專利名稱：含有曲尼司特的藥物產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有曲尼司特的藥物產(chǎn)品。更具體地說，本發(fā)明涉及其中含曲尼司特的藥物制劑被容納在包裝容器中的藥物產(chǎn)品，透過該容器可以目視觀察到內(nèi)容物并且該容器可以防止曲尼司特的光降解。本發(fā)明涉及用于抑制曲尼司特的光降解的方法。
背景技術(shù)：
曲尼司特(N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸口服用于治療變應(yīng)性疾病，諸如支氣管哮喘、過敏性鼻炎等。目前曲尼司特還用作滴眼劑以治療變應(yīng)性疾病。通常，由于曲尼司特在暴露于光時(shí)極不穩(wěn)定，因此在制備期間和/或打開后暴露于光時(shí)非常重要的是確保含曲尼司特的藥物制劑的穩(wěn)定性。含有對(duì)光不穩(wěn)定的藥物活性物質(zhì)的制劑的穩(wěn)定性通常通過如下方式確保將這種制劑傾倒在棕色或鋁容器中和/或?qū)⑷菁{這種制劑的容器保存在袋中以防止光穿透。
優(yōu)選將諸如滴眼劑、洗眼劑、注射劑等的藥物制劑容納在透過它可以目視觀察到內(nèi)容物的透明容器中，以使之可以檢查外來物質(zhì)的存在。此外，對(duì)于使用者而言還希望的是容納藥物制劑的容器透明到一定程度以使可以用肉眼觀察內(nèi)容物來檢查剩余量。
到目前為止，一直使用棕色的玻璃容器來容納含曲尼司特的藥物制劑。但是現(xiàn)有的棕色容器面臨的一個(gè)問題是不能充分地確保曲尼司特對(duì)光的穩(wěn)定性。此外，能夠完全阻隔光的鋁或不透明容器的一個(gè)缺點(diǎn)是其中儲(chǔ)存的藥物制劑的狀態(tài)或量不能從容器外部檢查，這導(dǎo)致了在生產(chǎn)過程管理和質(zhì)量控制方面的不便。此外，對(duì)于使用者來說極為不便的是攜帶/保存放在不使光通過的口袋中的含曲尼司特藥物制劑容器，盡管這樣曲尼司特的穩(wěn)定性可以得到確保。
例如從藥物制劑的配方的觀點(diǎn)出發(fā)，專利文件1提出了一種改善藥物光穩(wěn)定性的方法；但是其中并沒有公開通過改進(jìn)儲(chǔ)存藥物的包裝容器來保持藥物對(duì)光的穩(wěn)定性的任何方法。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)，需要開發(fā)將含曲尼司特的藥物制劑保存在容器中的方法，透過該容器可以目視觀察到內(nèi)容物并且可以防止曲尼司特的光降解。
專利文件1日本未審查專利公開No.2003-26575。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明意在提供一種將含曲尼司特的藥物制劑容納在容器中的藥物產(chǎn)品，透過該容器可以目視觀察到內(nèi)容物并且可以抑制曲尼司特的光降解。本發(fā)明還意在提供一種用于抑制曲尼司特的光降解的方法。
解決該問題的方式鑒于上述問題，發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)暴露于光時(shí)曲尼司特的降解是由波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光引起的，因此通過阻隔在此范圍內(nèi)的光而實(shí)現(xiàn)了曲尼司特的光穩(wěn)定化?；谶@些發(fā)現(xiàn)經(jīng)過進(jìn)一步的研究完成了本發(fā)明。
更具體地說，本發(fā)明提供了如下藥物產(chǎn)品項(xiàng)目1.一種藥物產(chǎn)品，包含在包裝容器中的含有曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
項(xiàng)目2.根據(jù)項(xiàng)目1的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目3.根據(jù)項(xiàng)目2的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目4.根據(jù)項(xiàng)目1的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目5.根據(jù)項(xiàng)目1-4任意一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低，在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低，并且在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低。
項(xiàng)目6.根據(jù)項(xiàng)目1-5任意一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器的一部分在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm的平均透光率為30％或更高。
項(xiàng)目7.根據(jù)項(xiàng)目1-6任意一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品，其中所述藥物制劑還包含至少一種選自下列的組分(B)小檗堿、維生素B2、橙皮苷、羥基喹啉、維生素B12、它們的衍生物以及它們的鹽。
項(xiàng)目8.根據(jù)項(xiàng)目1-7任意一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品，其中所述藥物制劑是水性制劑。
項(xiàng)目9.根據(jù)項(xiàng)目8的藥物產(chǎn)品，其中曲尼司特和/或其鹽的存在量總比例為0.01-20重量％，基于藥物制劑的總量。
項(xiàng)目10.根據(jù)項(xiàng)目1-9任意一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品，其中所述藥物制劑是滴眼劑、洗眼劑、注射劑、外用皮膚藥劑、滴鼻劑、或隱形眼睛護(hù)理劑。
項(xiàng)目11.一種藥物產(chǎn)品，包含包裝容器(i)和藥物制劑(ii)，其中所述包裝容器(i)是一種透過它內(nèi)容物是可見的并且阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的材料，以及所述藥物制劑(ii)包含曲尼司特和/或其鹽，并且被容納在所述包裝容器(i)中。
本發(fā)明還提供了用于防止光降解的如下方法項(xiàng)目12.一種用于抑制曲尼司特或其鹽光降解的方法，包括將含有至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分的藥物制劑置于包裝容器中，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
項(xiàng)目13.根據(jù)項(xiàng)目12的方法，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目14.根據(jù)項(xiàng)目13的方法，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目15.根據(jù)項(xiàng)目13的方法，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目16.根據(jù)項(xiàng)目12-15任意一項(xiàng)的方法，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低，在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低，并且在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低。
項(xiàng)目17.根據(jù)項(xiàng)目12-16任意一項(xiàng)的方法，其中所述包裝容器的一部分在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm的平均透光率為30％或更高。
