專利名稱：一種含雙氯乙胺類藥物的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含雙氯乙胺類藥物的抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為常用的化療藥物，雙氯乙胺類藥物已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，且已取得較為明顯的作用效果。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤，特別是實體腫瘤的治療尚存在較多問題。實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》1998年69期76-82頁(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物植入可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及康復(fù)要求常常影響放療及化療等常規(guī)治療的實施和進(jìn)程。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含雙氯乙胺類藥物的抗癌緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑，包括緩釋微粒、助懸劑和/或溶媒，緩釋微粒由雙氯乙胺類抗癌藥物和緩釋輔料組成。
上述雙氯乙胺類藥物(bischloroethylamines)選自瘤可寧(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-過氧環(huán)磷酰胺(4H-CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、馬磷酰胺[Mafosfamide]、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫酰胺、美法侖(Melphalan)、美他法侖(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯(乙環(huán)氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧(triethylenemelamine)、環(huán)氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Uredepa)。
以上雙氯乙胺類藥物可單選或多選，以瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、烏瑞替哌為優(yōu)選。
在緩釋微粒中，雙氯乙胺類藥物所占的重量百分比為1％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的混合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；上述緩釋輔料在緩釋微粒中所占的重量百分比為40％-99％。
上述緩釋輔料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可為，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸(PGA)的分子量可為，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，5000～100,000，但以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基羧酸的共混重量比是10/90-90/10，[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)中，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，優(yōu)選25/75-75/25。
助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20或吐溫80之一或其組合。
當(dāng)同時含有助懸劑與溶媒時，助懸劑與溶媒組成特殊溶媒，也稱注射體系，其中的助懸劑在溶媒中的含量為0.1mg/ml-20mg/ml，取決于所用助懸劑的種類，如羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉為溶媒的體積重量百分比可從0.1-5％，以0.5-3％為優(yōu)選，1-2％為最優(yōu)選。而吐溫在溶媒中的含量是0.1mg/ml-1mg/ml，甘露醇或山梨醇在溶媒中的含量為10mg/ml-20mg/ml。
上述緩釋注射劑的緩釋微粒(也稱緩釋體系)可用若干種方法制備，如，但不限于，(i)熔融法把藥用輔料與藥物直接粉碎混合，然后熔化、冷卻制備緩釋顆粒；(ii)溶解法把把藥用輔料與藥物溶解于有機(jī)溶劑中，然后去除溶劑而制備緩釋微球；(iii)噴霧干燥法制備微球；(iv)冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂質(zhì)體包藥法及(vii)乳化法等制備緩釋微球。所制微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。緩釋體系中抗癌有效成分與緩釋輔料的重量比可從1∶99到6∶4。
緩釋微?？沙矢鞣N形狀，如，但不限于，微粒、顆粒、球形小丸、微球或微粉。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加任意一種或多種其它藥用輔料作為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等，其含量因具體情況而定。緩釋或藥用輔料在羅明生和高天惠主編的《藥用輔料大全》第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年3月版及屠錫德等主編的《藥劑學(xué)》人民衛(wèi)生出版社85年5月版中已有詳細(xì)描述，另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、交聯(lián)劑、綁定劑、賦型劑或阻滯劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
緩釋體系與注射體系可分開單獨(dú)消毒后分別分裝、儲存，使用時再混懸、注射；也可將緩釋體系與一定比例的助懸劑混合后消毒、分裝，使用時將之懸浮于分開消毒分裝的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指臨床常用注射液，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，如磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液等。特殊溶媒為含有一種或數(shù)種助懸劑的普通溶媒；緩釋體系還可懸浮于注射體系后消毒、分裝，用時直接注射，此種情況下可加一定量的防腐劑。
本發(fā)明緩釋注射劑可進(jìn)一步分為凝膠型緩釋注射劑、溶液型緩釋注射劑、混懸型緩釋注射劑、微囊型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑或脂質(zhì)體緩釋注射劑。以上多種緩釋注射劑中，優(yōu)選混懸型緩釋注射劑、凝膠型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。
