專利名稱：遞送藥物的血管內(nèi)支架和用于治療再狹窄的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
支架(stent)為一種血管內(nèi)植入物，形狀通常為管狀，典型地具有網(wǎng)格、線連接的管狀結(jié)構(gòu)，其為可張開的以永久地插入到血管中給血管提供機械性支撐并在血管成形術(shù)期間或之后能保持或重建流體通道。設(shè)計支架的支撐結(jié)構(gòu)是用于預(yù)防已經(jīng)受到血管成形術(shù)削弱和損害的血管早期萎縮。已經(jīng)證明，支架的嵌入可在受損的血管壁愈合的幾個月期間內(nèi)防止血管的負(fù)性重塑(negative remodeling)和痙攣。
背景技術(shù)：
在愈合過程中，由于血管成形術(shù)和支架植入物損傷引起的炎癥通常會引起平滑肌細(xì)胞增生和在支架內(nèi)的再生長，因此部分地關(guān)閉了流體通道，從而減少或消弱了血管成形術(shù)/支架方法的有益效果。這一過程稱為再狹窄。由于支架表面的血栓形成性質(zhì)，血塊也可在新植入的支架內(nèi)形成，即使用生物相容的物質(zhì)來制備支架時也會發(fā)生這種情況。
雖然由于目前給血液循環(huán)中注射強效抗血小板藥物使得在血管成形術(shù)方法期間或在該方法之后不會立即形成大的血塊，但是總會在支架表面有某些血栓形成，至少是微小水平，一般認(rèn)為在支架表面上建立的生物相容基質(zhì)會在再狹窄的最初階段起重要作用，其中平滑肌細(xì)胞隨后可附著在支架上并增殖(Farb等人，Circulation，110(8)940-947，2004)。
已知支架涂層可包含生物活性藥劑，其是用于減少或消除血栓形成或再狹窄。這些生物活性藥劑可分散或溶于生物耐受的(biodurable)或生物蝕解的(bioerodable)聚合基質(zhì)中，所述基質(zhì)是作為涂層應(yīng)用于全部細(xì)絲表面上的。植入后，生物活性藥劑從聚合物基質(zhì)中擴散出，優(yōu)選進(jìn)入周圍組織。
如果聚合物為生物蝕解的，那么除了通過擴散方法釋放藥物外，還可以當(dāng)聚合物降解或溶解時釋放生物活性藥劑，使得該藥劑更容易被周圍組織環(huán)境利用?？缮镂g解的支架和生物耐受的支架是已知的，其中聚合材料的外表面或者甚至全部原料為多孔的。例如，PCT公布號No.WO99/07308(將其引入本申請)，公開了這些支架。當(dāng)可生物蝕解的聚合物被用作藥物遞送涂層時，要求其具有不同的孔隙率以幫助組織向內(nèi)生長，使得聚合物的腐蝕更可預(yù)測，或者調(diào)節(jié)或者提高藥物釋放的速率，如，例如在美國專利Nos.6,099,562、5,873,904、5,342,348、5,873,904、5,707,385、5,824,048、5,527,337、5,306,286和6,013,853中公開的。
多種能抑制平滑肌細(xì)胞增殖并因此抑制再狹窄的藥劑已經(jīng)被推薦用于從血管內(nèi)支架釋放。例如，美國專利No.6,159,488描述了喹唑酮衍生物的用途；美國專利No.6,171,609描述了紫杉酚的用途，美國專利No.6,258,121描述了紫杉醇的用途，紫杉醇被認(rèn)為是藥劑紫杉酚中的活性成分。在美國專利No.5,873,904中應(yīng)用了金屬銀。曲尼司特，一種被認(rèn)為具有抗炎性質(zhì)的膜穩(wěn)定劑，公開于美國專利No.5,733,327中。最近，雷帕霉素(一種被報導(dǎo)可抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長的免疫抑制劑)已經(jīng)被證明，當(dāng)其從支架的聚合物涂層中遞送時具有改善的抗再狹窄作用。參見，例如，美國專利Nos.5,288,711和6,153,252。在PCT公布號No.WO97/35575中，也已經(jīng)提出大環(huán)三烯免疫抑制化合物依維莫司和相關(guān)化合物可用于治療再狹窄。共有PCT公布WO 2003/090684 A3和WO 03/090818分別描述了包含大環(huán)三烯化合物的聚合物組合物和血管內(nèi)支架及用于治療再狹窄的方法。
鑒于血管成形術(shù)后植入支架(被設(shè)計成將再狹窄抑制藥物釋放進(jìn)入血管組織)的優(yōu)點，則期望獲得具有另外優(yōu)點的藥物洗脫(drug-eluting)支架(i)縮小放置在血管損傷位點前和后的支架外形，(ii)消除支架位點可引起發(fā)炎或炎癥的化學(xué)成分，和(iii)一旦將支架放置在位點就可提供對藥物釋放速率更好的控制。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明包括一種放射狀可張開的血管內(nèi)支架，該支架被設(shè)計成置于血管損傷位點來抑制該位點再狹窄。本發(fā)明包含由一個或多個金屬絲形成的放射狀可張開體，構(gòu)成外表面，和附著于外表面或在外表面上形成的具有的平均厚度為至少3μm的液體不熔性機械固定層，和由基本上不含聚合物的抗再狹窄藥物組合物的藥物涂層。
