包含環(huán)孢菌素A。在某些實施方案中，所述藥劑可包含藥劑的組合。在某些實施方案中，所述藥劑可以包括含有環(huán)孢菌素A的藥劑的組合。
本發(fā)明可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意膠凝組分。在某些實施方案中，膠凝組分可以包括，但不限于，改性纖維素例如羥丙甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪膠、聚丙烯酸和黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠和刺梧桐樹膠。在某些實施方案中，也可使用兩種或多種膠凝組分的混合物。某些實施方案中，膠凝組分可以是例如羧乙烯基聚合物，包括但不限于羧聚亞甲基。
在某些實施方案中，膠凝劑的粘度為約400cp至約2,000,000cp。在某些實施方案中，膠凝劑的粘度可以為約1,000cp至約1,500,000cp。在某些實施方案中，膠凝劑的粘度可以為約2,000cp至約100,000cp。
在某些實施方案中，膠凝劑包含CARBOPOL 934。在某些實施方案中，膠凝劑的濃度為約0.01％至約5％，約0.05％至約4％，約0.075％至約3％，約0.1％至約2.75％，約0.25％至約2.5％，約0.5％到約2.0％，或其中的任意范圍。
MD-凝膠 本發(fā)明的分子分散液凝膠劑(MD-凝膠)包含至少一種組分分散在另一種組分中的微粒，其中微粒的分散液以分子范圍存在。通常，組合物包含疏水性的藥劑、親水性聚合物和膠凝組分。在某些實施方案中，MD-凝膠可以增加將疏水性的藥劑加入到親水性凝膠系統(tǒng)中的能力，并維持它們的釋放。在某些實施方案中，疏水性藥劑包含CSA。
在某些實施方案中，藥劑從MD-凝膠中的釋放為持續(xù)釋放的，可長于1小時，長于2小時、長于3小時、長于4小時、長于5小時、長于6小時、長于10小時、長于16小時或其中的任意范圍。在某些實施方案中，藥劑釋放可以持續(xù)釋放4-8小時。
藥劑可以以分子水平分散或以控制的體積(controlledvolumes)分散，例如微粒。在某些實施方案中，微粒具有的平均粒子尺寸為小于約1000nm。在其它的實施方案，微粒具有的平均粒子尺寸為小于約400nm。控制的體積在下文詳細討論。應(yīng)當理解，在某些實施方案中分子分散液可以包括如下范圍的物理狀態(tài)從分子水平的分散液至無定形的或結(jié)晶前的分子組合，以及甚至是納米粒區(qū)域。
在某些實施方案中，親水性聚合物包括，但不限于，可生物降解的或不能生物降解的聚合物，例如，聚(乙二醇)(PEG)；聚(氧化乙烯)；聚(乙二醇共氧化丙烯)(PEG-PPO)；葡聚糖；糊精；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙烯酸酯)比如聚((2-羥乙基)甲基丙烯酸酯)(HEMA)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；(PVP)；聚(丁烯對苯二酸酯共乙二醇)(PBT-PEG或POLYACTIVETM)；聚(亞烴基草酸酯)；普流尼克酸；磺化聚苯乙烯；具生物可吸收的嵌段和全氟代鏈的嵌段共聚物；PEG-己內(nèi)酯；PEG-D，L-丙交酯；生物分子例如血纖蛋白、血纖蛋白原、纖維素、淀粉、膠原、肝素和透明質(zhì)酸；聚(乙烯醇)；及其組合。
在某些實施方案中，親水性聚合物包含聚(烷撐二醇)。聚(烷撐二醇)的實例包括，但不限于PEG、mPEG、聚(氧化乙烯)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(聚甲撐二醇)和任意衍生物、類似物、同系物、同源物、鹽、共聚物及其組合。在某些實施方案中，聚(烷撐二醇)為PEG。在其它實施方案，聚(烷撐二醇)為mPEG。在其它實施方案中，聚(烷撐二醇)為聚(乙二醇共羥基丁酸酯)。
在某些實施方案中，可包括的親水性部分為約從0.01％至約99.99％；約0.1％至約99.9％；約1％至約99％；約3％至約97％；約5％至約95％；約7％至約93％；約10％至約90％；約15％至約85％；約20％至約80％；約25％至約75％；約30％至約70％；約40％到約60％；約50％；或其中的任意范圍，其中所述百分比為基于組合物中總聚合物的重量百分數(shù)。應(yīng)當理解，可加入的親水性部分的范圍取決于系統(tǒng)設(shè)計。應(yīng)當理解，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的原因，在某些實施方案中，本文教導的親水性無污染聚合物的任一項或其組合可從本文中教導的任意實施方案中排除。
在本發(fā)明所有實施方案中的PEGs可具有的分子量為約100道爾頓至約100,000道爾頓，約200道爾頓至約50,000道爾頓，約200道爾頓至約20,000道爾頓，約300道爾頓至約10,000道爾頓，約400道爾頓至約9000道爾頓，約500道爾頓至約5000道爾頓，約600道爾頓到約2500道爾頓，或其中的任意范圍。應(yīng)當理解本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到某些群、亞群和單獨的聚合物不能用于本發(fā)明的某些實施方案。
在某些實施方案中，親水性聚合物具有的固有粘度，其為約1,000厘泊(cP)至約3,000,000cP，具有的熔化粘度為約50cP至約100,000cP。聚合物的粘度可以通過Brookfield粘度劑來測量。
