專利名稱：治療心悸的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心悸的軟膠囊及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
生脈飲源于《景岳全書》引《醫(yī)錄》方，為中醫(yī)著名古方，歷代臨床應(yīng)用廣泛，沿用不衰，主要由人參、麥冬、五味子組方。現(xiàn)代藥理研究和臨床應(yīng)用表明，生脈飲具有保護(hù)心肌、改善心功能、調(diào)節(jié)免疫、清除自由基、促進(jìn)生長發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶的作用，療效確切，臨床上廣泛應(yīng)用于心悸、無癥狀心肌缺血、β受體興奮癥、過早搏動、新生兒硬腫癥、頑固性室性早搏和防治抗精神病藥物不良反應(yīng)等，無毒副作用。但其原劑型為液體制劑，存在著藥品易發(fā)霉變質(zhì)、穩(wěn)定性差、久置易產(chǎn)生沉淀，且服用體積大、攜帶不方便等缺點(diǎn)。針對上述不足，現(xiàn)有技術(shù)中曾經(jīng)公開了一種“生脈制劑及其制備方法(申請?zhí)枮?00410040341.8)”，其以人參、麥冬、五味子組方，制成了軟膠囊，但在臨床應(yīng)用過程中，由于人參的作用較峻烈，燥性重，部分患者不能使用，適用人群有限；而且人參是一種昂貴的藥材，價(jià)格較高，導(dǎo)致制作成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心悸的軟膠囊及其制備方法，產(chǎn)品中用黨參代替人參，得到的本產(chǎn)品穩(wěn)定性好、服用體積小、攜帶方便且適用人群廣、原料價(jià)格便宜、制作成本低，以克服本發(fā)明是在這樣實(shí)現(xiàn)的按照重量份計(jì)算，它用黨參700～1200份、麥冬600～800份和五味子200～400份制備成含有藥物活性成分的粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～2.5的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊；準(zhǔn)確的說，它用黨參1000g、麥冬667g和五味子333g制備成含有藥物活性成分的粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶1的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊；所述軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其中藥液材料的組成及其重量比例為藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～2.5；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為0.9～1.1∶0.2～0.8∶0～0.1∶0.9～1.1，準(zhǔn)確的說，所述藥液材料的組成及其重量比例為藥粉∶基質(zhì)為1∶1，所述囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1∶0.3∶0.05∶1，所述的基質(zhì)為聚乙二醇-400。
本發(fā)明的治療心悸的軟膠囊是這樣制備的稱取藥材黨參、麥冬和五味子，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加2～16倍藥材量水，在50～100℃下加熱提取1～5次，每次1～5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至500～2000ml，放冷，加乙醇1000～2000ml，靜置8～36小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.45的浸膏，干燥，粉碎，過60～100目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加0.8～2.5倍量基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10-30分鐘，壓制成軟膠囊，即得。
本發(fā)明的治療心悸的軟膠囊的最佳制備方法為稱取藥材黨參1000g、麥冬667g和五味子333g，將黨參、麥冬和五味子，取黨參切成段、五味子粗粉碎，在90℃下加水煎煮2次，第一次加水10倍、煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍、煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至約1000ml，放冷，加乙醇2000ml，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.20的浸膏，噴霧干燥(進(jìn)口溫度180℃～200℃，出口溫度80℃～90℃，風(fēng)壓3.5Kg/cm2)，粉碎，過100目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加聚乙二醇400至總量為600g，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，灌裝，制成軟膠囊1000粒，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得成品。