所述藥物涂層包含注入在所述固定層中的基質(zhì)，用于當(dāng)支架被放射地張開于血管損傷位點時能將所述涂層保留在所述支架體上，和提供基本上連續(xù)的藥物表層，通過這樣的放射狀張開，所述藥物表層可在所述位點與血管壁直接接觸。抗再狹窄藥物從表層釋放進(jìn)入所述血管位點的速率只由所述藥物涂層的組合物決定。優(yōu)選地，藥物表層具有的優(yōu)選厚度為約5至30μm，優(yōu)選地占藥物涂層的至少約75重量％。
在一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少90重量％的具有下述結(jié)構(gòu)的抗再狹窄大環(huán)三烯免疫抑制化合物 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。在示例性化合物中，R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
在另一個方面，本發(fā)明包括用于減少血管損傷位點再狹窄危險的放射狀可張開支架的改進(jìn)，其通過從在支架體外與血管接觸的面上形成完整的含藥物涂層中釋放大環(huán)三烯免疫抑制化合物來實現(xiàn)。藥物會直接從涂層釋放進(jìn)入到分布在血管位點的組織中，即不受涂層和血管之間的任意擴散界膜的限制。
在所述改進(jìn)中，完整的含藥物涂層為(i)由基本上不含聚合物的大環(huán)三烯免疫抑制化合物的組合物組成，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)
其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。
在示例性化合物中，R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
改進(jìn)的支架可以具有由一個或多個金屬絲形成的放射狀可張開體，構(gòu)成外表面的，和附著在外表面上的具有平均厚度為至少3μm的液體不熔性機械固定層。
在另一個方面中，本發(fā)明提供從置于有損傷的血管位點的血管內(nèi)的放射狀可張開的支架中獲得抗再狹窄藥物的有效釋放速率的方法。該方法包括使血管與基本上連續(xù)的、基本上不含聚合物的表面藥物涂層接觸，該涂層包含至少約90重量％的抗再狹窄藥物，其中抗再狹窄藥物從涂層中的釋放速率只由藥物涂層的組合物決定。在優(yōu)選的實施方案，所述藥物具有下述結(jié)構(gòu) 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。在示例性化合物中，R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
本發(fā)明也公開了一種制備放射狀可張開的血管內(nèi)支架的方法，該支架被設(shè)計成置于血管損傷位點來抑制該位點再狹窄。該方法包括將基本不含聚合物的抗再狹窄藥物液相組合物應(yīng)用至由一個或多個金屬絲形成的放射狀可張開支架體上，構(gòu)成外表面的，并在其上連接的或在其上形成具有平均厚度為至少約3μm的液體不熔性機械固定層。所使用的液相組合物的量足夠?qū)⑺鼋M合物注入到所述固定層中，從而在該層內(nèi)形成藥物涂層基質(zhì)，并在該基質(zhì)上形成基本上連續(xù)的藥物表層，其中抗再狹窄藥物從表層中釋放進(jìn)入所述血管損傷位點的速率只由所述藥物涂層的組合物決定。
當(dāng)閱讀完下述本發(fā)明的詳細(xì)說明和相應(yīng)附圖后，本發(fā)明的這些和其它目的和特征將變得更加顯而易見。


圖1A和1B圖解了具有金屬細(xì)絲體的血管內(nèi)支架，顯示了其收縮(圖1A)和張開(圖1B)狀態(tài)；圖2顯示了放置在血管內(nèi)位點的本發(fā)明支架的橫切面。
圖3為擴大的支架體細(xì)絲橫切面部分，顯示了在所述細(xì)絲上的機械性固定層和藥物涂層，及其兩層(strata)；圖4為根據(jù)本發(fā)明形成的支架中的部分細(xì)絲的顯微照片。
圖5為顯示圖4所示的支架表面的掃描電子顯微照片；圖6說明了將藥物層應(yīng)用至支架的機器遞送裝置；和圖7為來自本發(fā)明支架的藥物Biolimus A-9的PBS洗脫圖，測定為累積時間(小時)內(nèi)藥物釋放的總量(μg)。
詳細(xì)說明I.定義除非另有說明，下述術(shù)語具有本文給出的定義。
″抑制再狹窄″指減少了血管″過分牽張″損傷后觀察到的再狹窄程度，測定為在支架放置后選定的時間，例如1-6個月內(nèi)，血管狹窄的平均百分?jǐn)?shù)的減少。
″液體不熔性機械固定層″指能提供空隙或垂直突出的表面特征和/或具有基本上直立壁的倒凹或凹進(jìn)區(qū)域的支架表面特征，其中藥物溶液通過例如毛細(xì)管力牽拉可被牽拉進(jìn)入所述區(qū)域。這些層的厚度指這些層的平均厚度，例如該層的不熔性部分的平均深度。
″基本上不含聚合物的藥物組合物″指液體或硬化的藥物層，其中聚合物交聯(lián)實際上對硬化形式的組合物的完整性沒有貢獻(xiàn)。所述術(shù)語不排除可溶性聚合物(例如肝素，其對硬化的藥物層結(jié)構(gòu)幾乎沒有或沒有貢獻(xiàn))或者加入的可增加液體藥物組合物粘度的另一種聚合物的存在。
藥物涂層的″基本上連續(xù)的表層″指能實現(xiàn)藥物組合物基本上連續(xù)膨脹的藥物組合物層，其不受附著在或形成于底層金屬支架上的不規(guī)則表面結(jié)構(gòu)的影響。
