專利名稱：銀黃組合物、含有銀黃組合物的口服和注射制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及銀黃組合物、含有該組合物的制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
金銀花為忍冬科忍冬屬植物(Lonicero japonico Thunb).為中醫(yī)常用中藥，具有清熱解毒、涼風(fēng)散熱、抗病毒、保肝利膽的功效，現(xiàn)代藥理實驗證明，金銀花對于上呼吸道感染、流行性感冒、扁桃體炎、急性闌尾炎、丹毒、外傷感染等，均有較明顯的療效；黃芩為唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi).的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效，現(xiàn)代藥理表明其具有抗炎癥、抗變態(tài)反應(yīng)、抗菌、利尿、利膽、解熱、鎮(zhèn)靜等作用。
銀黃制劑由金銀花和黃芩兩味中藥配伍并經(jīng)提取加工制成，用于風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥，對于上呼吸道感染、急性偏桃體、咽炎等癥狀均有較好的療效，目前，以金銀花和黃芩提取物為組方制成的制劑有銀黃膠囊、銀黃顆粒劑、銀黃口服液、銀黃注射液等，被廣泛用于治療急性扁桃體炎、上呼吸道感染等癥；由于現(xiàn)有制劑多是對傳統(tǒng)中藥簡單劑型的改造，故仍然存在著其有效部位成分復(fù)雜，提取物純度低、特別是綠原酸在金銀花提取物的含量，如利用高效液相外標(biāo)法對現(xiàn)有“銀黃注射液”的金銀花提取物中綠原酸含量的進行了測定，結(jié)果顯示其有效成分綠原酸的質(zhì)量百分含量僅為6.1％(見圖2)，由于現(xiàn)有制劑中存有大量其它物質(zhì)，不僅質(zhì)量難以控制，而且對藥物的療效及生物利用度也有著較大的影響；特別是對銀黃注射劑的影響更為嚴(yán)重，不僅影響藥物的療效，不良反應(yīng)多，而且注射劑的穩(wěn)定性差，不利于藥物的穩(wěn)定及長期保存，發(fā)明內(nèi)容針對以上技術(shù)缺陷本發(fā)明提供一種新的銀黃組合物、含有銀黃組合物的注射和口服制劑及其制備方法和用途。
在本發(fā)明由金銀花提取物、黃芩提取物組成的銀黃組合物中，金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％。
本發(fā)明銀黃組合物中優(yōu)選為金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于80％而小于100％；進一步優(yōu)選為金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于80％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于80％而小于100％；本發(fā)明更進一步優(yōu)選為金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于90％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于92％而小于100％。
本發(fā)明銀黃組合物中金銀花提取物和黃芩苷提取物之間比例范圍可以采用國家相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)允許的任何比例范圍，其中本發(fā)明銀黃組合物中金銀花提取物和黃芩提取物中兩者的配比優(yōu)選采用現(xiàn)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)銀黃的比例范圍。
通過本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝，可以將本發(fā)明銀黃組合物制備成不同制劑形式的各種口服制劑，如普通片、口含片、分散片、咀嚼片、口崩片、泡騰片、硬膠囊、軟膠囊、口服液、顆粒劑、沖劑、微丸或滴丸等。