心悸多因體質(zhì)虛弱，飲食勞倦，七情所傷，外邪入侵及藥物中毒等引起心失所養(yǎng)，心脈不暢而成。病證為氣陰兩虛，心脈失振之證。癥見心悸氣短，咽干自汗，舌紅少苔，脈微或虛數(shù)。其病位主要在心，但與脾、腎、肺、肝四臟功能失調(diào)相關(guān)，其病性主要在虛實(shí)兩方面虛者為氣血陰陽虧損，心神失養(yǎng)，實(shí)者多為痰火擾心，水飲凌心及瘀血阻脈，氣血運(yùn)行不暢，虛實(shí)之間可以相互夾雜或轉(zhuǎn)化，其本為氣血不足，陰陽虧損，其標(biāo)是氣滯，血瘀，痰火及水飲。應(yīng)以益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津治之。
本方中黨參甘，平。歸脾、肺經(jīng)。補(bǔ)中益氣，健脾益肺。用于脾肺虛弱，氣短心悸，食少便溏，虛喘咳嗽，內(nèi)熱消渴；麥冬；甘，微苦、微寒。歸心、肺、胃經(jīng)。養(yǎng)陰生津，潤肺清心。用于虛癆咳嗽，津傷口渴，心煩失眠，內(nèi)熱消渴；五味子，酸、甘、溫。歸肺、心、腎經(jīng)。收斂因澀，益氣生津補(bǔ)腎寧心。用于久嗽虛喘，夢遺滑精，自汗，盜汗，津傷口渴，短氣脈虛，內(nèi)熱消渴，心悸失眠。
綜觀全方，本方以黨參甘溫，益氣復(fù)脈為主藥，輔以麥冬甘寒，養(yǎng)陰生津除煩；五味子酸澀，斂氣陰，生津止汗，諸藥相合，共奏益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津之功。
本品為軟膠囊制劑，產(chǎn)品的穩(wěn)定性好、不易變質(zhì)，其用明膠制皮膜，氣密性強(qiáng)，膠囊強(qiáng)度和膜遮斷性高，明膠皮膜對氧遮段性超過聚乙烯膜30倍以上，對空氣中氧非常穩(wěn)定，能防止空氣氧化吸濕，內(nèi)容物可長期保持穩(wěn)定；同時(shí)，本品軟膠囊將藥物溶解、混懸、乳化在溶劑中，使其成為均勻一致的溶液后作為內(nèi)容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小，含量準(zhǔn)確；而且本品服用體積小、攜帶方便；而選用黨參為主藥，作用相對較為緩和，安全性好、適用人群廣，并且黨參資源豐富、原料價(jià)格便宜、制作成本低。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本產(chǎn)品具有穩(wěn)定性好、不易變質(zhì)，服用體積小、攜帶方便，且安全性好、適用人群廣的特點(diǎn)，由于用黨參代替的人參，所以原料藥材資源豐富、原料價(jià)格便宜、制作成本低而且實(shí)驗(yàn)表明其藥效比較明顯。
為對本產(chǎn)品的藥效進(jìn)行驗(yàn)證并對本產(chǎn)品的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選，申請人進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)研究，其結(jié)果如下
臨床試驗(yàn)(1)無癥狀心肌缺血對80例無癥狀心肌缺血患者分別給予本品治療，觀察3～5d。結(jié)果對心電圖改善40.1％，3a中心絞痛發(fā)生率明顯降低，治療后總有效率87.2％，顯效率68.6％。
(2)β受體興奮癥采用本品治療β受體興奮癥40例，總有效率93.75％。結(jié)果培補(bǔ)氣陰，可以消除或改善心之氣陰不足所致的心氣紊亂而出現(xiàn)的各種證候，調(diào)整β受體于正常水平。
(3)過早搏動采用本品治療過早搏動350例，治療后顯效170例(48.6％)，有效140例(40.0％)，無效40例(11.4％)，總有效率88.6％。對室性早搏顯效率為51.8％，總有效率為85.4％，房性早搏顯效率為44.2％，總有效率為86.0％。
(4)中、重度新生兒硬腫癥采用本品治療中、重度新生兒硬腫癥，隨機(jī)將53例中、重度硬腫癥患兒，結(jié)果病死率顯著降低(P＜0.01)，硬腫消失時(shí)間顯著縮短(P＜0.01)。
(5)頑固性室性早搏應(yīng)用本品治療心臟早搏作86例，結(jié)果顯效45例(52.3％)，有效30例(34.9)，無效11例(12.8％)，總效率87.2％。
(6)防治抗精神病藥物不良反應(yīng)用本品防治抗精神病藥物不良反應(yīng)60例住院精神分裂癥患者，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)口服生脈飲軟膠囊，每隔2，4，6周觀察不良反應(yīng)減少情況。結(jié)果患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)如頭暈、竇性心動過速、心電圖T波異常、口干、便秘、震顫等有明顯防治作用。
與現(xiàn)有技術(shù)相同制劑的比較1、藥品質(zhì)量穩(wěn)定性比較按藥品常規(guī)檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，對比制劑有口服液、顆粒劑，三種制劑均放置1.5～2年，結(jié)果見下表。
附表 不同劑型的質(zhì)量穩(wěn)定性對比結(jié)果