項(xiàng)目18.根據(jù)項(xiàng)目12-17任意一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑還包含至少一種選自下列的組分(B)小檗堿、維生素B2、橙皮苷、羥基喹啉、維生素B12、它們的衍生物以及它們的鹽。
項(xiàng)目19.根據(jù)項(xiàng)目12-18任意一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑是水性制劑。
項(xiàng)目20.根據(jù)項(xiàng)目19的方法，其中曲尼司特和/或其鹽的存在量比例為0.01-20重量％，基于藥物制劑的總量。
項(xiàng)目21.根據(jù)項(xiàng)目12-20任意一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑是滴眼劑、洗眼劑、注射劑、外用皮膚藥劑、滴鼻劑、或隱形眼睛護(hù)理劑。
項(xiàng)目22.一種用于使含有曲尼司特和/或其鹽的藥物產(chǎn)品光穩(wěn)定化的方法，包括將含有曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑(ii)放置在包裝容器(i)中，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
此外，根據(jù)本發(fā)明，使用阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的透明包裝容器抑制了至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分在暴露于光時(shí)的降解。因此，本發(fā)明提供了如下用途。
項(xiàng)目23.包裝容器用于抑制至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分在暴露于光時(shí)降解的用途，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
項(xiàng)目24.根據(jù)項(xiàng)目23的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍360nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目25.根據(jù)項(xiàng)目24的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目26.根據(jù)項(xiàng)目24的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目27.根據(jù)項(xiàng)目23-26任意一項(xiàng)的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低，在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低，并且在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低。
項(xiàng)目28.根據(jù)項(xiàng)目23-27任意一項(xiàng)的包裝容器的用途，其中所述包裝容器的一部分在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm的平均透光率為30％或更高。
此外，通過使用透過它內(nèi)容物是可見的并且阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的包裝容器，本發(fā)明可以防止含有至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分的藥物制劑在暴露于光時(shí)的降解，并且確保光穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供了如下用途。
項(xiàng)目29.包裝容器用于防止含有至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分的藥物制劑在暴露于光時(shí)降解的用途，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
項(xiàng)目30.根據(jù)項(xiàng)目29的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍360nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目31.根據(jù)項(xiàng)目30的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目32.根據(jù)項(xiàng)目30的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率為20％或更低。
項(xiàng)目33.根據(jù)項(xiàng)目29-32任意一項(xiàng)的包裝容器的用途，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低，在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低，并且在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低。
項(xiàng)目34.根據(jù)項(xiàng)目29-33任意一項(xiàng)的包裝容器的用途，其中所述包裝容器的一部分在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm的平均透光率為30％或更高。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的紅色膜的透光率。
圖2表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的黃色膜的透光率。
圖3表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的綠色膜的透光率。
圖4表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的、由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制成的黃-綠色容器的透光率。
圖5表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的紅紫色膜的透光率。
圖6表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的透明玻璃容器的透光率。
圖7表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的、由聚丙烯制成的透明容器的透光率。
圖8表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的、由聚丙烯制成的棕色容器的透光率。
圖9表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的藍(lán)色膜的透光率。
圖10表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的雙層藍(lán)色膜的透光率。
圖11表示在測(cè)試實(shí)施例1中使用的三層藍(lán)色膜的透光率。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式在本說明書中，水性藥物制劑是指包含水的比例為5重量％或更多、優(yōu)選20重量％或更多、并進(jìn)一步優(yōu)選50重量％或更多的藥物制劑，基于藥物制劑的總量。