本發(fā)明銀黃組合物口含片優(yōu)選采用如下方法制備取適量的稀釋劑過目篩，混合均勻，將有效劑量的銀黃組合物和適量調(diào)味劑溶于適量粘合劑溶液中，均勻分散于稀釋劑中，制成軟材，制粒，烘干，干顆粒加適量潤滑劑，混勻，整理，壓片制得，其中稀釋劑為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和糊精等水溶性填充劑中的一種、兩種或兩種以上組合；粘合劑為淀粉類、纖維素類、凝膠類和聚乙烯類中的一種、兩種或兩種以上組合；潤滑劑為水不溶性潤滑劑或水溶性潤滑劑。其中淀粉類如玉米淀粉、預(yù)凝膠玉米淀粉等；凝膠為明教、阿拉伯膠等、纖維素類為甲基纖維素、羧甲基纖維素納、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；聚乙烯類為聚乙烯吡咯烷酮等、聚乙烯醇、聚乙二醇等；調(diào)味劑為蛋白糖、甜菊糖和薄荷腦中的一種或多種。其中本發(fā)明中適量的輔料是指將本發(fā)明銀黃組合物和輔料組合制備出的口含片，其相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家藥典對該劑型的最低要求，其中本發(fā)明優(yōu)選10重量份本發(fā)明銀黃組合物、糊精40～60份、糖粉10～20份、甘露醇20～30份、蛋白糖或甜菊糖2～4份、薄荷腦1～2份。
本發(fā)明銀黃組合物軟膠囊優(yōu)選采用如下工藝進行制備取有效劑量的銀黃組合物和適量的稀釋劑混合、或和適量的稀釋劑及助懸劑混合，置膠體磨中初碾，過目篩，制得軟膠囊內(nèi)容物、然后灌封，定形，干燥即得，其中本發(fā)明稀釋劑為麻油、花生油、玉米油、大豆油、杏仁油、核桃油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油和橄欖油中的一種、兩種或兩種以上組合的植物油；助懸劑為蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素(100CP)中的一種、兩種或兩種以上組合；其中本發(fā)明中適量的輔料是指將本發(fā)明銀黃組合物和輔料組合制備出的軟膠囊，其相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家藥典對該劑型的最低要求，其中本發(fā)明優(yōu)選藥粉和稀釋劑的比例為1.0∶(1.0～2.5)。
本發(fā)明銀黃組合物的口服滴丸優(yōu)選采用如下工藝進行制備將適量水溶性基質(zhì)與有效劑量的銀黃組合物細(xì)粉混勻，水浴加熱熔融，攪拌混勻，保溫，用脂溶性冷凝劑冷卻，滴制，包衣，即得，其中水溶性基質(zhì)為聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、泊洛沙姆和聚醚中的一種、兩種或兩種以上組合；本發(fā)明銀黃組合物的口服滴丸上述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-400、聚乙二醇-300和聚乙二醇-200中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明中適量的輔料是指將本發(fā)明銀黃組合物和輔料組合制備出的滴丸，其相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家藥典對該劑型的最低要求，其中本發(fā)明優(yōu)選有效成分和基質(zhì)的比例優(yōu)選為1∶0.5-2；進一步優(yōu)選為1∶1。
本發(fā)明還可以將有效劑量的本發(fā)明銀黃組合物和適量的酸源和二氧化碳源及其他輔料組合，采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝制成泡騰片，其中本發(fā)明的酸源可以為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、水溶性氨基酸或枸櫞酸二氫鉀、富馬酸鈉等強堿弱酸鹽或鹽酸等無機酸中的一種、兩種或兩種以上組合；二氧化碳源可以為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等，以上僅為代表性的列舉，但并不受限于與此，只要藥理上允許的酸和能夠產(chǎn)生氣源的物質(zhì)均可作為本發(fā)明的酸源和二氧化碳源；本發(fā)明泡騰片的制備方法可以采用各種常規(guī)的制備方法，如干法制粒、直接壓片或非水制粒等，本發(fā)明中適量的輔料是指將本發(fā)明銀黃組合物和輔料組合制備出的泡騰片，其相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家藥典對該劑型的最低要求。
本發(fā)明還可以將有效劑量的本發(fā)明銀黃組合物和適量的崩解劑及其他口崩片所必需的常用輔料采用本領(lǐng)域常規(guī)制備工藝制成口腔崩解片，其中本發(fā)明崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羧丙基纖維素和處理瓊脂中的一種、兩種或兩種以上組合，還可以是不規(guī)格的種類相同的崩解劑自身的組合，該口腔崩解片的制備可以采用直接壓片法、噴霧干燥法等工藝進行制備，本發(fā)明中適量的輔料是指將本發(fā)明銀黃組合物和輔料組合制備出的口崩片，其相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)對該劑型的最低要求。