在某些實施方案中，親水性聚合物具有pH敏感的溶解性。在某些實施方案中，親水性聚合物在pH約1至約10時具有較高的溶解性。在某些實施方案中，親水性聚合物在酸性pH下比在中性或堿性pH下更易溶。在某些實施方案中，可增減pH以獲得想要的溶解效應(yīng)，例如凝膠化。在某些實施方案中，在系統(tǒng)的pH升高時，MD-凝膠可快速凝膠化，當劑型保持較高藥物負載和持續(xù)釋放時，其改善了給藥該劑型的方便性。在某些實施方案中，系統(tǒng)的pH可以為約6.0至約9.0，約6.5至約8.5，約7.0至約8.0，約7.2到約7.8，或其中的任意范圍。
可按多種方法制備分子分散液。在某些實施方案中，可使用閃發(fā)流動(flash-flow)方法制備分散液，其中加熱和剪切親水性聚合物，使藥劑能傳送進入聚合物基質(zhì)的形態(tài)(morphology)中。
在某些實施方案中，閃發(fā)流動方法可包括快速加熱法或快速切變剪切法?？焖偌羟蟹ǖ囊粋€實例在Bogue等人的U.S.專利No.5,380,473中提供，將其引入本文作為參考。在這些實施方案中，可增加不溶性藥劑和親水性聚合物的溫度至一定的點在該點，系統(tǒng)經(jīng)過內(nèi)流(internal flow)，然后強力排出或噴射出一股(stream)聚合物和藥劑，其提供了分裂性的流體剪切力，并將該股聚合物和藥劑分離成具有轉(zhuǎn)變形態(tài)學的獨立物質(zhì)——相當于想要的分子分散液。
在另一個實施方案中，所述系統(tǒng)經(jīng)過混合擠壓過程，其中在擠壓下，混合親水性聚合物和疏水性藥劑非常短的時間，優(yōu)選地，不超過約兩分鐘，最優(yōu)選地不超過約三十秒，以便獲得想要的分子分散液。其它制備分子分散液的方法是本領(lǐng)域已知的，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
眼用藥劑 眼用藥劑可包含在治療眼部疾病中應(yīng)用的任意藥劑。在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于抗感染的藥劑，例如阿米卡星、阿奇毒素、桿菌肽、baquacil、頭孢唑啉、氯霉素、金霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素、多西環(huán)素、enfurvirtide、依諾沙星、紅霉素、氟羅沙星、氟康唑、更昔洛韋、加替沙星、慶大霉素、碘苷、左氧氟沙星、洛美沙星、咪康唑、莫西沙星、那他霉素、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、多粘菌素B、聚維酮碘、普羅帕脒、司帕沙星、磺胺醋酰、磺胺異噁唑、四環(huán)素、妥布霉素、曲氟尿苷、萬古霉素、阿糖腺苷及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于，抗青光眼藥劑，例如乙酰唑胺、α硫辛酸、阿可樂定、苯呋洛爾、倍他洛爾、比馬前列素、溴莫尼定、溴莫尼定、布林唑胺、布那唑嗪、卡巴膽堿、卡替洛爾、癸二胺苯酯、地匹福林、多佐胺、二乙氧磷酰硫膽堿、腎上腺素、腎上腺素、胍乙啶、異氟磷、異丙基烏諾前列酮、異山梨醇、拉坦前列素、左布諾洛爾、美替洛爾、尼普洛爾、奧伐尼、毒扁豆堿、毛果蕓香堿、吲哚洛爾、異丙酚、葛根素、四氫大麻酚、替利洛爾、噻嗎洛爾、曲伏前列素、烏諾前列酮及其組合。
I在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于抗炎藥，例如醋氯芬酸、阿扎丙宗、地塞米松、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、flurometholone、氫化可的松、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯替潑諾碳酸乙酯、甲氯滅酸的結(jié)合堿、甲滅酸、甲潑尼龍、萘丁美酮、萘普生、潑尼松龍及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于抗變態(tài)反應(yīng)和減充血劑，例如安他唑啉、氮卓斯汀、色甘酸鈉、依美斯汀、fexofenidine、酮咯酸、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、萘唑啉、奈多羅米、nephazoline、奧洛他定、oxymetazolone、哌羅來斯、非尼臘明、乙苯、四氫唑啉及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于免疫調(diào)節(jié)劑，例如硫唑嘌呤、丁酸氮芥、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A、潑尼松龍及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于散瞳藥，例如阿托品、環(huán)噴托酯、升托品、羥基苯丙胺、乙苯、東莨菪堿、托吡卡胺及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于表面麻醉劑，例如奧布卡因、可卡因、丙美卡因、丙對卡因、羅哌卡因、丁卡因及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于眼科染料，例如熒光素、鈣黃綠素、靛氰綠、玫瑰紅及其組合。