結(jié)果表明本品的質(zhì)量穩(wěn)定性均比生脈飲和生脈顆粒好。
2、其他對比不同劑型(顆粒劑、口服液、軟膠囊)在攜帶、使用等方面的對比結(jié)果見下表。

總結(jié)通過以上各方面比較，本品軟膠囊劑優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的其他劑型。
制備方法的研究1、生產(chǎn)工藝研究為有效的保存藥材中有用的水溶性成分，保證療效，本發(fā)明采用水提醇沉法提取藥材中的有效成分。
1.1工藝路線確定考慮到處方中各藥材的性質(zhì)和原劑型工藝的優(yōu)點(diǎn)，確定本發(fā)明的工藝路線為藥材→提取→醇沉→回收乙醇→干燥→粉碎→配料→壓制、灌裝→包裝→成品1.2煎煮工藝研究影響煎煮的因素主要有以下幾個(gè)方面藥材粉碎度、加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等。原生脈飲工藝中對水提取工藝的煎煮時(shí)間及煎煮次數(shù)兩個(gè)主要因素作了考察，即加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，故本制劑仍沿用原工藝的標(biāo)準(zhǔn)，對煎煮時(shí)間及煎煮次數(shù)不再作考察；另對原工藝中未作明確規(guī)定的藥材粉碎度和加水量進(jìn)行考察。
1.2.1藥材粉碎度考察本處方中，黨參為長圓柱形根，長度10～35cm，質(zhì)軟；麥冬為紡錘形塊根，質(zhì)軟，大小長1.5～3cm；五味子為果實(shí)，直徑5～8mm。黨參、麥冬富含多糖類物質(zhì)，而五味子則含五味子醇甲等有效成分。為了充分提取處方中各藥材的有效成分，我們對藥材的粉碎度進(jìn)行了如下考察I藥材不作粉碎。
II取黨參切成段，每段2cm左右；五味子粗粉碎，破種仁。
分別稱取按以上兩種方法處理的1/10處方量藥材，加8倍量水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮并定容至100ml，測定干膏收率和五味子醇甲提取量。
①干膏收率測定精密取各濃縮定容后的藥液25ml，分別置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘?jiān)?05℃干燥3小時(shí)，取出，置干燥器中放置30分鐘，稱重，按下式計(jì)算干膏收率，結(jié)果見表1。

②五味子醇甲提取量測定儀器與試藥高效液相色譜儀LC-10ATvp泵(日本島津)，SPD-10Avp紫外檢測器(日本島津)，CTO-10Asvp柱溫箱(日本島津)；T6332A(十萬分之一)天平(上海天平儀器廠)。甲醇、乙腈(色譜級，天津市大茂化學(xué)試劑廠)；水(重蒸餾，臨用前制備)；五味子醇甲對照品(中國生物制品鑒定所，批號110857-200302)；色譜條件色譜柱Diamonsil C18(5um，250×4.6mm，迪馬)；流動相甲醇-乙腈-水(185185130)；流速1ml/min；柱溫35℃；檢測波長250nm。
對照品溶液制備精密取五味子醇甲對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.15mg的溶液，即得。
供試品溶液制備密取各濃縮定容后的藥液2ml，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。
測定法別精密吸取供試品溶液和對照品溶液各10ul，注入色譜儀，測定。結(jié)果見表1。
表1 藥材粉碎度考察結(jié)果


注試驗(yàn)用五味子中五味子醇甲含量為0.48％。
從試驗(yàn)結(jié)果可知，藥材粉碎后出膏率和處方中有效成分五味子醇甲的提取率都有所增加，五味子醇甲的提取率的增加幅度較大，達(dá)24.7％，原因是五味子醇甲主要存在于五味子種仁之中，故藥材經(jīng)粗粉碎破種仁后，提取率大副增加，因此，我們選擇藥材粉碎工藝為黨參切成段，五味子粗粉碎。
1.2.2加水量考察①藥材吸水率取1/10倍處方量藥材，共計(jì)200g，加入10倍量水浸泡，每隔30分鐘觀察1次浸透情況，直至藥材全部透心，時(shí)間為90分鐘，濾出全部未被吸收的水液，濕藥材稱重為619g，按下式計(jì)算藥材吸水率

由上式計(jì)算得藥材吸水率為210％，故首次加水煎煮時(shí)，應(yīng)補(bǔ)足藥材210％的吸水量，為方便生產(chǎn)計(jì)算，規(guī)定首次加水煎煮時(shí)，多加2倍量水。
②加水量取1/10處方量藥材，共4份，其中黨參切成段，五味子進(jìn)行粗粉碎，分別加4倍、6倍、8倍和10倍量水煎煮二次(首次多加水2倍)，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮并定容至100ml，按前法測定干膏收率和五味子醇甲提取量。
表2 藥材加水量考察結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，干膏收率和五味子醇甲提取量隨加水量的增加而增加，當(dāng)加水量超過8倍時(shí)，增加幅度較小，說明藥材提取已基本完全，為節(jié)約能耗，可選加水8倍為工藝參數(shù)，由于首次多加水2倍，所以最終加水量工藝參數(shù)描述為第一次加水10倍，第二次加水8倍。
1.3醇沉工藝考察1.3.1因素水平確立影響醇沉效果的主要因素有浸膏濃縮程度(醇沉前浸膏體積)、加醇量和靜置時(shí)間。本試驗(yàn)以這3個(gè)因素為考察項(xiàng)目，各取3個(gè)水平，進(jìn)行3因素3水平試驗(yàn)，以篩選最佳工藝條件，因素水平表見表3。
表3 醇沉正交試驗(yàn)因素水平表

注醇沉前浸膏體積是指1倍處方量藥材經(jīng)提取濃縮后所得浸膏體積。
1.3.2試驗(yàn)方法及含量測定按處方比例取黨參300g、麥冬200g、五味子100g，共3份，按煎煮工藝進(jìn)行煎煮，分別減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至表3中相應(yīng)體積，各取2ml留作含量測定，剩余浸膏各平均分成3份，再按表4要求加入95％乙醇，并按要求靜置，濾過，濾液回收乙醇后濃縮至100ml，按前述方法測定五味子醇甲含量，計(jì)算五味子醇甲保留率，試驗(yàn)結(jié)果見表4、表5。
表4 醇沉正交試驗(yàn)及結(jié)果表