當(dāng)將本發(fā)明銀黃組合物制備成注射劑時，則本發(fā)明銀黃組合物中綠原酸在金銀花提取物中的質(zhì)量百分含量應(yīng)大于等于80％而小于100％，黃芩苷在黃芩提取物中的質(zhì)量百分含量應(yīng)大于等于80％而小于100％；本發(fā)明進一步優(yōu)選為綠原酸在金銀花提取物中的質(zhì)量百分含量應(yīng)大于等于90％而小于100％，黃芩苷在黃芩提取物中的質(zhì)量百分含量應(yīng)大于等于92％而小于100％。
本發(fā)明銀黃組合物注射劑可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝進行制備，本發(fā)明中銀黃組合物注射劑可以是注射液或注射用粉針。
當(dāng)本發(fā)明銀黃組合物注射劑為注射液時，優(yōu)選采用如下工藝進行制備取有效劑量的銀黃組合物，加注射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫?，用堿性物質(zhì)調(diào)pH值5.5～7.5使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭處理，微孔濾膜過濾，分裝于安瓿或西林瓶中，密封，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
本發(fā)明銀黃組合物的注射劑優(yōu)選為注射用粉針劑，進一步優(yōu)選位注射用凍干粉針劑。
本發(fā)明銀黃組合物注射用粉針劑可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，但優(yōu)選如下方法進行制備取有效劑量銀黃組合物單獨或與藥用輔料組合，加注射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫?，用堿性物質(zhì)調(diào)pH值至5.5～7.5使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭處理，微孔濾膜過濾，然后采用冷凍干燥或噴霧干燥工藝方法制備，其中藥用輔料為如甘露醇、低分子右旋糖苷、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘氨酸、氯化鈉、氨基酸中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明銀黃組合物注射用粉針劑優(yōu)選為注射用凍干粉針劑，其制備工藝優(yōu)選如下取有效劑量的銀黃組合物和適量藥用輔料，加射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫?，堿性物質(zhì)調(diào)pH值至5.5～7.5使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭吸附，微孔濾膜過濾，分裝于安瓿瓶或西林瓶中、冷凍干燥既得，其中藥用輔料為甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸和氨基酸中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明銀黃組合物注射劑中調(diào)解PH值的堿性物質(zhì)可以選用藥理允許的各種堿性物質(zhì)，無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉或它們的堿性緩沖溶液；有機堿如枸櫞酸鈉或鉀鹽或它們堿性緩沖溶液；本發(fā)明中調(diào)解PH值的堿性物質(zhì)還可以是堿性氨基酸、有機氨或無機氨等，但并不受限于此。
根據(jù)實際的需要，在制備本發(fā)明注射劑的過程中還可以加入常規(guī)的其他輔料，如穩(wěn)定劑、增溶劑、防腐劑、抗氧劑中的一種、兩種或兩種以上組合，以使本發(fā)明注射劑更加穩(wěn)定。
本發(fā)明銀黃提取物制備成的口服和注射制劑可用來治療清熱，解毒，利咽，風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽，咽痛，上呼吸道感染，急性扁桃體炎，咽炎等各種臨床癥狀。
其中，本發(fā)明銀黃組合物注射劑可以用來肌肉注射、也可以進行靜脈注射，當(dāng)使用本發(fā)明銀黃粉針劑進行靜脈注射或滴注時，可先將本發(fā)明粉針劑溶于5％的葡萄糖注射液溶液或溶于等滲的氯化鈉溶液中然后再進行靜脈注射或滴注或選擇其他溶酶進行溶解，然后再進行靜脈給藥。