在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的眼用藥劑包括，但不限于降血鈣素、半胱胺、diphoterine、氟尿嘧啶、氟替卡松、福米韋生、葉黃素、絲裂霉素、福來君、哌侖西平、羅丹明123、磺胺甲氧噠嗪、維替泊芬、維生素、礦物和添加物及其組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解上述提及的藥劑僅僅是以示例的方式提供，而不能作為限制本發(fā)明的范圍。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多其他藥劑。然而，也應(yīng)當理解，某些特定的藥劑不適于特定的用途，應(yīng)當從某些實施例的范圍中排除。也應(yīng)當理解上述列出的每種藥劑都可以以其衍生物、類似物、同系物、同源物、鹽、前藥、聯(lián)合的藥物、代謝物、異構(gòu)體或其組合給藥。
藥劑的給藥 藥物組合物包括一定量的眼用藥劑，所數(shù)量可在診斷、預防、治療和改善病癥中可起到診斷、治療和/或預防效果。
術(shù)語″給藥″或″給藥″指使化合物進入患者組織，無論是體外或體內(nèi)，以診斷、預防、治療或改善疾病癥狀的方法。在一個實例中，可將化合物直接給藥患者。術(shù)語“對象”或″患者″(subject和patient)可交替使用，指動物，例如哺乳動物，包括但不限于非靈長類，例如母牛、豬、馬、貓、狗、大鼠和小鼠；和靈長類，例如猴子或人。
聯(lián)合治療 在聯(lián)合治療中，本發(fā)明的藥劑可與一種或多種其它藥劑一起作為診斷、治療或預防藥劑給藥。當將所述化合物與一種或多種活性劑一起給藥予患者時，術(shù)語″給藥″可包括化合物與其它藥劑順次或同時結(jié)合。
本發(fā)明的藥劑可以相隨(concomitantly)、順次或循環(huán)給藥患者。循環(huán)治療包括在預先確定的一段時間給藥第一種藥劑，在第二次預先確定的一段時間給藥第二種藥劑，為了想要的目的，例如為提高治療功效，重復該循環(huán)。本發(fā)明的藥劑也可以同時給藥。術(shù)語″同時″不限于精確地同時給藥藥劑，而是說所述藥劑可以連續(xù)和在一定時間間隔內(nèi)給藥，以使得藥劑可以共同起作用而得到額外的益處?？墒褂萌我膺m宜的給藥藥劑的方式分別或一起給藥適當形式的每種藥劑。在某些實施方案中，聯(lián)合治療提供了協(xié)同效果。
根據(jù)各種給藥方案，本文描述的每種藥劑可以在聯(lián)合治療中給藥患者。在某些實施方案中，藥劑可在按如下改變的時間點給藥約15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、18小時、24小時、48小時或一周的時間。在某些實施方案中，至少一種藥劑為免疫調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，至少所述藥劑包含CSA。在某些實施方案中，所述藥劑可以包括抗增殖藥、抗腫瘤藥、抗有絲分裂劑、抗炎癥、抗血小板、抗凝劑、抗纖維蛋白、抗凝血酶、抗生素、抗變態(tài)反應(yīng)藥、抗氧劑、和其任意前藥、聯(lián)合藥物、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合。
在給藥一種或多種藥劑時，本發(fā)明包括每種藥劑的持續(xù)釋放制劑。在某些實施方案中，持續(xù)釋放制劑可以減少向患者給藥這些藥劑的劑量和/或頻率。
可與本發(fā)明的眼用藥劑組合使用的其它藥劑包括，但不限于生理活性藥劑例如抗增殖藥、抗腫瘤藥、抗有絲分裂物質(zhì)、抗炎藥、抗血小板藥、抗凝劑、抗纖維蛋白、抗凝血酶、抗生素、抗氧劑、和其任意前藥、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合。所述生理活性藥劑可以包括，例如激動劑和拮抗劑；小分子；大分子例如低聚肽、多肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、多核苷酸及其組合。應(yīng)當理解本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到某些群、亞群和獨立的生物活性藥劑可用于本發(fā)明的某些實施方案中。
抗增殖藥包括，例如放線菌素D、放線菌素IV、放線菌素I1、放線菌素X1、放線菌素C1、更生霉素(COSMEGEN，Merck & Co.，Inc.)、甲磺酸伊馬替尼和任意前藥、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合?？鼓[瘤藥或抗有絲分裂物質(zhì)包括，例如紫杉醇(TAXOL，Bristol-Myers Squibb Co.)、docetaxel(TAXOTERE，Aventis S.A.)，米哚妥林、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、長春新堿、長春花堿、氟尿嘧啶、阿霉素鹽酸化物(ADRIAMYCIN，Pfizer，Inc.)和絲裂霉素(MUTAMYCIN，Bristol-Myers Squibb Co.)、米哚妥林和其任意前藥、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合。
抗血小板藥、抗凝劑、抗纖維蛋白、和抗凝血酶，包括，例如肝素鈉、低分子量肝素、類肝素、水蛭素、阿加曲班、福斯高林、伐哌前列素、前列環(huán)素和前列環(huán)素類似物，葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(合成的抗凝血酶)，雙嘧達莫、糖蛋白Ilb/IIIa血小板膜受體拮抗劑抗體、重組體水蛭素和凝血抑制因子(ANGIOMAX，Biogen，Inc.)和其任意前藥、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合。