抗再狹窄藥物從表層的釋放速率″只由藥物涂層的組合物決定″，其中藥物釋放動力學(xué)-通過例如將涂層的支架置于選擇的藥物釋放環(huán)境中測定的-僅僅取決于藥物和其中任意添加劑的溶解性質(zhì)，例如周圍組織環(huán)境中的脂質(zhì)或其它疏水性結(jié)合物質(zhì)。這與其中藥物從外部藥物釋放涂層中的釋放速率取決于下述因素的支架不同(i)包埋藥物的交聯(lián)聚合物基質(zhì)的存在，(ii)載有藥物的表面氣孔的幾何結(jié)構(gòu)或(iii)覆蓋藥物涂層的多孔限制擴散膜的存在。
II.血管內(nèi)支架圖1A和1B分別顯示了收縮和張開狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明構(gòu)建的支架20。所述支架包括結(jié)構(gòu)構(gòu)件或結(jié)構(gòu)體22和用于保留或釋放抗再狹窄化合物的外部涂層，將參照下述附圖3-5來進(jìn)一步描述。
A.支架體在圖1A和1B中顯示的實施方案中，支架體由大量由細(xì)絲連接的管形構(gòu)件形成，例如構(gòu)件24、26。每個構(gòu)件具有可張開的鋸形、鋸齒或正弦波形結(jié)構(gòu)。至少某些構(gòu)件通過軸向連接來連接，例如連接相鄰構(gòu)件的頂部和槽的連接物28、30。可理解的是，這一結(jié)構(gòu)允許支架從顯示在圖1A中的收縮狀態(tài)張開至顯示在圖1B中的張開狀態(tài)，而支架的長度幾乎沒有或沒有改變。應(yīng)當(dāng)理解，相鄰構(gòu)件的頂部和槽可能是偏置的，其中至少某些構(gòu)件是通過將一個構(gòu)件的槽與相鄰構(gòu)件的頂部連接的軸向連接來連接的。同時，相鄰管形構(gòu)件的頂部和槽之間的相對不常見的連接使得支架能夠彎曲。當(dāng)將支架以收縮狀態(tài)通過置于導(dǎo)管中或?qū)Ч苌媳贿f送至血管位點時，這一特征可能特別重要。應(yīng)當(dāng)理解相鄰構(gòu)件支架的任何連接都是經(jīng)過精心設(shè)計的(contemplated)。所述支架典型的具有約0.5-2mm的收縮狀態(tài)直徑(圖1A)，更優(yōu)選地為約0.71至1.65mm，具有的長度為約5-100mm。在其處于如圖1B顯示的張開狀態(tài)中，所述支架的直徑至少為支架收縮狀態(tài)的兩倍，甚至高達(dá)8-9倍。因此，收縮直徑為約0.7至1.5mm的支架可呈放射地擴展開至約2-8mm或以上的選擇性張開狀態(tài)。
具有經(jīng)連接的可張開管形構(gòu)件的常規(guī)支架體結(jié)構(gòu)的支架是已知的，例如描述于PCT公布No.WO 99/07308中，將其引入本申請中。進(jìn)一步的實例描述于美國專利Nos.6,190,406、6,042,606、5,860,999、6,129,755或5,902,317中?；蛘撸鲋Ъ苤械慕Y(jié)構(gòu)構(gòu)件也具有連續(xù)的螺帶狀結(jié)構(gòu)，就是說，其中支架體是由單個連續(xù)的帶狀螺管形成的，所述帶狀物形成了支架細(xì)絲。對支架體的基本要求是當(dāng)其安置在血管損傷位點時其為可張開的，而且，其適于在其外表面上涂有包含藥物的涂層，以用于將包含在涂層中的藥物遞送進(jìn)入分布在血管靶向位點的血管壁(即，組織的內(nèi)側(cè)、外膜和內(nèi)皮細(xì)胞層)。優(yōu)選地，所述支架體也具有網(wǎng)格或開放結(jié)構(gòu)，允許內(nèi)皮細(xì)胞壁向內(nèi)生長由外部向內(nèi)部從支架″穿過″。用于支撐藥物涂層的支架體的該特定特征將在下述部分中提及。形成支架的金屬或金屬合金可包括鈷鉻合金、不銹鋼和鉑銦合金。
圖2顯示了將支架20放置于血管25中損傷的血管內(nèi)位點。該圖顯示了在以收縮狀態(tài)遞送藥物后呈放射狀張開的支架，放射狀張開的程度是至將涂層的藥物支架體細(xì)絲擠壓到靠血管壁17。這種放置將支架固定在血管內(nèi)，使得支架外表面的藥物涂層與分布在血管15周圍的組織直接接觸，用于直接將藥物從藥物涂層遞送至分布在血管周圍的細(xì)胞中。
B.機械固定層圖3以放大視圖顯示了支架20中的細(xì)絲26的一部分。所述細(xì)絲包括具有上部和外部表面33的細(xì)絲體32，當(dāng)通過手術(shù)將支架置于血管內(nèi)時，33將直接朝著血管壁。液體不熔性機械固定層34形成于或附著于細(xì)絲的上部表面。根據(jù)其微觀結(jié)構(gòu)，層34典型地包括一系列突出或節(jié)點，例如結(jié)36。所述固定層優(yōu)選地只形成于支架體細(xì)絲外部、朝著血管一側(cè)，從而使支架上載有的藥物層位于支架的朝外側(cè)。
所述支架(細(xì)絲)體可以是由例如鈷/鉻、不銹鋼，或鉑/銦形成的。所述液體不熔性機械固定層可以由類似的密切匹配的金屬或合金組成，例如通過將固定層電鍍在支架體上。