I.藥物產(chǎn)品本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其中含曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑被容納在包裝容器中，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
更具體地，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，包含包裝容器(i)和藥物制劑(ii)，其中所述包裝容器(i)是一種透過它內(nèi)容物是可見的并且阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的材料，以及所述藥物制劑(ii)包含曲尼司特和/或其鹽，并且被容納在所述包裝容器(i)中。
(i)包裝容器用于本發(fā)明藥物產(chǎn)品中的包裝容器是一種透過它內(nèi)容物是可見的并且阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的包裝容器。
在本發(fā)明中，“包裝容器”不僅是指直接容納藥物制劑的包裝容器(下文中稱之為“初級(jí)包裝容器”)，而且是指用來容納初級(jí)包裝容器的一個(gè)或多個(gè)包裝容器(下文中稱之為“二級(jí)包裝容器”)所屬初級(jí)包裝容器是指直接容納藥物制劑于其中的包裝容器。
當(dāng)本發(fā)明的藥物產(chǎn)品具有二級(jí)包裝容器時(shí)，必須的是至少藥物產(chǎn)品的初級(jí)包裝容器或二級(jí)包裝容器阻隔上述波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光。從不僅在分配和儲(chǔ)存期間、而且在使用期間都應(yīng)該防止容納在包裝容器中的曲尼司特或其鹽降解的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選至少是初級(jí)包裝容器阻隔上述波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光。
可以使用任意形式的包裝容器而沒有限制，只要上述藥物制劑可以被容納在其中，并且可以根據(jù)要容納的藥物制劑的形式和/或預(yù)期用途，或者是目的用途，即是初級(jí)包裝容器還是二級(jí)包裝容器等，適當(dāng)?shù)剡x擇包裝容器的形式。用作初級(jí)包裝容器的包裝容器形式的具體例子包括香囊型(小袋型)包裝容器、管狀容器、瓶狀容器、PTP包裝容器、點(diǎn)眼器、滴鼻器等。此外，作為用作二級(jí)包裝容器的包裝容器形式的例子有枕形包裝袋等。
在本發(fā)明中，“透過它內(nèi)容物是可見的包裝容器”是指具有內(nèi)容物可視性的包裝容器，即包裝容器具有一定程度的透明度以致于容納在包裝容器中的內(nèi)容物可以用肉眼觀察到?！巴高^它內(nèi)容物是可見的包裝容器”的具體例子包括在455nm-780nm的可見光范圍內(nèi)平均透光率為30％或更高、優(yōu)選40％或更高、更優(yōu)選50％或更高、特別優(yōu)選70％或更高的包裝容器(下文稱之為“455nm-780nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率”)。具有上述455nm-780nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率的包裝容器的有利之處在于，這種包裝容器中內(nèi)容物的可視性得以確保。在本發(fā)明中，透光率根據(jù)JIS K7105中規(guī)定的方法測(cè)量。455nm-780nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率可以通過在455nm-780nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)每5nm測(cè)量透光率并將測(cè)量的透光率計(jì)算平均值來確定。
在本發(fā)明中，當(dāng)部分提供包裝容器的內(nèi)容物可視性(透明度)時(shí)，包裝容器中的藥物制劑就可以從外部看見。因此，不必在包裝容器的整個(gè)表面上保證內(nèi)容物可視性(透明度)。例如，在包裝容器容納藥物制劑諸如滴眼劑和注射劑的情況下，從由外部確定不溶外來物質(zhì)的存在的觀點(diǎn)來看，其側(cè)壁可以具有至少80％或更高的內(nèi)容物可視性(透明度)，優(yōu)選90％或更高。在此使用的容器側(cè)壁是指?jìng)?cè)面部分，即除容器整個(gè)表面中用蓋子蓋住的部分和底部之外的部分。此外，即使當(dāng)在例如分配的階段將表明成分和商品名的標(biāo)簽施加在包裝容器表面上時(shí)，本發(fā)明包裝容器的內(nèi)容物可視性(透明度)也不會(huì)降低。但是優(yōu)選的是以如下這種方式施加標(biāo)簽要充分保證提供內(nèi)容物可視性(透明度)的部分以使使用者可以檢查包含在包裝容器內(nèi)的藥物制劑的量。
在本發(fā)明中，“阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光”是指在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低(下文稱之為“365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率”)。與455nm-780nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率的情況一樣，365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率可以根據(jù)JIS K7105中規(guī)定的方法測(cè)量。更具體地說，通過在365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)每5nm測(cè)量透光率并將測(cè)量的透光率計(jì)算平均值來確定。
從更有效地抑制曲尼司特及其鹽的光降解的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選的是使用365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率優(yōu)選15％或更低、更優(yōu)選10％或更低、特別優(yōu)選3％或更低的容器。
為了給包含曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑賦予更優(yōu)異的光穩(wěn)定性，更優(yōu)選的是使用在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率(下文稱之為“350nm-450nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率”)為20％或更低、優(yōu)選15％或更低、更優(yōu)選10％或更低、仍然更優(yōu)選5％或更低、特別優(yōu)選3％或更低的容器。350nm-450nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率以與365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率的情況一樣的方式確定。
可提及作為本發(fā)明包裝容器的一個(gè)優(yōu)選方面是，例如包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率(下文稱之為“350nm-450nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率”)為20％或更低、優(yōu)選15％或更低、更優(yōu)選10％或更低、仍然更優(yōu)選5％或更低、特別優(yōu)選3％或更低。350nm-450nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率以與365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)平均透光率的情況一樣的方式確定。