細胞抑制劑或抗增殖藥劑包括，例如血管肽素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如卡托普利(CAPOTEN和CAPOZIDE，Bristol-Myers Squibb Co.)、西拉普利或賴諾普利(PRINIVIL和PRINZIDE，Merck & Co.，Inc.)；鈣離子通道阻滯劑例如硝苯吡啶；秋水仙堿；成纖維細胞生長因子(FGF)拮抗劑、魚油(ω3-脂肪酸)；組胺拮抗劑；洛伐他汀(MEVACOR，Merck & Co.，Inc.)；單克隆抗體，包括但不限于，血小板衍生生長因子的特異性抗體(PDGF)受體；硝普鹽；磷酸二酯酶抑制劑；前列腺素抑制劑；蘇拉明；5-羥色胺阻滯劑；類固醇；硫蛋白酶抑制劑；PDGF拮抗劑包括但不限于，三唑嘧啶；一氧化氮；甲磺酸伊馬替尼；和其任意前藥、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合。
可將用于給藥藥劑的藥物組合物配制成適于按預期給藥途徑給藥的形式。給藥途徑的實例包括，但不限于，腸胃外例如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌肉和皮下注射；口服；吸入；鼻內(nèi)；經(jīng)皮；經(jīng)粘膜；和直腸給藥。
在某些實施方案中，所述給藥可以包括口服給藥藥劑、皮下注射藥劑、使用無菌等張水緩沖劑的靜脈注射或其組合。在某些實施方案中，所述給藥可以包括增溶劑和局部麻醉劑例如利諾卡因以減輕注射部位的不適。在某些實施方案中，給藥可以包括任意形式的腸胃外給藥，以獲得，例如給藥的舒適性和均勻性。
在給藥藥劑中使用的″可藥用載體″可包括與藥劑共同給藥的稀釋劑、助劑、賦形劑或媒介。載體為州或聯(lián)邦管理機構(gòu)批準后或在美國藥典公約中登記的或其它通常用于患者所認可源的可藥用的。
藥物載體包括任意的和所有的生理相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等張劑和吸收延遲劑等。藥物載體的實例包括，但不限于無菌液體，例如水、油類和脂質(zhì)例如磷脂和糖脂。這些無菌液體包括，但不限于，來源于石油、動物、植物或合成性起源的那些，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。水可以是用于靜脈內(nèi)給藥的優(yōu)選載體。鹽溶液、水性葡萄糖和甘油溶液也可以為液體載體，特別地用于可注射的溶液。
適宜的藥物賦形劑包括，但不限于，淀粉、糖、惰性聚合物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。該組合物也可以包含少量的潤濕劑、乳化劑、pH緩沖劑或其組合。該組合物也可以采取其它形式溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、持續(xù)釋放制劑等。
在某些實施方案中，藥劑可以作為口服配方給藥，并可包括標準載體，例如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。參見Martin，E.W.Remington′s PharmaceuticalSciences。也可以將補充的活性化合物加入到組合物中。
在某些實施方案中，所述載體適于任意形式的腸胃外給藥。在其它實施方案中，所述載體可適于靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉、舌下或口服給藥。在其它實施方案中，可藥用載體可包含可藥用鹽。
用于腸胃外給藥的藥物制劑可包括脂質(zhì)體。脂質(zhì)體和乳劑為遞送媒介或載體，其特別地用于疏水性藥物。根據(jù)治療試劑的生物學穩(wěn)定性，可使用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的另外策略。而且，可以在靶向藥物遞送系統(tǒng)中給藥，例如在用靶向特異性抗體涂層的脂質(zhì)體中給藥。脂質(zhì)體可以與靶向蛋白質(zhì)結(jié)合，并可被表達靶向蛋白質(zhì)的細胞選擇性吸收。
在某些實施方案中，本發(fā)明中應(yīng)用的任何藥劑可以按控制的體積(controlled volumes)應(yīng)用，以用于控制遞送濃度、遞送速率、控制體積和基質(zhì)間的表面化學關(guān)系和基質(zhì)形態(tài)學內(nèi)藥劑的放置。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，控制體積可包括所有的純藥劑液滴、與聚合物混合和/或共軛的藥劑、用聚合物包囊的藥劑或其組合物。這些液滴可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意壓力源和應(yīng)用系統(tǒng)來制備，所述應(yīng)用系統(tǒng)包括但不限于，聲壓分散方法和壓電壓力分散方法。
控制體積可以按各種尺寸遞送。在某些實施方案中，控制體積可以按如下范圍的體積分散約1毫微微升(femtoliter)至約1微升、約1毫微微升至約100納升、約1毫微微升至約10納升、約10毫微微升至約0.1納升、約10毫微微升至約100微微升(picoliter)、約100毫微微升至約10微微升和其中任意范圍。在某些實施方案中，控制體積為小于10微微升，以便于單分散小滴的均勻分布。這一較寬范圍的控制體積尺寸的優(yōu)點為藥物的遞送可進一步通過控制粒尺寸來控制。