圖4為支架放大約100x的微觀照片，顯示具有在其外部表面(朝著外面)上形成的示例性機械固定層的支架細(xì)絲的一部分。如所看到的，表面為高度不規(guī)則的，從而形成由不規(guī)則形狀的表面結(jié)或突起簇形成的不熔性表層。如在圖5中清楚看到的，這些外表為花椰菜樣的表面突起具有2-8微米粒度范圍的平均粒徑，倒凹表面，且在一系列突起間形成空隙，從而允許藥物溶液通過例如毛細(xì)作用注入該層中。該層的厚度，按支架體的平均厚度來測定，優(yōu)選為至少3微米，典型地約3-10微米。多個突起間和兩個突起間的空隙為不規(guī)則的，可延伸穿過幾個相鄰的突起。不熔性表層的空隙容積優(yōu)選為占該層總?cè)莘e的約10-50％，更典型地為約20-40％。
如上所述的，機械固定層優(yōu)選通過電鍍法形成，其中支架和金屬電鍍源(例如鉑棒)作為該系統(tǒng)的兩個電極。在常規(guī)電鍍方法中，所使用的、穿過兩個電極的電流相對較低，使得板以均勻的和受控方式形成，從而形成具有磨光的、鏡樣表面的光滑表面。然而，當(dāng)電鍍電流增加時，板疊加變得更加無規(guī)則，形成具有無規(guī)則大小和形狀的突起，例如在圖5中顯示的。
獲得想要厚度和表面結(jié)構(gòu)的電鍍方法是本領(lǐng)域已知的。在一個示例性方法中，使用鉑支架(陰極)和鉑棒(陽極)作為常規(guī)電鍍裝置的電極，使用得自Technic，Inc.(Anaheim，CA.)的鉑AP RTU作為電解槽(bath)，形成圖4-5中顯所示的固定層。電解槽的溫度可調(diào)節(jié)至160℉(71℃)，外加電壓為2.5伏，總電鍍時間為15分鐘。應(yīng)當(dāng)理解可調(diào)節(jié)電解槽溫度、電壓和總電鍍時間中的一種來獲得所需的固定層厚度和結(jié)構(gòu)。
應(yīng)當(dāng)理解具有各種微觀結(jié)構(gòu)和以各種方式形成的多種機械固定層適于本發(fā)明。唯一必需的是固定層具有能將藥物層固定到支架上的微觀結(jié)構(gòu)，從而使該層在支架放置期間，支架從收縮狀態(tài)張開為張開狀態(tài)中能保持完好。其他類型的固定層和它們的制備方法在下面討論。
一種類型的固定層具有一系列不規(guī)則形狀的突起或網(wǎng)狀微觀結(jié)構(gòu)，其通過在高電流情況下由小平板法形成，例如鍍金微板。電鍍層可形成多層和大量無規(guī)則形狀的微粒，例如1-5微米粒度范圍，從而形成了類似于具有能吸收應(yīng)用于其表面的液體的包裝沙子的微粒篩。網(wǎng)狀表面也可通過在能導(dǎo)致形成表面結(jié)節(jié)的快速沉積情況下，在支架細(xì)絲上通過蒸氣沉淀或濺射表面涂層來制備。
在另一個實施方案中，包含凹槽的表面是通過浸蝕支架外表面形成無規(guī)則空隙制備的。所述空隙優(yōu)選地相互連接，在固定層內(nèi)形成空隙。這類表層代表的是在支架體外表面區(qū)域中形成的那些類型，而不是通過將加入的物質(zhì)沉淀至表面而在支架表面形成的那些。用于制備無規(guī)則浸蝕金屬表面的方法是已知的?；蛘撸部梢允褂眯纬晌⒂^結(jié)構(gòu)的光刻法，例如在美國專利Nos.6,274,294和6,019,784中描述的。
在另一個方法中，可將小微粒，例如1-5微米粒徑的燒結(jié)微粒，應(yīng)用到支架表面，用燒結(jié)等方式固定在其上。在該方法中，可以使用在燒結(jié)法期間能通過熱解除去的粘合劑施加所述微粒。該層可以用微粒的連續(xù)施加來建立。
C.藥物涂層再次參照圖3，在本發(fā)明支架中的藥物涂層(通常標(biāo)注為39)具有注入在固定層中的基質(zhì)35，當(dāng)支架于血管損傷位點放射狀張開時，該基質(zhì)能將所述涂層保留在所述支架體上，并且具有基本上連續(xù)的藥物表層37，其直接與支架放置點的血管壁接觸。如從上述部分可理解的，藥物涂層基質(zhì)優(yōu)選地在支架的固定層內(nèi)具有枝狀結(jié)點，從而實現(xiàn)與固定層的整體結(jié)合，而且無論如何其與固定層的微觀結(jié)構(gòu)是″連鎖(interlocked)″的，例如由于填充凹槽內(nèi)或表面結(jié)節(jié)之間的固定層中的倒凹區(qū)域。這一連鎖對于防止支架張開期間藥物涂層的一些部分從支架上分離和剝落下來是非常重要的。
表層37與固定的基質(zhì)整體形成，并形成藥物的連續(xù)釋放，如所示的，在支架置入后藥物從其中釋放。與典型地厚度為約3-10微米的固定基質(zhì)的厚度相比，表層厚度典型地為約5-30微米或更厚。兩層中的藥物的相對量典型地為約20∶1至1∶1，更典型地為約10∶1至4∶1，其中涂層基質(zhì)占總藥物涂層的約10-50％，優(yōu)選約25％或更少。因此，從涂層中釋放的大多數(shù)藥物存在于連續(xù)外層中，其中藥物釋放動力學(xué)只由涂層中藥物的性質(zhì)來測定，和任選地由涂層中可改變藥物涂層總體疏水性質(zhì)的添加劑決定。
在本發(fā)明中可應(yīng)用各種抗再狹窄化合物，包括抗增殖藥，例如紫杉酚(紫杉醇)、反義(antisense)化合物、阿霉素，最特別地，具有如下所示通式的大環(huán)三烯免疫抑制化合物，以及通常稱為″藻類″的化合物。后一類型的某些化合物及其合成描述于，例如美國專利Nos.4,650,803、5,288,711、5,516,781、5,665,772和6,153,252、PCT公布No.WO97/35575、美國專利No.6,273,913 B1，美國專利申請Nos.60/176,086，2000/021217A1和2001/002935A1中。示例性大環(huán)三烯免疫抑制的化合物具有如下通式 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。在示例性化合物種，R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3，例如(CH2)2-O-(CH2)2(本文中也稱為Biolimus A-9)。