其中，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑。凝膠型緩釋注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。微球型緩釋注射劑包括微球、亞微球、微乳、納米球、脂質(zhì)體或凝膠等微粒分散制劑，所用藥物載體為上述任意一種或其組合。嵌段共聚物膠束注射劑由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1,000-15,000的聚乙二醇作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物，如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um為優(yōu)選。
在上述各類緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為最優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合。懸浮的方式分為多種，但以以下三種為主，一是將含藥的緩釋微粒與助懸劑包裝一起，在注射前將其懸浮于普通溶媒中，即“緩釋微粒和助懸劑+普通溶媒”方案；二是將含藥的緩釋微粒單獨(dú)包裝，在注射前將其懸浮于特殊溶媒中，即“緩釋微粒+特殊溶媒”方案；三是將含藥的緩釋微粒與助懸劑和普通溶媒一起混懸后消毒分裝，用時直接注射。
下面是本發(fā)明的幾個優(yōu)選方案抗癌緩釋注射劑，組分為20mg雙氯乙胺類藥物、80mg緩釋輔料和1mg助懸劑，其中，雙氯乙胺類藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或美法侖；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一種或多種；助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20或吐溫80中的一種或多種。
抗癌緩釋注射劑，組分為30mg雙氯乙胺類藥物、70mg緩釋輔料和10ml溶媒，其中，雙氯乙胺類藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或美法侖；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一種或多種；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
抗癌緩釋注射劑，組分為20mg雙氯乙胺類藥物、80mg緩釋輔料、2mg助懸劑和10ml溶媒，其中，雙氯乙胺類藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或美法侖；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一種或多種；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
本發(fā)明緩釋注射劑應(yīng)用助懸劑的目的在于有效懸浮含藥緩釋微球，從而利于注射。
緩釋注射劑所用藥用輔料為上述一種或數(shù)種輔料，可導(dǎo)入體腔內(nèi)、瘤內(nèi)或瘤周；凝膠型緩釋注射劑是將生物降解聚合物PLA、PLGA、透明質(zhì)酸、軟骨素、膠原蛋白、明膠、白蛋白等和兩親溶劑相溶解制成聚合物溶液，然后與藥物混溶后制成，呈果凍狀、糊劑或軟膏等凝膠型；溶液型緩釋注射劑可選用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混懸型緩釋注射劑也可將藥物單獨(dú)或包裝于高分子聚合物之后制成油混懸劑、將藥物與高分子化合物結(jié)合成難溶性鹽混懸劑或?qū)⑺幬锱c鹽反應(yīng)形成藥物鹽結(jié)晶體的混懸液。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動脈注射劑，腔內(nèi)注射包括腹腔內(nèi)、胸腔內(nèi)及椎管內(nèi)注射。還可以是淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射劑。
由于本發(fā)明可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時，本發(fā)明可與非手術(shù)療法同時應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性。
給藥途徑給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)放置或注射。以選擇性動脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。
給藥劑量藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)?？拱┧幬锏挠行┝繛?.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想。其中有效成份的含量因不同需要而定?？蓮?％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的緩釋注射劑，所指腫瘤包括起源于神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及皮膚等的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。包括腦腫瘤、食道癌、肝癌、膽管癌、胃癌、胰腺、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨組織腫瘤、淋巴瘤、血管瘤、眼睛腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和鼻咽癌。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
本發(fā)明主要以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明制備技術(shù)的特點(diǎn)在于按照一定比例將抗癌有效成分紫杉堿類抗癌藥物包裝于緩釋輔料中，用混合、熔融、溶解、噴霧干燥、冷凍(干燥)粉碎、乳化或脂質(zhì)體包裹等方法制備微球(或粒)，微球用于制備上述各種緩釋注射劑，其中最優(yōu)選的是混懸型緩釋注射劑，所要懸浮的緩釋體系或與注射體系一起稱作注射用抗癌藥物緩釋劑，如“注射用環(huán)磷酰胺緩釋劑”或“注射用來曲唑緩釋劑”。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方作進(jìn)一步的描述具體實施方式
本發(fā)明加工成抗癌緩釋注射劑通過以下實施例進(jìn)一步加以說明，但不限于此。
實施例1.
將90mg分子量為10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物制成微粒，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％的環(huán)磷酰胺注射用緩釋劑。在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，用生理鹽水混懸后瘤內(nèi)注射，在肺癌內(nèi)的釋藥時間為25-30天。在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例2.
加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，所不同的是所含有效成分為重量百分比30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、烏瑞替哌。
實施例3.