典型地，治療組合物必須為無菌的，且在制備和貯存條件下為穩(wěn)定的。所述組合物可以配制成溶液、微乳劑、脂質(zhì)體或其它適于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。在某些實施方案中，所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括但不限于水；乙醇；多元醇例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等；及其組合?？梢杂酶鞣N方法維持其適當?shù)牧鲃有裕缡褂冒吕缏蚜字⒈３址稚⒁核璧念w粒尺寸和使用表面活性劑。
在某些實施方案中，等張藥劑可使用，例如糖；多元醇，包括，但不限于甘露醇、山梨醇、甘油及其組合；和氯化鈉?？赏ㄟ^將延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鹽、明膠和持續(xù)釋放聚合物加入到組合物中賦予其持續(xù)吸收的特性。載體可用于防止活性化合物的快速釋放，這樣的載體包括，但不限于，植入物中的控制釋放的配方和微膠囊化的遞送系統(tǒng)。
可使用的可生物降解和生物相容性聚合物為，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、多正酯類、聚乳酸、聚己酸內(nèi)酯、聚乙醇酸共聚物(PLG)等。這些配方通?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
在某些實施方案中，給藥的任意藥劑可以與一種或多種另外的化合物組合，以促進藥劑結(jié)合入本發(fā)明的制劑中。某些化合物可以以混懸液例如用于注射的含油混懸液給藥。親脂性溶劑或媒介包括，但不限于脂肪油，例如芝麻油；合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；和脂質(zhì)體?？捎糜谧⑸涞幕鞈乙阂部砂茉黾踊鞈乙赫扯鹊奈镔|(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸液可包含穩(wěn)定劑或能增加化合物溶解性的藥劑，并可制劑成高濃度溶液。
在某些實施方案中，無菌和可注射溶液可通過如下方法制備將有效量的活性化合物加入到溶劑中，所述溶劑包含任意如上所述的想要的附加成分的任一項或任意組合，過濾，然后滅菌溶液。在某些實施方案中，分散液可按如下方法制備將活性化合物加入到包含分散介質(zhì)和如上所述任一或任意想要的附加成分組合的無菌媒介中。無菌粉末可通過真空干燥、冷凍干燥或其組合在無菌和可注射的溶液來制備，獲得由活性成分和任意想要的附加成分組成的粉末。此外，附加成分可來自分別制備的無菌和過濾溶液。
在某些實施方案中，藥劑可通過吸入噴霧劑或通過噴霧器來給藥，所述噴霧器可包括適宜的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其組合。在一個實施例中，用于加壓氣霧劑的劑量單元可通過計量閥遞送。在另一個實施例中，例如，可將明膠膠囊和藥筒用于吸入器中，并可配制成包含化合物與適宜粉狀基質(zhì)例如淀粉或乳糖的粉末化混合物。
選擇遞送的藥劑量 遞送的組合物中藥劑量可根據(jù)如下因素改變藥劑類型、疾病種類、患者年齡、性別和體重。可調(diào)節(jié)給藥方案以最佳化治療反應(yīng)。在某些實施方案中，可給藥單次劑量；也可隨時間給藥幾個分開的劑量；所述劑量可以按比例減少或增加；或其任意組合，其根據(jù)治療情況的急迫性和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素確定。
應(yīng)當注意劑量值可根據(jù)要緩解的病癥的嚴重性改變。劑量方案可根據(jù)如下因素隨時間調(diào)節(jié)個人需要和給藥或監(jiān)督給藥組合物人員的專業(yè)判斷，本文給出的劑量范圍僅僅為示例性的，不會限制執(zhí)業(yè)醫(yī)生可選擇的劑量范圍。
本發(fā)明化合物的″有效量″可用于描述治療有效量或預防有效量?！逯委熡行Я俊逯冈谝欢螘r間內(nèi)獲得想要治療效果的有效劑量，也可指能獲得組織、系統(tǒng)或患者中任意生物學或醫(yī)學應(yīng)答的活性化合物、前藥或藥物藥劑的量，其可由研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)師或其它臨床醫(yī)生確定，這些人員可能是導致預期效果的治療計劃的一部分。
在某些實施方案中，需要給藥的治療有效量可以為減輕一種或多種病癥的癥狀、預防病癥的發(fā)展或消退病癥的足夠量。在一個實施例中，對于以炎癥為特征的炎癥障礙或自身免疫障礙的治療，優(yōu)選地，治療有效量指按如下百分比減少組織炎癥的治療劑的含量至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。術(shù)語″治療″指給藥一種或多種診斷劑、治療劑或預防劑，包括但不限于眼用藥劑。
″預防有效量″指在一段時間內(nèi)獲得想要的預防結(jié)果所必需的有效劑量。典型地，預防劑量為在疾病發(fā)病前或在疾病發(fā)病的早期用于患者來預防或抑制疾病的發(fā)病或疾病癥狀的量。預防有效量可以小于、大于或等于治療有效量。
本發(fā)明的藥劑可以按劑量單位給藥。術(shù)語″劑量單位″指按單一劑量給藥患者的非連續(xù)的、預先確定量的化合物?？蛇x擇預先確定量的活性化合物來獲得想要的治療效果，并可與可藥用載體一起給藥。每個單位劑量的預先確定量可取決于如下因素，包括，但不限于(a)活性化合物的獨特特征和要獲得特定治療效果，和(b)制備和給藥這些劑量單位領(lǐng)域中固有的限制。