另一種涉及的藥物為吡格列酮，一種主要通過降低胰島素耐受性起作用的口服抗糖尿病藥物。所述化合物體外抑制生長因子誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增生，且已經(jīng)證明其可減少氣球血管成形術(shù)誘導(dǎo)的血管損傷后的內(nèi)膜增生。該化合物微溶于乙醇和丙酮，不溶于水。
另一個適宜的化合物為紅細(xì)胞生成素(EPO)，一種參與誘導(dǎo)紅細(xì)胞的多肽。已經(jīng)表明EPO在動物模型中可刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞活躍，在受侵害心臟中，其顯示出保護(hù)效應(yīng)。
該涂層還可另外包括能有效地最小化血液相關(guān)事件例如凝血的另一種生理活性藥劑，所述凝血可能是受到最初的血管損傷、支架存在的刺激；或者能有效地改善損傷位點血管痊愈的另一種生理活性藥劑。示例性的另一種藥劑包括可溶結(jié)晶形式的抗血小板藥、溶纖維蛋白藥或血栓溶解藥。示例性的抗血小板藥、溶纖維蛋白藥或血栓溶解藥為肝素、阿司匹林、水蛭素、噻氯匹啶、依替巴肽、尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶原激活藥(TPA)或它們的混合物。
所述涂層也可包括被設(shè)計成能最優(yōu)化藥物涂層組織溶解性的粘合劑或小分子，以獲得藥物涂層想要的粘性和植入物支架想要的藥物釋放速率。關(guān)于溶解性的一個方面，藥物的疏水性典型地表示為辛醇和水之間的log P(log分配系數(shù))，log P值＞4表明該化合物典型地對組織中的親脂性結(jié)合部位具有很強的親和力(即可溶的)，但難溶于水和血液。使用經(jīng)改良的HPLC方法來確定log P值(Lombardo等人，J.MedChem.，432922，2000)為支持本發(fā)明進(jìn)行的研究已經(jīng)確定了許多上述的limus及其它化合物的lop P值。對于雷帕霉素，其為6.51(R＝H，上述)，對于依維莫司，其為6.70(R＝CH2-CH2-OH，上述的)，對于Biolimus A9(R＝(CH2)2-O-(CH2)2，上述的)，其為7.63，對于紫杉醇，其為4.68。
通常，希望抗再狹窄化合物具有相對高的log P值，例如大于4，從而可獲得在支架周圍組織中的高溶解性，和在水中的低溶解性，以防止藥物涂層受到血液的清除，并實現(xiàn)藥物涂層的完整或粘性，特別是用于保持支架植入后涂層中兩層之間涂層結(jié)構(gòu)的完整性。另外，藥物涂層可配制成包含疏水性分子，例如脂質(zhì)分子，例如卵磷脂，或其它的粘合劑或載體，以實現(xiàn)結(jié)合性和在組織中的改善的溶解性。相反，當(dāng)化合物為疏水性時，其從涂層中的釋放速率過于緩慢，涂層可以用相對親水性的分子配制，例如短鏈聚乙二醇等，以提高藥物的釋放速率。
圖7顯示了在34天期間內(nèi)，Biolimus A-9(252μg)在鉑涂層支架(鍍鉑的固定層)上的藥物釋放速率曲線。如所看到的，在34天內(nèi)，約三分之一的藥物被從支架上洗脫(eluted)下來。應(yīng)當(dāng)理解，由于體內(nèi)細(xì)胞膜環(huán)境的疏水性較大，體內(nèi)藥物釋放的實際速率將更大，例如釋放的大量藥物將在植入后的前幾天釋放。然而，在純水介質(zhì)中的體外釋放為配制藥物涂層提供了有用的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)可獲得有效地體內(nèi)藥物釋放速率，也可獲得想要的藥物層粘性。
優(yōu)選的涂層包括至少約90重量％的再狹窄抑制藥物和最多10重量％的添加劑，例如粘合劑或能優(yōu)化釋放速率的藥劑。雖然所述涂層可包括可溶聚合物種類，例如作為親水性添加劑的聚乙二醇、肝素或EPO，該涂層基本上不含交聯(lián)的能給涂層提供結(jié)構(gòu)支撐的聚合物。
D.支架涂層的方法圖6圖解了用于將藥物涂層沉淀在支架細(xì)絲50的固定層上的機器裝置。通過將再狹窄抑制藥物和涂層的任意其它組分溶于適宜的溶劑中來制備藥物溶液或混合物40。一種優(yōu)選的沉淀疏水性化合物例如藻類化合物的溶劑為乙酸乙酯，藥物濃度為約25-100mg/ml，典型地為約50mg/ml。其它的乙酸低級烷基酯類，例如乙酸甲酯或乙酸丙酯也是適宜的，也可以使用能按指定的濃度溶解化合物的其它溶劑的一種。典型地，溶劑混合物的粘度是通過改變?nèi)軇┑暮繉崿F(xiàn)，從約2厘泊至約2000厘泊，典型地可以為約50至700厘泊。如果需要，可加入聚合物分子以增加溶液粘度。