本發(fā)明銀黃組合物中金銀花提取物的制備工藝可以采用各種常規(guī)制備工藝，但優(yōu)選采用如下工藝進行制備取干燥金銀花藥材，以5～20倍量的水或低元醇溶液滲漉提取綠原酸，減壓濃縮至相對密度1.05～1.20；濃縮液加5～10倍量水并用稀酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1～3，沉淀過夜，過濾，濾液上樣于處理好的大孔吸附樹脂柱，上樣量(相當(dāng)于生藥量)與樹脂用量的比例為1～5∶1(w/w)，先用水洗脫至無色，再用1-10％(v/v)醇洗脫2～5個柱體積；收集1-10％(v/v)醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，即得。
本發(fā)明金銀花提取物的制備工藝進一步優(yōu)選采用如下工藝進行制備取金銀花以5～20倍量的水或低元醇溶液滲漉提取綠原酸，減壓濃縮至相對密度1.05～1.20；濃縮液加5～10倍量水并用稀酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1～3，沉淀過夜，濾過，濾液上樣于處理好的大孔吸附樹脂柱，上樣量(相當(dāng)于生藥量)與樹脂用量的比例為1～5∶1(w/w)，先用水洗脫至無色，再用1-10％(v/v)醇洗脫2～5個柱體積；收集醇洗脫液，減壓濃縮至無醇味；濃縮液過濾，上樣于已處理好的聚酰胺層析柱上，上樣量(相當(dāng)于生藥量)與樹脂用量的比例為2～6∶1(w/w)，先用水洗去紫外無吸收的雜質(zhì)，5-20％醇洗脫極性較小雜質(zhì)，后改用20-40％(v/v)醇洗脫2～5個柱體積，收集20-40％(v/v)醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，即得。
本發(fā)明中低元醇為常規(guī)的能夠用來做提取液或洗脫溶液的碳原子為10以下的一元醇或多元醇，本發(fā)明優(yōu)選甲醇或乙醇；大孔樹脂主要為非極性、弱極性或極性聚乙烯、聚苯乙烯類高分子吸附介質(zhì)，其中本發(fā)明優(yōu)選弱極性的大孔樹脂。
本發(fā)明銀黃組合物中黃芩提取物的制備工藝可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備技術(shù)進行制備，如根據(jù)中華人民共和國部頒標(biāo)準(zhǔn)“銀黃注射液”所述方法制得；本發(fā)明對黃芩提取物的制備工藝沒有特別的要求，只要滿足在制備本發(fā)明銀黃口服制劑時，采用該方法制備的黃芩提取物，黃芩苷在黃芩提取物中的質(zhì)量百分含量至少大于等于50％而小于100％；制備本發(fā)明銀黃注射制劑時，采用該方法制備的黃芩提取物，黃芩苷在黃芩提取物中的質(zhì)量百分含量應(yīng)大于等于80％而小于100％；優(yōu)選黃芩苷在黃芩提取物中的質(zhì)量百分含量應(yīng)大于等于92％而小于100％；即符合本發(fā)明的發(fā)明目的要求。
和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明銀黃組合物中綠原酸的含量明顯提高(見圖1)，采用本發(fā)明銀黃組合物制備的口服制劑具有療效好、生物利用度高，質(zhì)量可控、而且本發(fā)明銀黃組合物注射劑特別是凍干粉針劑具有療效好、不良反應(yīng)少、刺激性小，質(zhì)量穩(wěn)定，大大延長了產(chǎn)品的儲存時間，試驗結(jié)果表明本發(fā)明注射劑(1)50mg/kg可明顯抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)胞血管通透性升高和二甲苯所致的小鼠耳腫脹，25mg/kg可明顯減輕蛋清所致大鼠足跖腫脹程度，對大鼠棉球肉芽腫也有明顯的抑制作用，具有顯著的抗炎作用；(2)10μg/ml能有效抑制呼吸道合胞病毒和單純皰疹病毒I型所致的細(xì)胞病變，對呼吸道合胞病毒和單純皰疹病毒還有一定的滅活作用，體內(nèi)抗病毒實驗表明，對小鼠肺內(nèi)呼吸道合胞病毒的感染有明顯的抑制作用，具有顯著的抗病毒作用；(3)對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌有顯著的抑菌作用，最小抑菌濃度均在250μg/ml以下。(4)20mg/kg對內(nèi)毒素所致大白兔發(fā)熱模型有較好的退熱作用。
急性毒性結(jié)果也顯示小鼠和大鼠尾靜脈注射給藥的最大耐受量均達(dá)2g/kg，相當(dāng)于人臨床擬用劑量的465倍，臨床使用非常安全。


圖1本發(fā)明銀黃注射用粉針劑中綠原酸含量的高效液相色譜圖(綠原酸含量83.6％)；圖2現(xiàn)有銀黃注射液中綠原酸含量的高效液相色譜圖(綠原酸含量6.1％)；具體實施方式