表5 醇沉方差分析表

注F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00由極差可知，各因素作用主次為B＞A＞C；B因素中B2＞B1＞B3；A因素中A2＞A1＞A3；C因素中C2＞C1＞C3。由方差分析可知，B因素有顯著性差異(P＜0.05，A、C因素差異不顯著(P＞0.05)，因此，B因素應(yīng)選擇最佳水平B2，即加醇量為2000ml，A、C因素可選擇任意水平，但為了盡量與原工藝保持一致，我們最終選擇A2、C2為醇沉參數(shù)，即醇沉前將浸膏濃縮至1000ml、加醇后靜置24小時(shí)。
1.3.3最佳醇沉工藝驗(yàn)證由于優(yōu)選的最佳工藝未包括在正交設(shè)計(jì)表的9次試驗(yàn)中，故對其進(jìn)行驗(yàn)證。取醇沉正交試驗(yàn)同一批藥材，按A2B2C2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，共驗(yàn)證3批，驗(yàn)證結(jié)果見表6表6 醇沉最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果

驗(yàn)證結(jié)果表明，該醇沉工藝五味子醇甲保留率理想，浸膏收率穩(wěn)定，可作為醇沉的最佳工藝。
1.4濃縮工藝考察取1處方量藥材，按最佳煎煮工藝提取，煎煮液分別減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至1000ml，加乙醇2000ml，靜置24小時(shí)，過濾，濾液平均分成3份，分別回收乙醇并減壓濃縮至相對密度為1.15、1.25和1.35的浸膏，取浸膏適量同上法測定其中五味子醇甲含量，試驗(yàn)結(jié)果見表7。
表7 濃縮工藝考察結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明藥液的減壓濃縮過程對處方中有效成分五味子醇甲無明顯影響。
1.5干燥工藝考察本試驗(yàn)對常壓干燥和減壓干燥兩種方式進(jìn)行了比較，對干燥過程中浸膏的色澤、干燥時(shí)間以及干燥后浸膏的粉碎情況作了考察，結(jié)果見表8。
表8 常壓和減壓干燥考察表


上表試驗(yàn)結(jié)果表明，常壓干燥和減壓干燥的浸膏在粉碎過程中都易受熱變軟，難以粉碎，為此，本試驗(yàn)決定對浸膏采用噴霧干燥，并對噴霧干燥工藝進(jìn)行考察(1)進(jìn)口溫度考察按處方比例取藥材，按最佳煎煮工藝提取濃縮，醇沉并回收乙醇后，濃縮至相對密度為1.20的浸膏，取浸膏適量，分別于進(jìn)口溫度160℃、180℃、200℃和220℃下進(jìn)行噴霧干燥，結(jié)果見表9表9 進(jìn)口溫度考察結(jié)糶

從試驗(yàn)現(xiàn)象可知，進(jìn)口溫廈為160℃時(shí)，浸骨粉有掛壁現(xiàn)象，說明干燥溫度偏低，干燥不完全；當(dāng)進(jìn)口溫度達(dá)220℃時(shí)，噴頭旁有焦黑粉末粘結(jié)，說明干燥溫度偏高，浸膏粉有炭化現(xiàn)象；當(dāng)進(jìn)口溫度達(dá)240℃時(shí)，炭化現(xiàn)象更嚴(yán)重。相比之下，可選擇進(jìn)口溫度為180℃~200℃。
(2)出口溫度考察按處方比例取藥材，按最佳煎煮工藝提取濃縮，醇沉并回收乙醇后，濃縮至相對密度為1.20的浸膏，取浸膏適量，在進(jìn)口溫度為180℃，出口溫度分別為70℃、80℃、90℃和100℃下進(jìn)行噴霧干燥，測定各浸膏粉水分，結(jié)果見表10表10 不同出口溫度浸膏粉水分測定結(jié)果

從上表結(jié)果可以看出，出口溫度越高，浸膏粉的水分就越低，其中出口溫度為80℃~100℃時(shí)浸膏粉的水分較適合制備軟膠囊，但出口溫度為100℃的浸膏粉冷后有結(jié)塊現(xiàn)象，不利于內(nèi)容配制。故選擇80℃~90℃出口溫度。
(3)壓縮空氣壓力考察按處方比例取藥材，按最佳煎煮工藝提取濃縮，醇沉并回收乙醇后，濃縮至相對密度為1.20的浸膏，取浸膏適量，在進(jìn)口溫度為180℃，出口溫度為90℃，空壓分別為4.5Kg/cm2、3.5Kg/cm2和2.5Kg/cm2條件下進(jìn)行噴霧干燥，結(jié)果見表11表11 壓縮空氣壓力考察結(jié)果