將80mg分子量為10000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg來曲唑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物制成微粒，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％來曲唑的注射用抗癌緩釋劑。該抗癌緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，使用時用含體積重量百分比1.5％羧甲基纖維素鈉的注射用水混懸后瘤內(nèi)注射，在肝癌內(nèi)的釋藥時間為20-30天。
實施例4.
加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，所不同的是所含有效成分為20％瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌。
實施例5.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg斑蝥素鈉，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比30％斑蝥素鈉的注射用緩釋劑。將該注射用斑蝥素鈉緩釋劑浮于特殊溶媒(含體積重量百分比1.5％羧甲基纖維素鈉的注射用水)中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。
實施例6.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比30％瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌。
實施例7.
將80mg藥用輔料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg阿扎替派，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備成含重量百分比20％阿扎替派的緩釋微球，然后與1mg羧甲基纖維素和1mg氯化鈉混勻后射線滅菌分裝，制成注射用阿扎替派緩釋劑。將該注射用阿扎替派緩釋劑浮于生理鹽水(普通溶媒)中。制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-50天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例8.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例7相同，所不同的是其中的有效成分為重量百分比20％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌或烏瑞替哌。
實施例9.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟同實施例1、3、5或7，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例10.
將70mg分子量峰值為35000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA，重量比50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg環(huán)磷酰胺，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體物冷凍(干燥)粉碎制成含30％環(huán)磷酰胺緩釋微球。分裝后射線滅菌制成注射用環(huán)磷酰胺緩釋劑。將該注射用環(huán)磷酰胺緩釋劑浮于特殊溶媒(含1.0％羧甲基纖維素鈉的注射用水)中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例11.
加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑為下列之一a)2.0％羧甲基纖維素；b)10％甘露醇；c)15％山梨醇；d)0.3％吐溫20；e)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆實施例12.
將實施例1、3、5、7或9中所制備的緩釋微球懸浮于含0.5-1.5％羧甲基纖維素(鈉)和或5-15％甘露醇的注射用水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑所含的抗癌有效成分為重量百分比5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或烏瑞替哌。
如上所述，本發(fā)明抗癌緩釋注射劑的制備方法是任一合適的現(xiàn)有技術(shù)，可制成各種劑型，因此，以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。其體內(nèi)抑瘤作用可通過以下實施例進(jìn)一步說明。
實施例13.含雙氯乙胺類藥物的緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用以小白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長7天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為異環(huán)磷酰胺，第5到7組為來曲唑，第8到10組為斑蝥素鈉。藥物分別經(jīng)腹腔注射針劑(ip)、瘤內(nèi)注射針劑(it)和瘤內(nèi)注射緩釋劑(itp)。異環(huán)磷酰胺、來曲唑和斑蝥素鈉分別選自實施例1、3和5，藥物的重量百分比分別為10％、20％和30％。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
實施例14.含雙氯乙胺類藥物的緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用。
試驗設(shè)計同實施例13，所用瘤細(xì)胞為呼吸系統(tǒng)腫瘤(肺癌)。環(huán)磷酰胺、美法侖和瘤可寧緩釋注射劑分別選自實施例2、4和6，藥物在緩釋注射劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為環(huán)磷酰胺，第5到7組為美法侖，第8到10組為瘤可寧。藥物分別經(jīng)腹腔注射針劑(ip)、瘤內(nèi)注射針劑(it)和瘤內(nèi)注射緩釋劑(itp)。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
實施例15.含雙氯乙胺類藥物的緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用試驗設(shè)計同實施例13，所用瘤細(xì)胞為消化系統(tǒng)腫瘤(肝癌)。局部放置的藥物為重量百分比10％哌泊舒凡、20％環(huán)氧哌嗪和30％美妥替哌分別來自實施例2、4和6。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為哌泊舒凡，第5到7組為環(huán)氧哌嗪，第8到10組為美妥替哌。藥物分別經(jīng)腹腔注射針劑(ip)、瘤內(nèi)注射針劑(it)和瘤內(nèi)注射緩釋劑(itp)。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
實施例13到15的結(jié)果表明，所用雙氯乙胺類藥物在該濃度時對腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，但以局部用藥效果較為明顯，其中以局部緩釋注射最為明顯。局部注射緩釋注射劑不僅能夠有效地抑制腫瘤生長，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應(yīng)，特別是操作方便，可根據(jù)需要經(jīng)常反復(fù)給藥，局部并發(fā)癥(如出血、感染等)少，對病人的損傷小，更不會刺激腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。這一結(jié)果對所選雙氯乙胺類藥物具有普遍意義，實施例16.