實施例1 金銀花提取物的制備取金銀花5kg，用50L 65％乙醇滲漉提取，合并滲漉液，減壓濃縮至密度約為1.05(體積5000ml)；濃縮液加水至總體積5L，用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1，沉淀過夜，濾過，濾液上樣于處理好的DM-130大孔吸附樹脂柱，先用10L水淋洗，再用5％乙醇淋洗5個柱體積；收集5％乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，獲得金銀花提取物320g，，綠原酸含量62％。
實施例2 金銀花提取物的制備取金銀花3kg，用30L 65％乙醇滲漉提取，合并滲漉液，減壓濃縮至密度約為1.05(體積3000ml)；濃縮液加水至總體積3L，用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1，沉淀過夜，濾過，濾液上樣于處理好的DM-130大孔吸附樹脂柱，先用30L水淋洗，再用5％乙醇淋洗6個柱體積；收集5％乙醇洗脫液，減壓濃縮至無醇味。濃縮液過濾，上樣于已處理好的聚酰胺層析柱上，先用水洗去無吸收的雜質(zhì)，10％乙醇洗脫2個柱體積，棄去，后改用30％乙醇洗脫5個柱體積，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥。獲得灰白色金銀花提取物82.6g，綠原酸含量82.7％。
實施例3 金銀花提取物的制備取金銀花2kg，用20L 65％乙醇滲漉提取，合并滲漉液，減壓濃縮至密度約為1.05(體積2000ml)；濃縮液加水至總體積2L，用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1，沉淀過夜，濾過，濾液上樣于處理好的DM-130大孔吸附樹脂柱，先用20L水淋洗，再用5％乙醇淋洗5個柱體積；收集5％乙醇洗脫液，減壓濃縮至無醇味。濃縮液過濾，上樣于已處理好的聚酰胺層析柱上，先用水洗去無吸收的雜質(zhì)，10％乙醇洗脫2個柱體積，棄去，后改用30％乙醇洗脫3個柱體積，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥。獲得灰白色金銀花提取物51.3g，綠原酸含量91.6％。
實施例4 黃芩提取物的制備取黃芩藥材1000g，用8000ml水分二次煎煮提取黃芩苷，每次1小時，合并提取液，濾過，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，80℃保溫，使黃芩苷析出；濾過，棄去濾液，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉溶解，調(diào)節(jié)pH值至7，加等量乙醇，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，加熱至80℃，使黃芩苷析出；濾過，沉淀以少量50％乙醇洗滌，再以5倍量乙醇洗滌，干燥，即得黃芩提取物57g。高效液相外標(biāo)法檢測，該提取物黃芩苷含量為94％。
實施例5 黃芩提取物的制備取黃芩藥材1000g，用8000ml水分二次煎煮提取黃芩苷，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液用烯硫酸調(diào)節(jié)pH值至2，靜置，濾取沉淀，用95％乙醇洗滌2次，每次500ml，濾取沉淀，干燥，的黃芩苷提取物72.4g。高效液相外標(biāo)法檢測，該提取物黃芩苷含量為83.2％。
實施例6 口含片取金銀花提取物及黃芩提取物各40g(其中綠原酸在金銀花提取物中的含量為55％；黃芩苷在黃芩提取物中的含量為55％)，混合后粉碎，另取糊精240g、糖粉80g、甘露醇180ml、蛋白糖20g和藥粉混合均勻，加入75％乙醇作為潤濕劑制粒，按照潤濕劑用量為125ml/kg，將薄荷腦溶于潤濕劑中，14目篩制粒；再在60℃下減壓干燥120分鐘，16目篩整粒；均勻加入顆粒量1％的硬酯酸鎂作為潤滑劑，制成半成品；將半成品用壓片機壓1000片。
實施例7 軟膠囊取金銀花提取物及黃芩提取物各50g(其中綠原酸在金銀花提取物中的含量為70％；黃芩苷在黃芩提取物中的含量為70％)過80目，加大豆油和蜂蠟200g(其中蜂蠟16g，大豆油184)，混勻，經(jīng)膠體磨均化，得囊心物；取明膠1.0kg，加入不銹鋼溶膠罐中，再加入水1.2g，密閉，70℃保溫3小時，再加入甘油0.4kg，攪拌，抽真空脫氣2小時，放入明膠保溫桶中70℃保溫靜置過夜，第二天壓膠丸，共制成膠丸1000粒，每粒囊心物重300mg，含藥品100mg。
實施例8 滴丸分別取聚乙二醇4000和單硬脂酸酯(S-40)各20g，置于75℃恒溫水浴中加熱熔融，在攪拌下分別加入金銀花提取物和黃芩提取物各10g(其中綠原酸在金銀花提取物中的含量為80％；黃芩苷在黃芩提取物中的含量為80％)，攪拌使分散均勻，藥液轉(zhuǎn)移至滴丸機75℃恒溫儲料罐中，在滴頭口徑為5.0/6.0mm，滴速60滴/分鐘，冷卻劑為二甲基硅油，冷卻液溫度10℃條件下，調(diào)節(jié)滴丸丸重為60mg，滴制成丸1000粒，除去滴丸表面上的冷卻液，即得，每丸含藥品20mg。