在某些實施方案中，藥劑的治療有效量或預防有效量可以為如下濃度約0.001nM至約0.1M；約0.001nM至約0.05M；約0.01nM至約15μM；約0.01nM至約10μM，或其中的任意范圍。在某些實施方案中，給藥量為約0.001mg/kg至約50mg/kg；約0.005mg/kg至約40mg/kg；約0.01mg/kg至約30mg/kg；約0.01mg/kg至約25mg/kg；約0.1mg/kg至約20mg/kg；約0.2mg/kg至約15mg/kg；約0.4mg/kg至約12mg/kg；約0.15mg/kg至10mg/kg，或其中任意范圍，其中人類患者，例如被認為平均為70kg。
在某些實施方案中，藥劑為CSA，遞送系統(tǒng)為含有約0.005％至約0.50％CSA(w/w)的局部眼部遞送系統(tǒng)。在某些實施方案中，局部眼部遞送系統(tǒng)包含約0.01％至約0.40％的CSA，約0.025％至約0.30％的CSA，約0.03％至約0.25％的CSA，約0.04％至約0.20％的CSA，約0.05％至約0.15％的CSA，約0.075％至約0.125％的CSA，約0.08％至約0.10％的CSA，或其中的任意范圍。
制品 本發(fā)明提供的制品包括完成的、包裝的和貼標簽的藥物產(chǎn)品。所述制品包括裝于適當器皿或容器中的藥物配方，所述器皿或容器例如管、小瓶、遞送裝置例如注射器，或任意其它密封的容器。在適于腸胃外給藥的劑型情況下，包括眼用藥劑的活性成分例如一種或多種藥劑為無菌和適于給藥的。換句話說，本發(fā)明可包括腸胃外溶液和凍干粉末，每種都是無菌的，后者適于注射前重構(gòu)?？蛇x擇的，單位劑型可包括適于口服、經(jīng)皮、局部遞送或粘膜遞送的固體。
在某些實施方案中，可將藥劑制成適于靜脈內(nèi)、肌肉、局部或皮下遞送的單位劑型。因此，本發(fā)明包括溶液，優(yōu)選地，其為無菌的，且適于各種遞送途徑。包括如本文描述的藥劑濃度和遞送量。
如同任意藥物產(chǎn)品，包裝材料和容器用于保護在貯存和裝運期間產(chǎn)品的穩(wěn)定性。另外，所述制品可包括使用說明書或其它建義使用者例如醫(yī)師、技師或患者的情報材料，其有關(guān)如何適當?shù)亟o藥組合物，以診斷、預防、治療或改善有關(guān)疾病的治療。在某些實施方案中，說明書可表明或建議劑量給藥方案，其包括，但不限于實際劑量和監(jiān)測方法。
在某些實施方案中，說明書可包括信息材料，其表明了給藥所述組合物可以導致的不良反應(yīng)，包括，但不限于過敏反應(yīng)例如過敏癥。表明過敏性反應(yīng)的信息材料可顯示出僅僅是輕度瘙癢的皮疹或可以是重度的，包括紅皮病、血管炎、過敏癥、斯-約綜合征等的過敏反應(yīng)。所述信息材料應(yīng)當表明過敏癥可以是致命的，當將任意雜質(zhì)引入身體時其可發(fā)生；或者這些過敏反應(yīng)可表現(xiàn)為如蕁麻疹或皮疹，并可發(fā)展為致命的全身性反應(yīng)，并在暴露后不久就出現(xiàn)，例如在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)。所述信息材料可進一步表明變態(tài)反應(yīng)可引起患者如下癥狀感覺異常、低血壓、喉水腫、精神狀態(tài)變化、面部血管性水腫或咽部血管性水腫、氣道阻塞、支氣管痙攣、蕁麻疹和瘙癢、血清病、關(guān)節(jié)炎、過敏性腎炎、腎小球腎炎、暫時性關(guān)節(jié)炎(temporal arthritis)、嗜酸粒細胞增多(eosinophilia)或其組合。
在某些實施方案中，所述制品可包含一種或多種包裝材料，例如箱子、瓶子、管、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、靜脈內(nèi)(I.V.)袋、包囊等；在包裝材料內(nèi)，至少一種制劑包含眼用藥劑，例如CSA。在其它實施方案中，所述制品也可包括使用所述組合物用于診斷、預防、治療或改善有關(guān)疾病治療的說明書。
在某些實施方案中，所述制品可包含一種或多種包裝材料，例如箱子、瓶子、管、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、靜脈內(nèi)(I.V.)袋、包囊等；在包裝材料內(nèi)，第一組合物包括至少一種含有眼用藥劑例如CSA的配方，同時第二組合物包含第二種藥劑，例如葡糖胺聚糖、磷脂、聚(烷撐二醇)、任意其它本文教導的生理活性藥劑、或任意前藥、聯(lián)合藥物、代謝物、類似物、同系物、同源物、衍生物、鹽及其組合。
實施例 提供下述實施例用于教導本文闡述的某些概念和實施方案，決不意味著限制本發(fā)明的范圍。
實施例1E-凝膠的制備 將CSA加入到含有比例為1∶1、1∶3、1∶5和1∶10的油(即花生油)與水的親水性乳劑中，使用非離子親水性乳化劑(即聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；聚山梨醇酯80)乳化。使用攪拌器以2500rpm攪拌分散液30分鐘。用球徑和ζ電勢表征乳劑。使用反相HPLC方法測定藥物藥劑的含量。
將乳劑分散于之前配制的中性凝膠劑中，乳劑與凝膠劑的比例為約1∶10，制得E-凝膠，其中所述凝膠劑包含0.25、0.50、0.75、1.00和1.50％(w/w)的膠凝組分(即丙-2-烯酸；CARBOPOL 934)。當將乳劑加入到凝膠劑中時，它們不會形成乳膏劑或融合，表明顯著改善了它們的物理穩(wěn)定性。通過顯微鏡法來評價E-凝膠的物理穩(wěn)定性，用甲醇萃取藥物，并在使用高壓液相色譜法(HPLC)定量后，確定藥物藥劑的負載量。