根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，我們選擇壓縮空氣壓力為3.5Kg/cm2，此條件下壓力適中，噴霧干燥效果理想。
(4)浸膏相對密度考察按處方比例取藥材，按最佳煎煮工藝提取濃縮，醇沉并回收乙醇后，濃縮至相對密度分別為1.10(60℃)、1.20(60℃)和1.30(60℃)的浸膏，分別取浸膏適量，在進(jìn)口溫度為180℃，出口溫度為90℃，空壓分別為3.5Kg/cm2條件下進(jìn)行噴霧干燥，結(jié)果見表12表12 浸膏相對密度考察結(jié)果


試驗(yàn)結(jié)果表明，只有當(dāng)浸膏相對密度為1.20(60℃)時(shí)，噴霧干燥過程才能順利進(jìn)行，所以我們確定選擇此條件為浸膏相對密度參數(shù)。
(5)噴霧干燥對處方中有效成分的影響取噴霧干燥前的稠浸膏和干燥后的浸膏粉進(jìn)行含量測定，結(jié)果表明噴霧干燥對處方中有效成分五味子醇甲無明顯影響，見表13表13 噴霧干燥對處方中有效成分的影響

2制劑工藝研究2.1制劑處方研究由前面試驗(yàn)可知，本品每方藥材經(jīng)水提醇沉后，收膏率平均為15.2％，即每方收膏304g，考慮到藥材產(chǎn)地和生產(chǎn)工藝的波動，我們將每方出膏量定為300g。
(一)浸膏粉的理化性質(zhì)本品浸膏粉為經(jīng)噴霧干燥制備得的棕黃色泡松粉末，由于比表面積大，加之其主要成分為多糖類化合物，故易吸潮結(jié)塊。為了掌握浸膏粉的吸濕性能，以便控制生產(chǎn)和貯藏環(huán)境條件，我們測定了浸膏粉的臨界相對濕度取適量浸膏粉，置P2O5干燥器內(nèi)干燥48小時(shí)，在已干燥至恒重的稱量瓶中加入適量浸膏粉，厚度約2mm，精密稱重后置于表18中分別盛有7種不同濃度硫酸溶液及不同鹽的過飽和溶液的玻璃干燥器中，打開稱量瓶蓋，于25℃恒溫箱中保持96小時(shí)后稱重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見表14。
表14 不同相對濕度下內(nèi)容物吸濕百分率(％)

本品浸膏粉臨界相對濕度為48％。由于此臨界相對濕度值較低，所以在生產(chǎn)本品時(shí)，浸膏粉宜密封后置相對濕度在48％以下的環(huán)境中，同時(shí)，配料工序應(yīng)將相對濕度在48％以下，并盡快完成配料工作。
(二)分散介質(zhì)(基質(zhì))的選擇軟膠囊的分散介質(zhì)通常為聚乙烯類化合物或脂肪類物質(zhì)，如聚乙二醇400和大豆油。本品浸膏粉含糖量較高，極性大，因而水溶性好。預(yù)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品以大豆油為分散介質(zhì)制備得的內(nèi)容物不穩(wěn)定，易結(jié)塊分層，難以達(dá)到分散均勻的效果，而以聚乙二醇400為分散介質(zhì)，由于浸膏粉極性和聚乙二醇400極性較相近，浸膏粉能充分溶解于聚乙二醇400中，從而制備的內(nèi)容物為均一、穩(wěn)定的稠膏，故我們選擇聚乙二醇400為分散介質(zhì)。
(三)分散介質(zhì)用量選擇分散介質(zhì)的用量直接影響制劑的成型、服用量、裝量差異和穩(wěn)定性分散介質(zhì)的用量過低，則藥液的流動性不好，壓制軟膠囊困難，裝量差異比較大，因此影響藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性；用量過大，則藥物服用量增大，服藥不方便，甚至?xí)斐蓛?nèi)容物久置分層等現(xiàn)象的發(fā)生。本試驗(yàn)以內(nèi)容物的穩(wěn)定性、流動性及性狀為指標(biāo)對分散介質(zhì)用量進(jìn)行了優(yōu)選(1)樣品制備按表15要求分別取浸膏粉和聚乙二醇400，混勻后，用膠體磨研磨10分鐘，即得。(2)內(nèi)容物穩(wěn)定性檢測取制得樣品各10ml，置離心機(jī)中以每分鐘1000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速離心30分鐘，觀察分層情況。(3)內(nèi)容物流動性評價(jià)內(nèi)容物流動性根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)分為過小、小、適中、大和過大五種級別。(4)內(nèi)容物性狀評價(jià)觀察內(nèi)容物的物料形態(tài)、分散情況，手感等。
表15 分散介質(zhì)用量選擇結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)浸膏粉和聚乙二醇400的比例為1∶1時(shí)，制備得的內(nèi)容物穩(wěn)定性好、流動性適中，較適于壓制軟膠囊。由前試驗(yàn)可知，本品每處方出膏率穩(wěn)定在300g左右，結(jié)合本次試驗(yàn)結(jié)果，為了便于裝量計(jì)算，我們將每方浸膏粉加聚乙二醇400至600g作為分散介質(zhì)用量參數(shù)。
(三)膠皮處方的優(yōu)選據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，軟膠囊殼中明膠、甘油和水的比例一般為1∶0.3～0.5∶1。固定明膠和水的比例，改變甘油的比例，以檸檬黃作膠皮溶解速率指示劑，以膠皮的溶解時(shí)間為指標(biāo)對甘油加入量進(jìn)行考察。
(1)膠皮制備按表16中處方比例量取檸檬黃，加水溶解，加入甘油攪勻，將明膠小顆粒置檸檬黃水溶液中浸泡36h，70℃下加熱，使之溶解(為了使膠皮能遮光和防腐，分別加入2‰鈦白粉和2‰泥泊金乙酯)，真空除氣泡后，充分?jǐn)嚢?，均勻鋪于玻板?厚度約2mm)，置25℃干燥2小時(shí)，刀片切制成2cm×2cm的膠皮塊，備用。
表16 膠皮處方比例