實施例9 注射液精密稱取金銀花提取物77g和黃芩提取物120g(其中綠原酸在金銀花提取物中的含量為85％；黃芩苷在黃芩提取物中的含量為92％)，加注射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫?，用堿性物質(zhì)調(diào)pH值7.2使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭處理，微孔濾膜過濾，分裝于安瓿瓶中，熔封，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
實施例10 注射用粉針劑精密稱取金銀花提取物82g和黃芩提取物120g(其中綠原酸在金銀花提取物中的含量為80％；黃芩苷在黃芩提取物中的含量為92％)，加注射用水100ml攪拌使之呈懸浮液，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值7.2，攪拌使溶解，加入針用活性炭1g，60℃水浴加熱攪拌30分鐘，0.25μm微孔濾膜濾過，測定中間體中綠原酸和黃芩苷的含量，無菌狀態(tài)下噴霧干燥、分裝于1000支西林瓶中，每支200mg。
實施例11 注射用凍干粉針劑精密稱取金銀花提取物38.5g和黃芩提取物61.5g(其中綠原酸在金銀花提取物中的含量為95％；黃芩苷在黃芩提取物中的含量為95％)及藥用甘露醇100g，加入注射用水1500ml，攪拌，用2.0N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.2，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，用截留分子?000道爾頓的中空纖維素膜過濾除熱原，加入針用活性炭10g，60℃水浴加熱30min，碳棒過濾，濾液用0.25μm微孔濾膜濾過，測定中間體中綠原酸和黃芩苷含量，加注射用水稀釋至每毫升含綠原酸12.5mg及黃芩苷30.8mg，分裝入1000支西林瓶，每支裝量2.0ml，冷凍干燥即試驗例1、本發(fā)明銀黃組合物藥效學(xué)試驗一、試驗材料1.1 藥物及試劑供試藥物注射用銀黃(按本發(fā)明實施例10制備)，100mg/支；氯化鈉注射液，山東臨淄制藥廠，批號02100517；注射用雙黃連黑龍江省松花江藥業(yè)有限公司，0.6g/支，批號20030803；地塞米松磷酸鈉注射液江蘇漣水制藥有限公司，5mg/ml，批號A030821A；安痛定注射液，天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司，79mg/2ml，批號030812；注射用阿昔洛韋武漢普生制藥有限公司，250mg/支，批號040201-2；利巴韋林注射液濟南利民制藥有限責(zé)任公司，0.1mg/ml，批號0403112；臨用前以細(xì)胞維持液稀釋至所需濃度；伊文斯藍(lán)SIGMA公司生產(chǎn)；內(nèi)毒素SIGMA；DMEM培養(yǎng)基(高糖)，美國GIBCO公司生產(chǎn)，批號1155259；新生牛血清杭州四季青生物工程材料有限公司生產(chǎn)，批號021012；細(xì)胞培養(yǎng)液含有10％新生牛血清的DMEM培養(yǎng)基，另含青霉素100U/ml，鏈霉素100μg/ml；細(xì)胞維持液含有2％新生牛血清的DMEM培養(yǎng)基，另含青霉素100U/ml，鏈霉素100μg/ml。
1.2 動物二級昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄兼用；Wistar大鼠體重160～200g，雌雄兼用；新西蘭大白兔，雌雄兼用，體重2.0±0.2kg，1.3 其它材料非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero)，培養(yǎng)于含10％新生牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml的DMEM培養(yǎng)基中；呼吸道合胞病毒Long株(RSV)、單純皰疹病毒I型(HSV)；金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、乙型溶血性鏈球菌、營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基；細(xì)胞培養(yǎng)液為10％新生牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素的RPMI 1640；細(xì)胞維持液為2％新生牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素的RPMI 1640。