此外，可提及作為本發(fā)明包裝容器的另一個(gè)優(yōu)選方面是，例如包裝容器在波長(zhǎng)范圍為365nm-430nm、350nm-450nm和350nm-450nm的每個(gè)范圍內(nèi)的平均透光率為20％或更低、優(yōu)選15％或更低、更優(yōu)選10％或更低、仍然更優(yōu)選5％或更低。
因此，采用可以阻隔上述波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的包裝容器來防止光透入其中，包裝容器中的曲尼司特或其鹽的穩(wěn)定性可以得到保證。
對(duì)于用包裝容器阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的方法沒有限制，只要保證上述455nm-780nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的平均透光率即可。例如，可以通過在包裝容器中加入能夠阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的物質(zhì)來阻隔光。
對(duì)于能夠阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的物質(zhì)沒有限制。這種物質(zhì)的例子包括漢撒顏料、苯并咪唑啉顏料、吡唑啉酮顏料、和類似的單偶氮顏料；二芳基化物顏料、pyrazorone顏料、和類似的雙偶氮顏料；黃色素、和類似的縮偶氮顏料；putalocyanine顏料、perinone顏料、異吲哚啉酮顏料、蒽醌顏料、和類似的縮合多環(huán)顏料等。這些能夠阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的物質(zhì)可以單獨(dú)使用或組合使用。
提出下列化合物(1)-(28)作為能夠阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的物質(zhì)的特別優(yōu)選例子。除非在本說明書中另外具體說明，否則化合物(1)-(26)根據(jù)化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)表示。
(1)4-[[3-[(二甲基苯基)偶氮]-2，4-二羥基苯基]偶氮]-苯磺酸，(2)2-(1，3-二氧茚滿-2-基)-喹啉二磺酸，(IUPAC2-(1，3-二氧茚滿-2-基)喹啉二磺酸)，(3)2-(1，3-二氧茚滿-2-基)-喹啉，(IUPAC2-(1，3-二氧茚滿-2-基)-喹啉，通用名(比色指數(shù)名稱)溶劑黃33)，(4)2，2’-[(3，3’-二氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4，4’-二基)雙偶氮]雙[3-氧-N-苯基]丁酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃12)，(5)2-[(4-甲基-2-硝基苯基)偶氮]-3-氧-N-苯基-丁酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃1)，(6)5-氯-2-[4，5-二氫-3-甲基-4-[[4-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]苯基]偶氮]-5-氧-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸，(7)8-羥基-5，7-二硝基-2-萘磺酸，(8)1-(苯基偶氮)-2-萘胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)溶劑黃5)，(9)1-[(2-甲基苯基)偶氮]-2-萘胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)溶劑黃6)，(10)3-[[4-(苯基氨基)苯基]偶氮]-苯磺酸，(通用名(比色指數(shù)名稱)酸性黃6)，(11)4-[4，5-二氫-3-甲基-5-氧-4-(苯基偶氮)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸，(通用名(比色指數(shù)名稱)酸性黃11)，(12)4，4’-[(3，3’-二氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4，4’-二基)雙偶氮]雙[2，4-二氫-5-甲基-2-苯基-3H-吡比唑啉-3-酮，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料橙13)，
(13)2-[(4-甲氧基-2-硝基苯基)偶氮]-N-(2-甲基苯基)-3-氧-丁酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料橙1)，(14)3，3’-[(2，5-二甲基-1，4-亞苯基)雙[亞氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]雙[4-氯-N-(5-氯-2-甲基苯基)-苯甲酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃95)，(15)3，3’-[(2，5-二甲基-1，4-亞苯基)雙[亞氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]雙[4-氯-N-(2，5-二氯苯基)-苯甲酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃166)，(16)3，3’-[(2-氯-5-甲基-1，4-亞苯基)雙[亞氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]雙[4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-苯甲酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃93)，(17)4，5-二氯-2-[[4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1-(3-磺酰苯基)-1H-吡比唑-4-基]偶氮]-苯磺酸，(18)3，3’-(1，4-亞苯基二亞氨基)雙[4，5，6，7-四氯]-1H-異吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃110)，(19)3，3’-[(2-甲基-1，3-亞苯基)二亞氨基]雙[4，5，6，7-四氯]-1H-異吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃109)，(20)4，5，6，7-四氯-3-[[3-甲基-4-[[4-[(4，5，6，7-四氯-1-氧-1H-異吲哚-3-基)氨基]苯基]偶氮]苯基]氨基]-1H-異吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料橙61)，(21)3，3’-[(2-氯-5-甲基-1，4-亞苯基)雙[亞氨基(1-乙?；?2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]雙[4-氯-N-[2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃128)，(22)2，2’-[1，4-亞苯基雙[亞氨基(1-乙酰基-2-氧-2，1-乙烷二基)偶氮]]雙-1，4-苯二羧酸四甲基酯，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃155)，(23)3，3’-[(2，5-二氯-1，4-亞苯基)二亞氨基]雙-1H-異吲哚啉-1-酮，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃173)，(24)1，1’-[(6-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亞氨基]雙-9，10-蒽二酮，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃147)，(25)2，2’-[1，2-乙烷二基雙(氧-2，1-亞苯基偶氮)]雙[N-(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-5-基)-3-氧-丁酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃180)，