將藥物溶液置于可加壓的儲庫42中。將該儲庫與流體加壓泵44連接。加壓泵可以是能促進(jìn)溶劑混合物以預(yù)定速率流動穿過溶液輸送導(dǎo)管46的壓力源。加壓泵44處于微控制器的控制下(沒有顯示)，如精確分散系統(tǒng)領(lǐng)域熟知的那樣。例如，這樣的微控制器可包含4軸分散機器，模型號為I&J500-R和I&J750-R，購自I&J Fisnar Inc.(Fair Lawn，NJ)，兩者都為可通過計算機經(jīng)由RS-232C通信接口控制的，或精確分散系統(tǒng)，例如Automove A-400，購自Asymtek(Carlsbad，CA)。用于控制RS232C接口的適宜軟件程序可包含F(xiàn)luidmove系統(tǒng)，也購自Asymtek Inc.(Carlsbad，CA)。
溶液輸送管48連接到儲庫42，例如連接在儲庫的底部，用于將溶劑混合物遞送至支架表面?？蓪⒖杉訅簝?2和輸送管48安置在可動載體(沒有顯示)上，其能以很小的幅度例如0.2mm每次移動溶劑導(dǎo)管，或者連續(xù)沿著支架縱軸移動，如箭頭X1指示的。用于可加壓儲庫42和輸送管48的可動載體也能以很小的幅度移動遞送管的尖塞(頂部)接近微絲表面或遠(yuǎn)離微絲表面，如箭頭Y1所示。
通過旋轉(zhuǎn)至少一端與支架內(nèi)表面接觸的卡盤來固定沒有涂層的支架。按這種方式，支架可以沿著縱軸旋轉(zhuǎn)，如在R1中所示的。支架的軸向旋轉(zhuǎn)可以按小幅度逐步實現(xiàn)，例如0.5度每步，通過將步進(jìn)電動機連接至卡盤上以復(fù)原用于通過輸送管涂層的支架結(jié)構(gòu)最上面的表面，如本領(lǐng)域眾所周知的那樣。如果需要，所述支架可以連續(xù)旋轉(zhuǎn)。精確安置低容量流體輸出裝置的方法是X-Y-Z溶劑分散系統(tǒng)領(lǐng)域中眾所周知的，其可包括在本發(fā)明中。或者，所述輸送管可以保持在固定位置，除旋轉(zhuǎn)運動外，支架可以沿縱向向前移動以完成涂層過程。
流體加壓泵、流體輸出管的X1和Y1定位和支架的R1定位的作用典型地通過數(shù)控器和計算機軟件程序來調(diào)整，以使得精確需要量的溶液沉淀在支架表面上任意想要沉淀的位置，在這些位置上允許溶劑漏出。進(jìn)行沉淀，以使得最終藥物層的厚度隨著支架長度而改變，例如，支架末端可具有較厚藥物層以減少可能定位于支架末端的再狹窄效果。同樣地，也可涂層支架端的側(cè)面區(qū)域以消除末端效應(yīng)。
適宜的X-Y-Z定位表和可動載體為市售的，例如購自I&J FisnarInc(Fair Lawn，NJ)的那些。優(yōu)選地，溶液輸送管優(yōu)選的尺寸為18-28標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的不銹鋼海波管(hypotubes)，其置于適宜的鎖定的連接器中。這樣的輸送管可以得自EFD Inc.(East Providence，R1)。EFD公布了用于專用尖塞(Tips)的選擇指南。優(yōu)選的尖塞為下述編號的編號5118-1/4-B至5121-1/4-B″Burr-free passivated stainless steel tips with  length forfast point-to-point dispensing of particle-filled or thick materials″，編號51150VAL-B″Oval stainless steel tips apply thick pastes，sealants，andepoxies in flat ribbon deposits″，和編號5121-TLC-B至5125-TLC-B″Resists clogging of cyanoacrylates and provides additionaldeposit control for low viscosity fluids.Crimped and Teflon lined″allavailable from EFD Inc.(East Providence，R1)，所有這些都可以從EFDInc.(East Providence，R1)。應(yīng)當(dāng)理解，任何市售的尖塞適都用于所述機器裝置。任何可處理的可加壓溶液儲庫為適宜的和市售獲得的，例如庫存編號1000Y5148至100OY 5152F，購自EFD Inc.(East Providence，R1)。本發(fā)明使用的另一種尖塞為具有I.D.為約0.0005至0.002英寸(0.0127至0.0508mm)的玻璃微毛細(xì)管，其購自VWR目錄號No.15401-560″Microhematocrit Tubes″，60mm長，I.D.為0.5-0.6mm。所述管可進(jìn)一步在本生燈下牽拉，以獲得用于精確施用藥物/溶劑混合物的所需的I.D.。應(yīng)當(dāng)理解的是，可使用超過一種類型的流體分散管一起作用形成涂層，或者可以在該方法中使用多于一種的裝備有不同尖塞、或包含不同粘性的溶液或不同化學(xué)成分的多相溶液的可動溶液儲庫，形成涂層。
用于操作步進(jìn)電動機的適宜可編程微控制器和XYZ表購自Asymtek，Inc.適宜的卡盤和步進(jìn)電動機系統(tǒng)購自Edmund Scientific(Barrington，NJ)。