(2)膠皮溶解速率測定精密取上述各膠皮適量，按《中國藥典》2000年版二部附錄溶出度測定法中轉(zhuǎn)籃法測定，以500ml蒸餾水為溶出介質(zhì)，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為30rpm，待無明顯膠皮顆粒后，每分鐘取樣1次，每次取樣5ml(并加入等量蒸餾水補(bǔ)充)，直至完全溶解，于波長427nm處測定吸光度，確定檸檬黃的含量，以測得膠皮完全溶解所需時(shí)間。結(jié)果見表17表17 膠皮溶解速率測定結(jié)果


(3)膠皮穩(wěn)定性考察將上述1～3號處方樣品在溫度為25℃、相對濕度為75％條件下保存30天，同上方法測各樣每克膠皮溶解所需的時(shí)間，結(jié)果見表18表18 不同處方膠皮溶解性能穩(wěn)定性考查

(2)、(3)試驗(yàn)結(jié)果表明，不同處方膠皮都能在30分鐘內(nèi)完全溶解，說明以這些配方制得的軟膠囊殼溶解性都較好，在明膠和水量相同的條件下，1、2號處方膠皮的溶解性能更穩(wěn)定，為節(jié)約生產(chǎn)成本可選1號處方，即明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
(4)內(nèi)容物與膠皮包合試驗(yàn)取浸膏粉、聚乙二醇400按1∶1配料，經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，得內(nèi)容物，另取明膠、甘油、水按1∶0.3∶1溶膠，壓制軟膠囊，將制得的軟膠囊于溫度為25℃、相對濕度為75％條件下保存，考察軟膠囊的崩解時(shí)間和性狀變化。試驗(yàn)結(jié)果見表19。
表19 內(nèi)容物與膠皮包合試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果說明，以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1為膠皮處方，制備得的軟膠囊雖然崩解時(shí)間較理想，且在加速試驗(yàn)過程中無滲漏現(xiàn)象，但軟膠囊本身易變癟，影響膠丸的美觀。研究資料表明，在囊殼中加入5％明膠量的聚乙二醇400，不但可以縮短膠囊崩解時(shí)間，還可以增加囊殼的硬度，按上述方法試驗(yàn)，將膠皮處方比例調(diào)整為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水＝1∶0.3∶0.05∶1，結(jié)果見表20。
表20 內(nèi)容物與調(diào)整后膠皮包合試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，以明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水＝1∶0.3∶0.05∶1為膠皮處方，制備得的軟膠囊無變癟現(xiàn)象，而膠囊崩解時(shí)間略有縮短，故我們選擇此物料比例為膠皮配方。
2.2制劑成型工藝研究(一)內(nèi)容物混合時(shí)間的選擇軟膠囊的內(nèi)容物要充分的混合均勻，否則未分散均勻的內(nèi)容物團(tuán)塊在壓制過程中易堵塞壓丸機(jī)噴頭，影響藥物裝量的精確性，而膠囊在放置過程中容易分層，影響藥物的穩(wěn)定性。一般的混合設(shè)備采用膠體磨或乳勻機(jī)。結(jié)合藥廠實(shí)際，我們采用膠體磨研磨法，磨盤間距為5um，比較了不同研磨時(shí)間物料的情況。結(jié)果見表21。
表21 混合時(shí)間的的選擇試驗(yàn)結(jié)果


由以上結(jié)果可知，以膠體磨研磨法，研磨10分鐘內(nèi)就能達(dá)到內(nèi)容物手感細(xì)膩，物料混合均勻的效果。故確定以膠體磨研磨10分鐘。
(二)膠皮固化溫度選擇按膠皮處方配制膠液，制成膠皮后，平均分成3份，分別在10℃，4℃，0℃三種溫度下冷卻10min。都在室溫25℃下平衡，觀察膠皮性質(zhì)并按前法法測定各樣號膠皮的溶解性，結(jié)果見表22表22 膠皮固化溫度考察