(26)N-[4-(氨基羰基)苯基]-4-[[1-[[(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]羰基]-2-氧丙基]偶氮]-苯甲酰胺，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃181)，(27)下式(I)代表的化合物[化學(xué)式1] 其中R1、R2和R3相同或不同，并且分別代表氫原子或堿金屬原子。堿金屬原子的例子包括鋰原子、鈉原子、鉀原子、銣原子等。在式(I)代表的化合物中優(yōu)選的是其中R1、R2和R3相同或不同，并且分別代表氫原子、鈉原子或鉀原子的式(I)所代表的化合物。更優(yōu)選的是其中R1、R2和R3相同并且分別代表鈉原子的式(I)所代表的化合物。
(28)下式(II)代表的化合物[化學(xué)式2] 其中R4和R5相同或不同，并且分別代表氫原子或堿金屬原子。堿金屬原子的例子包括鋰原子、鈉原子、鉀原子、銣原子等。在式(II)代表的化合物中優(yōu)選的是其中R4和R5相同或不同，并且分別代表氫原子、鈉原子或鉀原子的式(II)所代表的化合物。更優(yōu)選的是其中R4和R5相同并且分別代表鈉原子的式(II)所代表的化合物。
上述(1)-(26)的化合物可以鹽形式使用。鹽形式化合物的具體例子包括下列化合物(1-a)4-[[3-[(二甲基苯基)偶氮]-2，4-二羥基苯基]偶氮]-苯磺酸單鈉鹽，(通用名(比色指數(shù)名稱)酸性橙24)，(2-a)2-(1，3-二氧茚滿-2-基)-喹啉二磺酸鈉鹽，(通用名(比色指數(shù)名稱)酸性黃3)，(6-a)5-氯-2-[4，5-二氫-3-甲基-4-[[4-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]苯基]偶氮]-5-氧-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸鈉鹽，(通用名(比色指數(shù)名稱)酸性黃40)，(7-a)8-羥基-5，7-二硝基-2-萘磺酸二鈉鹽，4-[4，5-二氫-3-甲基-5-氧-4-(苯基偶氮)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酸鈉鹽，(通用名(比色指數(shù)名稱)酸性黃1)，和(17-a)4，5-二氯-2-[[4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1-(3-磺酰苯基)-1H-吡唑-4-基]偶氮]-苯磺酸鈣鹽(1∶1)，(通用名(比色指數(shù)名稱)顏料黃183)，化合物(1)-(28)及其鹽可以金屬色淀的形式使用。用于這種金屬色淀中的金屬的例子包括鋇、鋯、鈣、鎂、鋁等。
作為阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光的物質(zhì)，化合物(1)-(28)及其鹽可以單獨(dú)使用或組合使用。
化合物(1)-(28)是已知的，并且此外這些化合物可以通過已知方法來制備，而且是可以商購的。
將阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)加入包裝容器中的方法的具體例子包括一種包括如下步驟的方法，將阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)以適當(dāng)?shù)牧磕蠛先氚b容器的基料中，由此制備包含該物質(zhì)的包裝容器；一種將阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)以適當(dāng)?shù)牧渴┘釉诂F(xiàn)成包裝容器上的方法；以及一種用包含適當(dāng)量阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)的膜覆蓋現(xiàn)成包裝容器的方法。將這種膜施加在容器上的方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的例子包括一種包括如下步驟的方法，將包含適當(dāng)量阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)的熱收縮膜施加在包裝容器上，然后加熱所得容器以使膜粘附在包裝容器上，提供用該膜涂布的包裝容器。
當(dāng)用于本發(fā)明的包裝容器是通過將阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)捏合入包裝容器材料中而形成時(shí)，包裝容器材料中該物質(zhì)的含量根據(jù)光阻隔物質(zhì)和包裝容器材料的類型、包裝容器的形式等來適當(dāng)?shù)卮_定。例如，在包裝容器的厚度為約0.1mm-約1mm的情況下，光阻隔物質(zhì)的比例為0.001-15重量％，優(yōu)選0.001-10重量％，更優(yōu)選0.01-5重量％，基于包裝容器材料的總量。
當(dāng)將與阻隔365nm-430nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)光的物質(zhì)捏合的膜施加到包裝容器上時(shí)，光阻隔物質(zhì)在膜中的含量根據(jù)光阻隔物質(zhì)的類型、膜的類型和厚度、包裝容器的形式等而變化。光阻隔物質(zhì)的總比例例如是0.0001-15重量％，優(yōu)選0.001-10重量％，更優(yōu)選0.01-5重量％。
此外，在使用化合物(1)-(28)的情況下，優(yōu)選這些化合物存在于其中內(nèi)容物可見(透明)包裝容器上表面積1cm2的部分，并且化合物總量為0.001mg-20mg，優(yōu)選0.01mg-5mg，并且更優(yōu)選0.1mg-1mg。
本發(fā)明包裝容器的基料并無限制，可以是玻璃、塑料、纖維素、漿粕(pulp)、橡膠等。當(dāng)容納水性制劑時(shí)，優(yōu)選塑料容器作為包裝容器，這是鑒于其可擠壓的性質(zhì)以及耐久性。
優(yōu)選熱塑性樹脂作為用于本發(fā)明的塑料包裝容器的樹脂，熱塑性樹脂的例子包括基于烯烴的樹脂；基于聚酯的樹脂；基于聚苯醚的樹脂；基于聚碳酸酯的樹脂；基于聚砜的樹脂；基于聚酰胺的樹脂；剛性聚氯乙烯樹脂；基于苯乙烯的樹脂等。當(dāng)包裝容器是塑料容器時(shí)，優(yōu)選使用具有良好可擠壓性質(zhì)和耐久性以經(jīng)受反復(fù)壓迫的樹脂。
此外，結(jié)合本發(fā)明的效果，用于本發(fā)明的包裝容器可以通過在樹脂中加入紫外線吸收劑、紅外線吸收劑等，或者通過將包含這些成分的涂布劑施加到樹脂表面而進(jìn)一步改善曲尼司特或其鹽的光穩(wěn)定性。
(ii)藥物制劑在根據(jù)本發(fā)明的藥物產(chǎn)品中，藥物制劑被容納在上述包裝容器中。
包含在藥物制劑中的曲尼司特是指(N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸。
替換上述曲尼司特或者與其組合，曲尼司特的鹽可以用于容納在包裝容器中的藥物制劑。對(duì)曲尼司特的鹽沒有限制，只要該鹽是藥物學(xué)上可接受的。其具體例子包括無機(jī)鹽如鈉鹽、鉀鹽等；與有機(jī)胺如嗎啉、哌嗪、吡啶、吡咯等的鹽；與氨基酸的鹽等。這些曲尼司特的鹽可以單獨(dú)或組合使用。
在本發(fā)明中，對(duì)于容納在包裝容器中的藥物制劑沒有限制，只要其中包含曲尼司特和/或其鹽。例如，藥物制劑可以僅包含曲尼司特和/或其鹽，或除了曲尼司特和/或其鹽之外可以包含藥物學(xué)上可接受的堿、載體、其它藥物學(xué)組分、其它添加劑等。