在乳劑中，獲得了8mg/mL的CSA的負載量，當與CSA的水溶解度相比，其為明顯的較高量。在12h期間所有乳劑分離，其可能是由于花生油和水介質(zhì)的密度存在相當大的差異。可以看出所有包含藥物藥劑的乳劑為乳白色的，且自由流動。
表1顯示了包含不同相體積比的乳劑的球徑和ζ電勢。使用光學顯微鏡和掃描電子顯微鏡測定分散相的尺寸。內(nèi)相的平均球徑為1.34至2.19μm，ζ電勢為-24.4至-34.7mV。
表1
所有的相體積比研究表明，球徑保持保持恒定，同時ζ電勢仍舊為1∶3、1∶5和1∶10。然而，發(fā)現(xiàn)相體積比為1∶5和1∶10的乳劑更穩(wěn)定(目測)，因此，將1∶5的乳劑加入到凝膠劑中。
圖1為顯示在根據(jù)本發(fā)明某些實施方案的E-凝膠中包含藥物藥劑的油相物理穩(wěn)定性的掃描電子顯微照片。這些制劑的顯微鏡檢查表明當將其在室溫下貯存4星期時，其仍保持分散。在這一期間沒有觀察到藥物藥劑含量的顯著變化。
在保持于37±1℃和以20rpm攪拌的人工淚液中研究藥物藥劑從這些系統(tǒng)中的釋放。在6小時內(nèi)，在不同的時段抽取1ml的等分試樣，分析藥劑含量。圖2描述了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，CSA從乳劑和不同膠凝組分濃度的E-凝膠中的體外釋放。在釋放研究中，乳劑201和兩種E-凝膠-一種包含0.25％藥劑的202，另一種包含0.50％藥劑的203-顯示出在0.25小時內(nèi)的早期突然釋放30至37％。包含0.75％藥劑的204、1.0％藥劑的205和1.5％藥劑的206的E-凝膠可有效地延長藥劑在6小時內(nèi)的釋放CSA。
因此，釋放速率取決于膠凝組分的濃度。藥物藥劑從乳劑、0.25和0.50％w/w E-凝膠中釋放50％(T50溶出)的時間是3小時內(nèi)，而在0.75％w/w E-凝膠的情況下，其為約6小時。1.00％和1.50％(w/w)E-凝膠的T50進一步延長。使用改良的USP 2型裝置研究藥物藥劑從這些系統(tǒng)中的釋放。
實施例2MD-凝膠的配制 將約2.5g的親水性媒介(PEG 1350)置于玻璃試管中，在熱水浴中溶化。當形成透明溶液時，加入25mg的藥物藥劑(CSA)，攪拌，直到溶解形成均一的膠體分子分散體(MD)。
在攪拌下，將膠凝組分噴灑在純凈水中來制備包含0.3％、0.5％和0.7％(w/v)膠凝組分(CARBOPOL 934)的水分散體。允許水合這三種分散液(標記為G1、G2和G3)過夜，攪拌內(nèi)含物來均質(zhì)化系統(tǒng)。將約1.2g MD加入到約10.8g每種G1、G2或G3中，用氫氧化鈉中和，制得MD-凝膠。將MD-凝膠標記為MDG1、MDG2和MDG3。評價這些系統(tǒng)它們的流變性、粘膜粘著性、負載容量和藥物藥劑的體外釋放。
在某些實施方案中，使用該分子分散液方法可提高藥物藥劑的溶解性，最多至182倍。表2顯示了MD-凝膠中藥劑的濃度。使用最優(yōu)化的HPLC方法測定藥劑濃度。據(jù)報道水性CSA的溶解度為6.6μg/ml，在分子分散液中，CSA的溶解性提高了約182倍。
表2
表3顯示配方的粘度。使用Brookfield Synchrolectric粘度計(RVT模型)來測定流變學表征。為了比較評價的目的，用#2軸以6rpm測定膠凝溶液(中和前)的粘度。使用T棒軸和恒定的軸/速度系數(shù)F來研究MD-凝膠的流變學，其中使用0.3rpm的測定結(jié)果來比較估價。
表3
通過使用膠凝組分可將藥劑成功地制劑成滴劑，其經(jīng)pH-引發(fā)可在原位形成凝膠劑。該膠凝溶液顯示出低粘度，但是當pH增加至7.4(淚液的pH)時，溶液將轉(zhuǎn)變成高粘性凝膠劑。這一從溶液至凝膠的稠度的原位物理轉(zhuǎn)換提供了較容易給藥藥劑的方法，其可伴有延長的角膜前停留時間。
實施例3MD-凝膠的粘膜粘著性 MD-凝膠保留它們的粘膜粘著性。此外，MD-GeIs凝膠劑的粘膜粘著強度隨著膠凝組分含量的增加而增加。已觀察到粘膜粘著和粘度之間良好的關(guān)系，其中用最小二乘方法線性回歸分析粘膜粘著強度與粘度的函數(shù)，獲得r2值為0.9623。
圖3描述了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，粘膜粘著和MD-凝膠的粘度之間的關(guān)系。收集新鮮的Porcein眼瞼組織用于粘膜粘著強度研究。取空注射器，在管(barrel)的頂端制備0.6mm的洞。分離約1.5×1.5毫米眼睛粘膜組織用于研究，將其放置在注射器的活塞上，將其推至管的頂部，得到從管中突出的約0.5mm直徑的組織。所述裝置在具有負載細胞的粘膜粘著強度試驗儀上。將MD-凝膠應(yīng)用于組織表面，放置于底部金屬板上。在安置該方案一分鐘后，應(yīng)用強制力從凝膠劑分離組織。
實施例4MD-凝膠的藥劑釋放性 在臨時基板上，將玻璃瓶固定在振蕩器上。將約0.5g的樣品凝膠小心地放置在玻璃杯瓶的底部。將測定體積為10ml的新制備的人工淚液(ATF)小心地放置在瓶子中，而不妨礙凝膠，給瓶子蓋帽。
使用的人工淚液組合物為0.670g NaCl、0.200g NaHCO3、0.008g CaCl2·2H2O，含有足夠量的純凈水(q.s.)，其中在該實施例中q.s.為100g。以80rpm旋轉(zhuǎn)振蕩器；并在下述時間間隔抽取等分試樣20分鐘、40分鐘、1h、1.5h、2.5h、4h和6h，用等量的受體介質(zhì)替換。使用高壓液相色譜法(HPLC)在210nm分析等分試樣。