試驗(yàn)結(jié)果表明，膠皮的溶解性隨著膠皮冷卻固化溫度的降低而增加。在0℃以下膠皮中的水結(jié)冰而致膠皮疏松多孔，雖利于溶解，但對于膠囊的密封性卻不利，易滲油；10℃冷卻固化膠皮過于柔軟，可塑性差，相比之下選4℃冷卻固化為宜。
(三)噴體溫度的選擇在軟膠囊的壓制過程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素。噴體溫度過低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過高，會影響軟膠囊的外觀，易出現(xiàn)異形丸。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況和成品率，結(jié)果見表23。
表23 噴體溫度的選擇試驗(yàn)結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，噴體溫度應(yīng)控制在42～44℃為宜。
(四)定形和干燥工藝條件選擇(1)軟膠囊定形溫度的選擇取未定形的軟膠囊分別在15℃、20℃、25℃下定形(根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，定形時(shí)環(huán)境相對濕度控制在30％左右)，以定形時(shí)間、異形丸率為指標(biāo)對定形溫度進(jìn)行優(yōu)選。結(jié)果見表24。
表24 軟膠囊殼定形溫度選擇結(jié)果表

從試驗(yàn)結(jié)果可知，定形時(shí)間隨著定形溫度的增高而縮短，但溫度越高，異形丸率也隨之而增加，不利于軟膠囊殼定形，相比之下，20℃下定形具有時(shí)間短，異形丸率低的優(yōu)點(diǎn)，故選擇此溫度為定形溫度。
(2)軟膠囊干燥溫度的選擇按上述工藝考察優(yōu)選出的工藝條件壓制軟膠囊，定形后，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，將其分成3份，分別在20℃、25℃、30℃下干燥(相對濕度為30％)至軟硬適中，記錄干燥時(shí)間并測定崩解時(shí)間。結(jié)果見表25。
表25 軟膠囊殼定形溫度選擇結(jié)果表

試驗(yàn)結(jié)果表明，干燥時(shí)間隨著溫度的增高而縮短，但崩解時(shí)間隨著溫度的增高而略有增加，30℃干燥時(shí)崩解時(shí)間增加幅度較大，相比之下，25℃下干燥效果好，故選擇此溫度為軟膠囊干燥溫度。
3中試取10倍處方量生脈飲軟膠囊藥材，按所制訂的工藝路線進(jìn)行中試生產(chǎn)，對生產(chǎn)工藝指標(biāo)進(jìn)行全面考核，對藥材和成品進(jìn)行質(zhì)量評定，對各主要有效成分進(jìn)行跟蹤檢測，結(jié)果見表27。
表27 中試試驗(yàn)結(jié)果