在本發(fā)明中，根據(jù)藥物制劑的目的用途、劑型等，適當(dāng)?shù)卮_定容納在包裝容器的藥物制劑中曲尼司特和/或其鹽的含量。例如，當(dāng)口服藥物制劑時(shí)，以如下方式適當(dāng)?shù)卮_定其日劑量將曲尼司特及其鹽的總量調(diào)節(jié)在50mg-500mg的范圍內(nèi)。在局部施用藥物制劑的情況下，以如下方式適當(dāng)?shù)卮_定其日劑量將曲尼司特及其鹽的總量調(diào)節(jié)在0.01mg-50mg的范圍內(nèi)。具體地說，在水性藥物制劑的情況下，相對(duì)于藥物制劑的總量，曲尼司特和/或其鹽的總比例為0.01-20重量％，優(yōu)選0.01-10重量％，并且更優(yōu)選0.1-5重量％。
容納在包裝容器中的藥物制劑除了(A)曲尼司特和/或其鹽之外，還可以進(jìn)一步包含(B)(B-1)小檗堿、其衍生物或其鹽(在下文中稱之為“化合物(B-1)”)；(B-2)維生素B2、其衍生物或其鹽(在下文中稱之為“化合物(B-2)”)；(B-3)橙皮苷、其衍生物或其鹽(在下文中稱之為“化合物(B-3)”)；(B-4)羥基喹啉、其衍生物或其鹽(在下文中稱之為“化合物(B-4)”)；和(B-5)維生素B12、其衍生物或其鹽(在下文中稱之為“化合物(B-5)”)。在下文中，這些化合物被統(tǒng)稱為“化合物(B)”。這些化合物(B)可以單獨(dú)或組合使用。在本發(fā)明的藥物產(chǎn)品中加入一種或多種這些化合物(B)可以進(jìn)一步改善包含在本發(fā)明藥物產(chǎn)品中的曲尼司特和/或其鹽的光穩(wěn)定性。
化合物(B-1)的具體例子包括小檗堿、小檗堿鞣酸鹽、小檗堿氯化物、小檗堿硫酸鹽等。
化合物(B-2)的具體例子包括黃素腺嘌呤二核苷酸、黃素單核苷酸、核黃素、核黃素磷酸酯、核黃素乙酸酯、核黃素丁酸酯、其鈉鹽等。
化合物(B-3)的具體例子包括橙皮苷、甲基橙皮苷等。
化合物(B-4)的具體例子包括羥基喹啉、羥基喹啉硫酸鹽、羥基喹啉磷酸鹽等。
化合物(B-5)的具體例子包括氰鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺、羥鈷胺、其鹽酸鹽、其乙酸鹽等。
用于本發(fā)明的藥物制劑可以包含至少一種在上文有關(guān)包裝容器的(i)部分中提到的化合物(1)-(28)，只要該化合物是藥物學(xué)可接受的，從而在配制藥物制劑期間也確保曲尼司特或其鹽的光穩(wěn)定性。
如果需要的話，用于本發(fā)明的藥物制劑可以包含增溶劑。特別是當(dāng)將藥物制劑配制為水性藥物制劑時(shí)，優(yōu)選在其中混合有增溶劑。提及的增溶劑有緩血酸胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、或類似的有機(jī)胺；聚乙烯基吡咯烷酮；聚山梨酸酯或類似的表面活性劑；丙二醇或類似的多羥基醇；咖啡因或類似的黃嘌呤衍生物；等等。其中聚乙烯基吡咯烷酮、咖啡因、緩血酸胺、單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺具有增強(qiáng)上述化合物(B)的效果的作用，即改善曲尼司特的光穩(wěn)定性，并因此當(dāng)上述化合物(B)包含在藥物制劑中時(shí)是特別優(yōu)選的。這些增溶劑可以單獨(dú)或組合使用。
在水性藥物制劑的情況下，如果其中混合有增溶劑，則其含量例如通常是0.001-10重量％，優(yōu)選0.05-10重量％，并且更優(yōu)選0.1-5重量％，基于藥物制劑的總量。
通過在用于本發(fā)明的藥物制劑中加入特定的非離子表面活性劑，可以更有效地改進(jìn)曲尼司特及其鹽的光穩(wěn)定性。非離子表面活性劑的適當(dāng)例子包括POE-POP嵌段共聚物、POE山梨聚糖脂肪酸酯、POE蓖麻油、或POE硬化蓖麻油。具體來說，優(yōu)選POE(60)硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80和POE-POP嵌段共聚物407。在此，括號(hào)中的數(shù)字代表所加入的摩爾數(shù)(所加入的平均摩爾數(shù))，“POE”和“POP”分別是聚氧乙烯和聚氧丙烯的縮寫。這些非離子表面活性劑可以單獨(dú)或組合使用。
在水性藥物制劑的情況下，其中的非離子表面活性劑的含量通常是約0.001-1重量％，優(yōu)選約0.01-1重量％，并且更優(yōu)選約0.05-1重量％，基于藥物制劑的總量。
當(dāng)將螯合劑進(jìn)一步混合入用于本發(fā)明的藥物制劑中時(shí)，可以賦予包含在藥物制劑中的曲尼司特及其鹽更優(yōu)異的光穩(wěn)定性。這種螯合劑的適當(dāng)例子包括乙二胺四乙酸、檸檬酸、及其鹽。作為螯合劑特別優(yōu)選的是乙二胺四乙酸及其鹽。其具體例子包括乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉二水合物(乙二胺四乙酸鈉)等。這些螯合劑可以單獨(dú)或組合使用。
當(dāng)曲尼司特及其鹽的總量為1重量份時(shí)，螯合劑含量例如是0.0001-10重量份，優(yōu)選0.001-10重量份，更優(yōu)選0.001-1重量份，并且特別優(yōu)選0.01-1重量份。
當(dāng)用于本發(fā)明的藥物制劑是水性藥物制劑時(shí)，在該藥物制劑中混合入特定的緩沖劑來替代螯合劑或與其組合，從而賦予包含在藥物制劑中的曲尼司特及其鹽更優(yōu)異的光穩(wěn)定性。這種緩沖劑的例子包括硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑等。其中優(yōu)選硼酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑。如果混合入藥物制劑中，則緩沖劑的比例通常為0.0001-10重量％，優(yōu)選0.001-5重量％，更優(yōu)選0.01-5重量％，并且特別優(yōu)選約0.1-約3重量％，按照緩沖劑總量的濃度當(dāng)用于本發(fā)明的藥物制劑是水性藥物制劑時(shí)，其pH通常被調(diào)節(jié)在4-9的范圍內(nèi)。為了保持曲尼司特和/或其鹽的良好光穩(wěn)定性，pH優(yōu)選為6-8.5，更優(yōu)選7-8.5，并且特別優(yōu)選7-8。在水性藥物制劑的情況下，滲透比即藥物制劑的摩爾滲透壓濃度與生理鹽水的摩爾滲透壓濃度之比通常在0.3-4.1的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.3-2.1，并且特別優(yōu)選約0.5-約1.4。
根據(jù)目的用途，將用于本發(fā)明的藥物制劑與各種載體組合調(diào)整為各種劑型，載體諸如水性載體、親水性載體、油載體、液體載體、粉末/顆粒載體等。作為本發(fā)明藥物制劑的劑型，可以提及下列各種形式片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、無水糖漿、或類似的固體劑型；硬膏、軟膏、霜?jiǎng)?、或類似的半固體劑型；和滴眼劑、滴鼻劑、洗液、浸出液、懸液、乳液、糖漿、注射液(包括使用前制備的注射劑)、氣溶膠、軟膠囊、飲料、或類似的液體劑型等。鑒于本發(fā)明可有效地防止曲尼司特和/或其鹽在暴露于光時(shí)的不穩(wěn)定性，作為本發(fā)明藥物制劑的特別優(yōu)選劑型，可以提及的是水性劑型。這種水性藥物制劑的例子包括含水的液體制劑和半固體制劑。
用于本發(fā)明的藥物制劑可以是注射劑、栓劑、口服藥劑、用于吸入的制劑等，或者可以被局部施用在身體的一部分，在施用期間該身體部分暴露于光。本發(fā)明的藥物制劑不僅可以被施用到皮膚上，而且可以施用到對(duì)刺激敏感的膜上(眼粘膜如角膜、結(jié)膜等；牙齦；舌頭；嘴唇；口腔粘膜；鼻粘膜；咽喉粘膜等)。用于本發(fā)明的藥物制劑的具體例子包括外用膏劑、外用霜?jiǎng)⑼庥靡后w、或類似的外用皮膚護(hù)理制劑；滴眼劑；洗眼劑；眼藥膏；隱形眼鏡配戴液；隱形眼鏡護(hù)理劑(諸如清洗液、浸泡液、消毒液、多用途液等)；滴鼻劑；灌鼻流體；咽喉治療藥物；漱口劑；滴耳劑等。在上述中優(yōu)選滴眼劑、洗眼劑、注射劑、外用皮膚護(hù)理制劑、滴鼻劑、和隱形眼鏡護(hù)理劑。