加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-12相同，但所不同的是其組分如下(A)10mg美法侖，90mg聚乳酸(分子量峰值30000)，1mg羧甲基纖維素鈉；或(B)20mg美法侖，80mg聚乳酸(分子量峰值30000)，10ml NaCL注射液；或(C)30mg美法侖，70mg聚乳酸(分子量峰值30000)，1mg羧甲基纖維素鈉，10mlNaCL注射液；或(D)10mg環(huán)磷酰胺，40mg聚乳酸(分子量峰值30000)，40mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(分子量峰值30000，75∶25)，1mg羧甲基纖維素；或(E)20mg環(huán)磷酰胺，40mg聚乳酸(分子量峰值30000)，40mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，10ml無水乙醇；或(F)30mg環(huán)磷酰胺，35mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(分子量峰值30000，75∶25)，35mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1mg羧甲基纖維素，10ml無水乙醇。
本發(fā)明緩釋注射劑以上獨(dú)特和顯著的優(yōu)良效果彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的不足，同時構(gòu)成了本發(fā)明的主要特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種抗癌緩釋注射劑，其特征在于包括緩釋微粒、助懸劑和/或溶媒，緩釋微粒由雙氯乙胺類抗癌藥物和緩釋輔料組成。
2.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述的雙氯乙胺類藥物選自瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、烏瑞替哌中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-30000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-30000或30000-50000的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，乙醇酸和羥基乙酸的重量比為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，其中對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
4.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，所述助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20或吐溫80之一或其組合。
5.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，所述溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽和碳酸鹽緩沖液中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下20mg雙氯乙胺類藥物、80mg緩釋輔料和1mg助懸劑，其中，雙氯乙胺類藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或美法侖；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一種或多種；助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20或吐溫80中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下30mg雙氯乙胺類藥物、70mg緩釋輔料和10ml溶媒，其中，雙氯乙胺類藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或美法侖；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一種或多種；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
8.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下20mg雙氯乙胺類藥物、80mg緩釋輔料、2mg助懸劑和10ml溶媒，其中，雙氯乙胺類藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或美法侖；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一種或多種；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
9.權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下(A)10mg美法侖，90mg聚乳酸，1mg羧甲基纖維素鈉；或(B)20mg美法侖，80mg聚乳酸，10ml NaCL注射液；或(C)30mg美法侖，70mg聚乳酸，1mg羧甲基纖維素鈉，10ml NaCL注射液；或(D)10mg環(huán)磷酰胺，40mg聚乳酸，40mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，1mg羧甲基纖維素；或(E)20mg環(huán)磷酰胺，40mg聚乳酸，40mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，10ml無水乙醇；或(F)30mg環(huán)磷酰胺，35mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，35mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1mg羧甲基纖維素，10ml無水乙醇；上述聚乳酸分子量峰值30000，乙醇酸和羥基乙酸的共聚物分子量峰值30000，共混重量比75∶25，乙烯乙酸乙烯酯共聚物分子量峰值30000。
10.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動脈注射劑。
11.權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，用于制備治療人及動物的腦腫瘤、食道癌、肝癌、膽管癌、胃癌、胰腺、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨組織腫瘤、淋巴瘤、血管瘤、眼睛腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和鼻咽癌的緩釋注射劑。
全文摘要
一種含雙氯乙胺類藥物的抗癌緩釋注射劑，屬于緩釋抗癌藥物技術(shù)領(lǐng)域。組分為抗癌藥物、緩釋輔料、助懸劑和/或溶媒。抗癌藥物為瘤可寧、環(huán)磷酰胺、4H－過氧環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和美法侖等雙氯乙胺類藥物；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合；助懸劑為羧甲基纖維素鈉、甘露醇等；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。該抗癌緩釋注射劑經(jīng)皮下、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、淋巴結(jié)內(nèi)或骨髓內(nèi)注射給藥不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高和維持腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK1923280SQ200510044520
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 俞建江, 孔慶新 申請人:孔慶忠