典型地，如上所述，將涂層以一定量直接應(yīng)用至支架的外部載體表面，當(dāng)其干燥時，會得到所需厚度的藥物層。當(dāng)應(yīng)用藥物溶液時，將一部份注入到機械固定層中，其余部分沿著細(xì)絲的上表面形成珠粒帶狀物。為了完成涂層的制備，真空下干燥涂層，例如，在20英寸Hg(50.8cm Hg)下，直到其形成硬化的無溶劑層。理論上，該涂層在該階段將暫時呈現(xiàn)玻璃紙外觀，顯示了所需涂層的完整性。不具有玻璃紙外觀或似乎外觀為粉狀的涂層可能是不適合的，表明藥物應(yīng)當(dāng)與另一種溶劑應(yīng)用或與能提高涂層粘性的添加劑一起應(yīng)用。
如果涂層對支架表面具有足夠的毛細(xì)管引力，則將涂層應(yīng)用至支架的另一種方法可以是將全部或部分支架浸入藥物溶液的儲庫中，從而使藥物進(jìn)入涂層空隙中。此外，所述支架可以用藥物溶液噴霧，從而使藥物進(jìn)入涂層的空隙中。
III.使用方法和性能特征這部分描述了本發(fā)明的血管治療方法和本發(fā)明建立的支架的性能特征。
本發(fā)明的方法目的是最小化患有局部血管損傷的患者或處于血管閉塞危險中的患者的再狹窄的危險和/或程度。典型地，血管損傷為在開放部分閉塞血管的血管造影過程中引起的，所述血管例如冠狀或外周性動脈血管。在血管造影過程中，將氣囊式導(dǎo)管置于閉塞位點，將末端氣球充氣和放氣一次或多次，迫使閉塞血管開放。這樣的血管張開，特別是涉及其中噬斑可被逐出的血管壁的表面創(chuàng)傷通常會引起大量局部損傷，血管通過炎癥、導(dǎo)致陽性重塑的細(xì)胞增殖和再閉塞對這種損傷產(chǎn)生過量應(yīng)答。毫無意外地，這一稱為再狹窄過程的出現(xiàn)和加重通常與血管造影過程引起的血管張開和損傷的程度有關(guān)。特別地，當(dāng)過拉伸為35％或更多時，再狹窄發(fā)生的頻率更高，通常伴有實質(zhì)的嚴(yán)重性，即血管閉塞。
在實施本發(fā)明中，將收縮狀態(tài)的支架典型地置于導(dǎo)管頂部，在導(dǎo)管腔內(nèi)或?qū)⑹湛s狀態(tài)的支架置于頂部氣球上。然后，將末梢導(dǎo)管端導(dǎo)向至損傷位點或者可能閉合的位點，并從導(dǎo)管中釋放，例如，如果支架是自我張開的，通過使用絆網(wǎng)將支架釋放至位點，或者通過氣球充氣將支架張開在氣球上，直到支架接觸血管壁，事實上，是將支架植入至所述位點的組織壁。一旦在所述位點張開，支架立即開始將活性化合物釋放進(jìn)入血管位點的細(xì)胞內(nèi)，以抑制細(xì)胞增殖。
由Schwartz等人通常描述的(″Restenosis After BalloonAngioplasty-A Practical Proliferative Model in Porcine Coronary Arteries″，Circulation，82(6)2190-2200，1990.)，在豬再狹窄動物模型中進(jìn)行的試驗證實了本發(fā)明支架具有減少再狹窄程度的能力。簡言之，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行研究，比較在支架植入28天后有或沒有Biolimus A-9藥物涂層的電鍍鉑固定層的金屬支架的再狹窄程度。在28天研究結(jié)束時，觀察到藥物的存在可明顯降低再狹窄的程度。
從上述可以看出，本發(fā)明的各種目的和特征是如何實現(xiàn)的。由于不含作為用于支架表面上藥物儲庫的聚合物套管，對于支架上給定量的抗再狹窄藥物而言，本發(fā)明支架具有減小的外形。這獲得了較大的血管開口，并因此改善了血流，同時血管伸展性降低。
已知聚合支架涂層可引起血管壁炎癥和再狹窄增加，不含聚合組分會減少血管位點的炎癥和發(fā)炎(這是由例如炎癥細(xì)胞對可生物降解聚合物分解物的反應(yīng)或?qū)Ψ€(wěn)定聚合物的異物應(yīng)答引起的)。同時，本發(fā)明的藥物涂層獲得了對藥物釋放的更好控制和隨時間的更恒定的釋放速率，因為藥物釋放動力學(xué)并不取決于穿過聚合基質(zhì)或穿過多孔外層或從支架的多孔金屬基質(zhì)中的擴散，而是僅僅取決于藥物從基本上純藥物涂層進(jìn)入血管環(huán)境中的溶出度。只到藥物涂層減少為固定層時，藥物釋放動力學(xué)才可能受到另一種因素的微弱影響-在這種情況下，其為機械固定層的孔隙率。
雖然本發(fā)明已經(jīng)參照特定的實施方案和應(yīng)用進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng)理解在不背離本發(fā)明范圍的情況下，可進(jìn)行各種改變和修飾。
權(quán)利要求
1.一種放射狀可張開的血管內(nèi)支架，其被設(shè)計成置于血管損傷位點來抑制該位點再狹窄，所述支架包含由一個或多個金屬絲形成的放射狀可張開體，構(gòu)成外表面，附著于或在所述外表面上形成的液體不熔性機械固定層，具有的平均厚度為至少3μm；和藥物涂層，由基本上不含聚合物的抗再狹窄藥物組合物，和具有注入在所述固定層中的基質(zhì)和基本上連續(xù)的藥物表層組成，當(dāng)支架被放射狀張開于血管損傷位點時，所述基質(zhì)能將所述涂層保留在所述支架體上，并且通過這樣的放射狀張開使所述藥物表層在所述位點與血管壁直接接觸；其中抗再狹窄藥物從表層釋放進(jìn)入所述血管位點的速率只由所述藥物涂層的組合物決定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其中所述的藥物表層具有的厚度為約10至30μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其中所述藥物涂層的基質(zhì)占所述藥物涂層的不超過約25重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的支架，其中所述藥物組合物包含至少90％的具有下述結(jié)構(gòu)的抗再狹窄大環(huán)三烯免疫抑制化合物 