本發(fā)明使從其外部用肉眼目視觀察容納在包裝容器中的藥物制劑成為可能，使得可以檢查外來物質(zhì)的存在與否。因此，本發(fā)明的有利之處在于便于藥物制劑的質(zhì)量控制，特別是諸如滴眼劑、洗眼劑和注射劑。此外，本發(fā)明的有利之處還在于當(dāng)在包裝容器中裝有兩個(gè)或多個(gè)劑量的藥物制劑時(shí)，使用者在每次使用時(shí)可以從其外部用肉眼檢查包裝容器中剩余的藥物制劑的量。以兩個(gè)或多個(gè)劑量裝入包裝容器中的藥物制劑的例子包括滴眼劑、洗眼劑、外用皮膚護(hù)理制劑、滴鼻劑、和隱形眼鏡護(hù)理劑。
用于本發(fā)明的藥物制劑可以與上述成分一起包含藥物學(xué)活性成分和/或生物活性成分，只要本發(fā)明的效果沒有受到負(fù)面影響。
關(guān)于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品，容納在包裝容器中的藥物制劑的量可以根據(jù)藥物制劑的單個(gè)劑量、每個(gè)包裝容器的藥物制劑的劑量數(shù)目等適當(dāng)?shù)卮_定。
II.抑制光降解的方法如上所述，允許使用者目視觀察內(nèi)容物并且阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的包裝容器能夠抑制曲尼司特及其鹽的光降解。從與上述內(nèi)容不同的另一個(gè)觀點(diǎn)來看，本發(fā)明提供了一種用于抑制曲尼司特及其鹽光降解的方法，該方法包括將(i)含有曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑裝入(ii)阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的包裝容器。
在本發(fā)明的方法中，所使用的曲尼司特及其鹽的類型、它們?cè)谒幬镏苿┲械暮?、混合入藥物制劑中的其它成分、藥物制劑的形式、阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光的包裝容器以與上文所述容納在包裝容器中的藥物制劑相同的方式應(yīng)用。
實(shí)施例在下文中，將參照實(shí)施例更加詳細(xì)地描述本發(fā)明，但是不限于實(shí)施例。
測(cè)試實(shí)施例1抑制曲尼司特降解的確認(rèn)測(cè)試制備具有表1所示配方(配方1)的含曲尼司特的藥物制劑，并隨后通過0.2μm的膜過濾器過濾。然后將含曲尼司特的藥物制劑以10ml的分量分配到由表2所示的各種材料制成的若干10ml容器中，并隨后將容器密封。將由此得到的容納在容器中的每個(gè)含曲尼司特藥物制劑用光穩(wěn)定性測(cè)試裝置以5000勒克斯的光在25℃下(室溫)連續(xù)輻照60小時(shí)，因此制劑的累積光暴露為300000勒克斯·小時(shí)，其中光穩(wěn)定性測(cè)試裝置包括D65熒光燈作為光源(商品名“Light-Tron LT-120 D3CJ type，Nagano科技有限公司的產(chǎn)品)。此后，通過高性能液相色譜分析每個(gè)含曲尼司特藥物制劑的曲尼司特濃度，從而確定曲尼司特的剩余濃度。基于所測(cè)量的曲尼司特的剩余濃度計(jì)算剩余曲尼司特相對(duì)于光輻照前曲尼司特濃度的比率(％)。為了評(píng)價(jià)用于本測(cè)試的容器以及施用于容器上的各種膜的透光率，將容器和膜切割成平板狀提供樣品。通過通常采用透鏡TM-1(TOPCON的產(chǎn)品)的光譜透射計(jì)評(píng)價(jià)這些樣品，以確定波長(zhǎng)范圍280nm-800nm內(nèi)的透光率(見圖1-11)。由此確定波長(zhǎng)范圍365nm-430nm、350nm-430nm、和350nm-450nm的平均透光率。
該測(cè)試使用玻璃、聚丙烯(PP)和聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)容器進(jìn)行。作為光阻隔手段，該測(cè)試使用覆蓋有各種膜的容器以及混有棕色或黃-綠色顏料以著色的容器進(jìn)行(見表2)。以常規(guī)方式將收縮膜(熱收縮膜)施用到容器的整個(gè)外部，并將其它類型的膜纏繞在容器的整個(gè)外部周圍，然后用膠帶固定。用于該測(cè)試的膜以如下方式得到紅色膜(TOYO公司，紅色玻璃紙)；黃色膜(TOYO公司，黃色玻璃紙)；綠色膜(TOYO公司，綠色玻璃紙)；藍(lán)色膜(TOYO公司，藍(lán)色玻璃紙)；和紅紫色膜(紅紫色玻璃紙)。
根據(jù)下列評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)用于該測(cè)試的容器的內(nèi)容物可見性<評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)>
◎內(nèi)部?jī)?nèi)容物的量和外來物質(zhì)的存在與否可以清楚地目視觀察到；○內(nèi)部?jī)?nèi)容物的量和外來物質(zhì)的存在與否可以目視觀察到；△內(nèi)部?jī)?nèi)容物的量可以目視觀察到，但外來物質(zhì)的存在與否不能目視觀察到；×內(nèi)部?jī)?nèi)容物的量不能目視觀察到。
表1

通過將生理鹽水的滲透壓如日本藥典中所定義的設(shè)定為1來計(jì)算滲透比。
在用于本測(cè)試的容器中，在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm具有30％或更高平均透光率的容器是充分透明的，以致于其中容納的藥物制劑可以從外部目視觀察到，并因此優(yōu)選作為本發(fā)明的容器。此外，在用于本測(cè)試的容器中，覆蓋有紅色、黃色、或綠色膜的容器以及黃-綠色PET容器在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm表現(xiàn)出30％或更高的平均透光率，并且它們有效地阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光(見圖1-4和表2)。
表2還表示出光照射后曲尼司特殘留率的測(cè)量結(jié)果。從表2中可以看出，容納在阻隔波長(zhǎng)范圍為365nm-430nm的光的容器中的每種含曲尼司特藥物制劑在光照射后表現(xiàn)出明顯高的曲尼司特剩余濃度。這也證實(shí)了曲尼司特被穩(wěn)定地容納在平均透光率不僅在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm內(nèi)低，而且在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm以及350nm-430nm內(nèi)低的容器中。相反，證實(shí)了容納在那些在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm內(nèi)平均透光率高的容器中的含曲尼司特藥物制劑中，由光照射引起的曲尼司特降解并未被抑制。
上述結(jié)果表明當(dāng)暴露于光時(shí)，波長(zhǎng)范圍365nm-430nm內(nèi)的光引起曲尼司特的降解，并因此通過阻隔該波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光來抑制暴露于光時(shí)曲尼司特的降解。此外，還發(fā)現(xiàn)容納在容器中的含曲尼司特藥物制劑確保了良好的內(nèi)容物可見性，該容器在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm具有30％或更高平均透光率。


表2中，在“施用膜”一欄中的標(biāo)記“-”表示沒有施用膜。在“施用膜”一欄中，“藍(lán)色膜(2片)”表示將兩片藍(lán)色膜施用到容器上，以及“藍(lán)色膜(3片)”表示將三片藍(lán)色膜施用到容器上。