圖4描述了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案，不同凝膠強度的MD-凝膠的釋放特征的比較。在給定的時間段，包含0.3％膠凝組分401的MD-凝膠比包含0.5％膠凝組分402的MD-凝膠釋放出更多的藥劑。同樣地，在給定的時間段，每種MD-凝膠401和402比包含0.7％膠凝組分403的MD-凝膠釋放更多的藥劑?？傊?，每種MD-凝膠提供了至少6小時的藥物藥劑的持續(xù)釋放。
權(quán)利要求
1.治療眼部疾病的組合物，包含親水性聚合物、疏水性的眼用藥劑和膠凝組分，其中該組合物包含在眼部環(huán)境中的凝膠，并提供疏水性眼用藥劑從眼部環(huán)境的凝膠中的持續(xù)釋放。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中疏水性眼用藥劑包含環(huán)孢菌素A、蛋白質(zhì)或其組合。
3.如權(quán)利要求1的組合物，包含疏水性眼用藥劑中的分子分散液。
4.如權(quán)利要求1的組合物，其中親水性聚合物包含聚(烷撐二醇)或非離子親水性乳化劑。
5.如權(quán)利要求4的組合物，其中聚(烷撐二醇)包含聚(乙二醇)。
6.如權(quán)利要求4的組合物，其中非離子的親水性乳化劑包含聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。
7.如權(quán)利要求1的組合物，其中膠凝組分包含選自下述的組分羥丙甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪膠、聚丙烯酸、黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、羧乙烯聚合物或其組合。
8.如權(quán)利要求7的組合物，其中膠凝組分包含羧聚亞甲基。
9.如權(quán)利要求1的組合物，包含油。
10.如權(quán)利要求9的組合物，其中油包含花生油。
11.形成眼用凝膠的方法，包含選擇用于治療眼部疾病的眼用藥劑；將油混入水中，制備水包油的乳劑，該乳劑包含眼用藥劑和非離子親水性乳化劑；混合水包油型乳劑與之前配制的凝膠，所述凝膠包含選自下述的膠凝組分羥丙甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪膠、聚丙烯酸、黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠羧乙烯聚合物或其組合。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中疏水性眼用藥劑包含環(huán)孢菌素A、蛋白質(zhì)或其組合。
13.如權(quán)利要求11的方法，其中非離子親水性乳化劑包含聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。
14.如權(quán)利要求11的方法，其中膠凝組分包含羧聚亞甲基。
15.如權(quán)利要求11的方法，其中油包含花生油。
16.形成眼用凝膠的方法，包含選擇用于治療眼部疾病的眼用藥劑；制備包含眼用藥劑和親水性聚合物的分子分散液；混合分子分散液與凝膠，所述凝膠包含選自下述的膠凝組分羥丙甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥乙基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪膠、聚丙烯酸、黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠，羧乙烯聚合物或其組合。
17.如權(quán)利要求16的方法，其中疏水性眼用藥劑包含環(huán)孢菌素A、蛋白質(zhì)或其組合。
18.如權(quán)利要求16的方法，其中分子分散液包含分子、微粒、控制的體積或其組合。
19.如權(quán)利要求16的方法，其中親水性聚合物包含選自下述的組分聚(乙二醇)(PEG)；PEG-己內(nèi)酯；PEG-D，L-丙交酯；聚(乙二醇共氧化丙烯)；聚(乙烯醇)；聚(2-羥乙基)甲基丙烯酸酯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(丁烯對苯二酸酯共乙二醇)；聚(亞烴基草酸酯)；聚(乙烯醇)；普流尼克酸；磺化的聚苯乙烯；葡聚糖；糊精；血纖蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠原、肝素和透明質(zhì)酸及其組合。
20.如權(quán)利要求16的方法，其中膠凝組分包含羧聚亞甲基。
21.治療眼部疾病的方法，包含向?qū)ο蟮难鄄凯h(huán)境給藥有效量的如權(quán)利要求1的組合物。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中眼部疾病包含干性角膜結(jié)膜炎。
23.如權(quán)利要求21的方法，進一步包含給藥另外的藥劑以獲得對對象聯(lián)合治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的眼用藥劑遞送系統(tǒng)，更具體而言，涉及包含疏水性眼用藥劑的凝膠形式的乳劑和分子分散液。
文檔編號A61K38/12GK101065139SQ200580033292
公開日2007年10月31日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月9日
發(fā)明者X·李, B·R·賈斯提, R·馬哈里哥姆 申請人:扶瑞藥業(yè)股份有限公司