中試生產(chǎn)結(jié)果表明，本產(chǎn)品各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，說明工藝可行，適合批量生產(chǎn)。
制備工藝參數(shù)范圍1、參數(shù)范圍取處方藥材，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加2～16倍藥材量水，加熱(50～100℃)提取1～5次，每次1～5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至醇沉前將浸膏濃縮至500~2000ml、加醇量為1000～2000ml，加醇后靜置8小時(shí)以上，濾過，濾液減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至清膏。干燥，粉碎，過100目以下篩，取藥粉，加0.8～2.5倍量基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10～30分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得。
本發(fā)明提供的軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其中藥液材料的組成及其重量比例為藥粉∶基質(zhì)為1∶1，其比例范圍藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～2.5；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1∶0.3∶0.05∶1，其比例范圍明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為0.9～1.1∶0.2～0.8∶0～0.1∶0.9～1.1。本品最佳基質(zhì)為聚乙二醇-400，用量是藥粉的0.8～2.5倍。
本發(fā)明為遮光防止藥物受光照氧化，故在膠皮中加入食用色素及遮蓋劑，其色素可以是單色或復(fù)合型食用色素，遮蓋劑有紅、黃或棕色的氧化鐵、炭黑、二氧化鈦(鈦白粉)。本品用色素為復(fù)合型食用色素，用量占膠液量的2‰，按食用安全范圍考慮，本品使用范為0～5.0‰。本品用遮蓋劑為二氧化鈦(鈦白粉)，用量占膠液量的3‰，按食用安全范圍考慮，本品使用范為0～5.0‰。
2、最佳制備工藝參數(shù)以上三味藥材，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加水煎煮兩次，第一次加水10倍、煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍、煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至約1000ml，放冷，加乙醇2000ml，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相對密度為1.20(60℃)的浸膏，噴霧干燥(進(jìn)口溫度180℃～200℃，出口溫度80℃～90℃，風(fēng)壓3.5Kg/cm2)，得浸膏粉。取浸膏粉，加聚乙二醇400至總量為600g，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，灌裝，制成軟膠囊1000粒，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1稱取藥材黨參1000g、麥冬667g和五味子333g，取黨參切成段、五味子粗粉碎，在90℃下加水煎煮2次，第一次加水10倍、煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍、煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至約1000ml，放冷，加乙醇2000ml，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.20的浸膏，噴霧干燥(進(jìn)口溫度180℃～200℃，出口溫度80℃～90℃，風(fēng)壓3.5Kg/cm2)，粉碎，過100目篩，得浸膏粉。取浸膏粉，加聚乙二醇400至總量為600g，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，灌裝，制成軟膠囊1000粒，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得成品。其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1∶0.3∶0.05∶1，本品每粒裝0.6g，口服，一次3粒，一日3次或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的實(shí)施例2稱取藥材黨參700g、麥冬600g和五味子200g，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加2倍藥材量水，在50℃下加熱提取1次，每次5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至500ml，放冷，加乙醇1000ml，靜置8小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10的浸膏，干燥，粉碎，過60目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加0.8倍量的聚乙二醇400基質(zhì)至總量為400g，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得成品。其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為0.9∶0.2∶0∶0.9。
本發(fā)明的實(shí)施例3稱取藥材黨參1200g、麥冬800g和五味子400g，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加16倍藥材量水，在100℃下加熱提取5次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至2000ml，放冷，加乙醇2000ml，靜置36小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.45的浸膏，干燥，粉碎，過100目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加2.5倍量聚乙二醇400基質(zhì)至總量為800g，混合均勻，膠體磨研磨30分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得成品。其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1.1∶0.8∶0.1∶1.1。
本發(fā)明的實(shí)施例4稱取藥材黨參850g、麥冬750g份和五味子250g，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加10倍藥材量水，在85℃下加熱提取3次，第-次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至1500ml，放冷，加乙醇1500ml，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.30的浸膏，干燥，粉碎，過80目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加0.9倍量聚乙二醇400基質(zhì)至總量為500g，混合均勻，膠體磨研磨15分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得成品。其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1.0∶0.6∶0.08∶1.0。
權(quán)利要求
1.一種治療心悸的軟膠囊，其特征在于按照重量份計(jì)算，它用黨參700～1200份、麥冬600～800份和五味子200～400份制備成含有藥物活性成分的粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～2.5的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊。
2.按照權(quán)利要求1所述治療心悸的軟膠囊，其特征在于按照重量計(jì)算，它用黨參1000g、麥冬667g和五味子333g制備成含有藥物活性成分的粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶1的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊。
3.按照權(quán)利要求1或2所述治療心悸的軟膠囊，其特征在于所述軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其中藥液材料的組成及其重量比例為藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～2.5；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為0.9～1.1∶0.2～0.8∶0～0.1∶0.9～1.1。
4.按照權(quán)利要求3所述治療心悸的軟膠囊，其特征在于所述藥液材料的組成及其重量比例為藥粉∶基質(zhì)為1∶1，所述囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶聚乙二醇400∶水為1∶0.3∶0.05∶1。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的治療治療心悸的軟膠囊，其特征在于所述的基質(zhì)為聚乙二醇-400。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述治療心悸的軟膠囊的制備方法，其特征在于稱取藥材黨參、麥冬和五味子，取黨參切成段、五味子粗粉碎，加2～16倍藥材量水，在50～100℃下加熱提取1～5次，每次1～5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至500～2000ml，放冷，加乙醇1000～2000ml，靜置8～36小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.10～1.45的浸膏，干燥，粉碎，過60～100目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加0.8～2.5倍量基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10-30分鐘，壓制成軟膠囊，即得。
7.按照權(quán)利要求5所述治療心悸的軟膠囊的制備方法，其特征在于稱取黨參1000g、麥冬667g和五味子333g，將藥材黨參、麥冬和五味子，取黨參切成段、五味子粗粉碎，在90℃下加水煎煮2次，第一次加水10倍、煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍、煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至約1000ml，放冷，加乙醇2000ml，靜置24小時(shí)，濾過，回收乙醇，濾液在-0.06～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至60℃時(shí)測相對密度為1.20的浸膏，在進(jìn)口溫度180℃～200℃，出口溫度80℃～90℃，風(fēng)壓3.5Kg/cm2的條件之下進(jìn)行噴霧干燥，粉碎，過100目篩，得浸膏粉，取浸膏粉，加聚乙二醇400至總量為600g，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，灌裝，制成軟膠囊1000粒，在溫度為20℃、相對濕度為30％條件下定形，用95％乙醇洗去軟膠囊外表油層，在溫度為25℃、相對濕度為30％條件下干燥，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療心悸的軟膠囊及其制備方法，它由黨參、麥冬和五味子制備而成；本品主治病證為氣陰兩虛，心脈失振之證，癥見心悸氣短，咽干自汗，舌紅少苔，脈微或虛數(shù)，與現(xiàn)有的同類產(chǎn)品相比，本產(chǎn)品具有穩(wěn)定性好、不易變質(zhì)，服用體積小、攜帶方便，且安全性好、適用人群廣，原料藥材資源豐富、原料價(jià)格便宜、制作成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K36/88GK1733049SQ20051000315
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日
發(fā)明者路祖強(qiáng) 申請人:貴州地道藥業(yè)有限公司