測(cè)試實(shí)施例2制備具有表1所示配方(配方1)的含曲尼司特的藥物制劑，并隨后通過0.2μm的膜過濾器過濾。
分別制備的是水性溶液(測(cè)試樣品A)，包含0.01重量％式(I)代表的化合物，其中R1、R2和R3分別代表鈉原子；水性溶液(測(cè)試樣品B)，包含0.1重量％式(I)代表的化合物，其中R1、R2和R3分別代表鈉原子；水性溶液(測(cè)試樣品C)，包含0.01重量％式(II)代表的化合物，其中R4和R5分別代表鈉原子；以及水性溶液(測(cè)試樣品D)，包含0.1重量％式(II)代表的化合物，其中R4和R5分別代表鈉原子。
將如上所制備的含曲尼司特的藥物制劑以10ml的分量分配到若干10ml螺帽瓶中(外徑25mm，商品名”SV-10”，NICHIDEN-RIKA玻璃有限公司的產(chǎn)品)，并將所述瓶密封，制備若干容納含曲尼司特藥物制劑的氣密容器。隨后將每個(gè)容納含曲尼司特藥物制劑的氣密容器放置在50ml螺帽瓶中(內(nèi)徑35mm，商品名”SV-50”，NICHIDEN-RIKA玻璃有限公司的產(chǎn)品)。將如上所制備的測(cè)試樣品A-D之一加入到每個(gè)50ml螺帽瓶中直至最大容量，以這種方式包圍容納含曲尼司特藥物制劑的氣密容器(實(shí)施例7-10)。使用由此制備的容納藥物制劑的50ml螺帽瓶作為容納在包裝容器中的含曲尼司特藥物制劑的模型進(jìn)行下列測(cè)試。對(duì)于用作測(cè)試模型的每個(gè)容納在包裝容器中的含曲尼司特藥物制劑，從包裝容器的外部目視觀察含曲尼司特藥物制劑的量以及外來物質(zhì)的存在與否。
將上述每個(gè)容納藥物制劑的50ml螺帽瓶(實(shí)施例7-10)以5000勒克斯的光在25℃下(室溫)連續(xù)輻照60小時(shí)，其中光穩(wěn)定性測(cè)試裝置包括D65熒光燈作為光源(商品名“Light-Tron LT-120 D3CJ型”，Nagano科技有限公司的產(chǎn)品)，因此每個(gè)含曲尼司特藥物制劑的累積光暴露為300000勒克斯·小時(shí)。此后，每個(gè)含曲尼司特藥物制劑經(jīng)受高性能液相色譜，從而確定曲尼司特的剩余濃度?；谒鶞y(cè)量的曲尼司特剩余濃度計(jì)算曲尼司特相對(duì)于光輻照前曲尼司特濃度的剩余比率(％)。
為了進(jìn)行比較，類似地測(cè)試包含水的測(cè)試樣品(對(duì)比例8)。
表3示出結(jié)果。結(jié)果表明當(dāng)含曲尼司特的藥物制劑被式(I)或(II)代表的化合物覆蓋時(shí)，大幅度抑制了曲尼司特的光學(xué)分解。
表3

工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明提供了一種藥物產(chǎn)品，其中包含曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑被容納在確保其內(nèi)容物可見性的包裝容器中。在該藥物產(chǎn)品中，容納在包裝容器中的藥物制劑可以用肉眼觀察到，并且進(jìn)一步，大幅度抑制了由于光暴露而引起的曲尼司特降解。因此根據(jù)本發(fā)明，可以使得含曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑的生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量控制更加可靠，并且可以改進(jìn)含曲尼司特藥物制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明用于抑制曲尼司特及其鹽光降解的方法，僅僅通過將含曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑放置在阻隔特定波長(zhǎng)范圍的光以及確保其內(nèi)容物可見性的包裝容器中，就可以大幅度抑制曲尼司特和/或其鹽的光降解。因此根據(jù)本發(fā)明的方法，可以抑制曲尼司特及其鹽的光降解，并且此外還可以用肉眼評(píng)價(jià)包裝容器中的藥物制劑的量、狀態(tài)以及不溶的外來物質(zhì)的存在與否。因此，本發(fā)明可以便于含曲尼司特藥物制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制。此外，由本發(fā)明的方法得到的、容納在包裝容器中的藥物制劑的有利之處在于，使用者可以在使用前用肉眼從包裝容器外部檢查內(nèi)容物的量以及狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.一種藥物產(chǎn)品，包含在包裝容器中的含有至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分的藥物制劑，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm的平均透光率為20％或更低。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍350nm-450nm的平均透光率為20％或更低。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍365nm-430nm的平均透光率為20％或更低，在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低，并且在波長(zhǎng)范圍350nm-430nm為20％或更低。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述包裝容器在波長(zhǎng)范圍455nm-780nm的平均透光率為30％或更高。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述藥物制劑還包含至少一種選自下列的組分小檗堿、維生素B2、橙皮苷、羥基喹啉、維生素B12、它們的衍生物以及它們的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述藥物制劑是水性制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物產(chǎn)品，其中曲尼司特及其鹽的存在量總比例為0.01-20重量％，基于藥物制劑的總量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述藥物制劑是滴眼劑、洗眼劑、注射劑、外用皮膚藥劑、滴鼻劑、或隱形眼睛護(hù)理劑。
11.一種用于抑制曲尼司特或其鹽光降解的方法，包括將含有至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分的藥物制劑置于包裝容器中，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
12.包裝容器用于抑制至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分在暴露于光時(shí)降解的用途，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
13.包裝容器用于防止含有至少一種選自曲尼司特及其鹽的組分的藥物制劑在暴露于光時(shí)降解的用途，透過所述容器內(nèi)容物是可見的，并且所述容器阻隔波長(zhǎng)范圍在365nm-430nm的光。
全文摘要
一種藥物產(chǎn)品，包含不僅可以看到其內(nèi)部而且可以抑制曲尼司特被光分解的包裝，并且其中容納一種含有曲尼司特的藥物制劑。該藥物產(chǎn)品通過將含有曲尼司特和/或其鹽的藥物制劑容納在可以看到其內(nèi)部的包裝中來生產(chǎn)，該包裝提供有阻隔350－450nm波長(zhǎng)范圍的光的光屏蔽裝置。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1938011SQ20058001012
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者井岡元良, 瀨戶忠史 申請(qǐng)人:日本樂敦制藥株式會(huì)社