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的支架，其中R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的支架，其中R為(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其中所述支架體由選自下述的合金制成鈷/鉻、不銹鋼或鉑銥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的支架，其中所述的液體不熔性機械固定層為通過將所述層電鍍在支架體上制備的。
9.一種制備被設(shè)計成置于血管損傷位點來抑制該位點再狹窄的放射狀可張開的血管內(nèi)支架的方法，所述方法包括將基本上不含聚合物的抗再狹窄藥物的液體組合物應(yīng)用至放射狀可張開的支架體上，所述支架體由一個或多個的金屬絲形成，構(gòu)成外表面，和在其上附著平均厚度為至少3μm的液體不熔性機械固定層，采用的量足以將所述組合物注入到所述固定層，使得在該層內(nèi)形成涂層基質(zhì)，和在基質(zhì)上形成基本上連續(xù)的藥物表層，其中抗再狹窄藥物從表層釋放進(jìn)入所述血管損傷位點的速率只由所述藥物涂層組合物決定。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的抗再狹窄藥物具有下述結(jié)構(gòu) 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
12.一個針對用于減少血管損傷位點再狹窄危險的放射狀可張開支架的改進(jìn)，其通過從在支架體的外部、與血管接觸面上形成的完整的包含藥物的涂層中釋放大環(huán)三烯免疫抑制化合物來實現(xiàn)，其中所述完整的包含藥物涂層為(i)由基本上不含聚合物的具有下述結(jié)構(gòu)的大環(huán)三烯免疫抑制化合物的組合物組成 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團，和(ii)包含通過機械固定方法固定在支架體上的基質(zhì)，用于當(dāng)支架在血管損傷位點放射狀張開時，能保留在其上，和基本上連續(xù)的藥物表層，其通過這樣的放射狀張開在所述位點與血管壁直接接觸，其中抗再狹窄藥物從表層釋放進(jìn)入所述血管位點的速率只由所述藥物涂層的組合物決定。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的改進(jìn)，其中所述支架具有由一個或多個金屬絲形成的放射狀可張開體，構(gòu)成外表面，和附著于所述外表面的液體不熔性機械固定層，該層具有的平均厚度至少為3μm。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的改進(jìn)，其中R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的改進(jìn)，其中R為(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
16.一種從置于血管內(nèi)血管損傷位點的放射狀可張開的支架中獲得抗再狹窄藥物的有效釋放速率的方法，所述方法包含使血管與基本上連續(xù)的、基本上不含聚合物的表面藥物涂層接觸，所述藥物涂層包含至少約90重量％的抗再狹窄藥物，其中抗再狹窄藥物從表層釋放的速率只由所述藥物涂層組合物決定，且所述抗再狹窄藥物具有下述結(jié)構(gòu) 其中(i)R為H、包含不多于十個碳原子的直鏈的或支鏈的短鏈烷基、烷基醇、烷基醚或aldal基團。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中R為CH2-X-OH，X為包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基(CH2)n-O-(CH2)n，其中n為1-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種放射狀可張開的血管內(nèi)支架，其被設(shè)計成置于血管損傷位點來抑制該位點的再狹窄，其使用方法，及制備所述支架的方法。所述支架包含由一個或多個金屬絲形成的放射狀可張開體，和附著于所述絲或在所述絲的外表面上形成的液體不熔性機械固定層。支架中的藥物涂層由基本上不含聚合物的抗再狹窄藥物組合物組成，且包含注入至固定層中的基質(zhì)和基本上連續(xù)的藥物表層，其在血管位點與血管壁直接接觸。因此，抗再狹窄藥物從表層釋放進(jìn)入所述血管位點的速率只由所述藥物涂層的組合物決定。
文檔編號A61L31/16GK101060868SQ200580032367
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者D·R·薩維奇, R·E·貝茨, J·E·舒爾茨 申請人:生物傳感器國際集團有限公司