1.4 儀器及設(shè)備CO2孵育箱，美國Forma 3110型；超凈工作臺，哈東聯(lián)BCN-1360B。倒置相差顯微鏡，日本Nikon TE-2000型；酶標(biāo)儀，美國Bio-Tek Synergy HT型；電子分析天平，美國Ohaus AR3130型；電子體溫計，上海華辰醫(yī)用儀表有限公司，DT-1TB型。
二、方法及結(jié)果2.1 抗炎作用2.1.1 注射用銀黃對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響小鼠60只，雄性，隨機分成6組，按表3所列藥物及劑量每日給藥一次，連續(xù)給藥三天。最后一次給藥后1h，于小鼠右耳涂分析純二甲苯30μl，15min后剪下小鼠雙耳，用8mm打孔器沿外耳緣打下小鼠雙側(cè)耳片，稱重。根據(jù)雙側(cè)耳片重量計算小鼠耳腫脹程度。

計算各組小鼠耳腫脹度的平均值，以t檢驗進行組間比較。見表1。
表1 注射用銀黃對對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響(n＝10，x±s)

注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01。
結(jié)果表明注射用銀黃可劑量依賴性地抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹，中高劑量組與模型組比較有極顯著性差異(P＜0.01)。
2.1.2注射用銀黃對醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性升高的影響昆明種小鼠60只，雄性，體重20～22g，隨機分為生理鹽水組(陰性對照組，給予等體積的生理鹽水)、地塞米松組(陽性對照組，20mg/kg)、注射用雙黃連組、注射用銀黃高(100mg/kg)、中(50mg/kg)、低(25mg/kg)劑量組，每組10只。各給藥組每日給藥一次，連續(xù)3天。各組末次給藥后1小時，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思藍(lán)溶液0.10ml/10g，隨即腹腔注射0.8％的醋酸0.10ml/10g，20分鐘后處死小鼠，吸取9ml生理鹽水，分三次(3ml，3ml，3ml)洗腹腔，輕揉腹部，吸取腹腔液，三次洗出的腹腔液合并后定容至10ml，離心(1500rpm×15min)，于590nm波長處測定其吸光度。t檢驗進行組間比較。(見表2)
表2注射用銀黃對醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性升高的影響(n＝10，x±s)

注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01。與注射用雙黃連組比較#，P＜0.05。
結(jié)果表明注射用銀黃可劑量依賴性地抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性升高，中高劑量與模型組比較差異均極顯著。
2.1.3對雞蛋清所致大鼠足跖腫脹的影響大鼠60只，隨機分6組，每組10只，各鼠編號，按表1所列藥物及劑量給藥，對照組給以等體積生理鹽水，連續(xù)給藥3天。末次給藥后30分鐘于右后足足跖部位用記號筆作一標(biāo)記，并用無彈性軟皮尺測定標(biāo)記處周徑。各鼠右后足掌心向踝關(guān)節(jié)方向皮下注射10％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液0.1ml/只致炎。分別于注射后15、30min和1、2、4小時測量各鼠右后足跖周徑并計算各鼠的腫脹度。結(jié)果見表3。

表3注射用銀黃對雞蛋清所致大鼠足跖腫脹的影響(n＝10，x±s)

注與模型組比較**P＜0.01；*P＜0.05。與注射用雙黃連組比較#，P＜0.05。
結(jié)果表明注射用銀黃可劑量依賴性地抑制雞蛋清所致的大鼠足趾腫脹，中高時對大鼠足跖腫脹的抑制作用可持續(xù)4小時以上。
2.1.4注射用銀黃對大鼠棉球肉芽腫的影響大鼠60只，按體重隨機分為模型組(陰性對照組，給予等體積的生理鹽水)、地塞米松組、注射用雙黃連組、注射用銀黃高、中、低劑量組，每組10只。大鼠用10％水合氯醛麻醉(350mg/kg)后，消毒腹部皮膚，于兩側(cè)腹股溝部皮下分別植入兩顆滅菌棉球(50±2mg/個，各加入氨芐青霉素100U/個，50℃烘干)，消毒并縫合傷口，常規(guī)飼養(yǎng)。于植入棉球第二天，各組每日按表4方式和劑量給藥，連續(xù)7天。各組末次給藥24h后，脫頸處死大鼠，剝?nèi)∶耷蚣叭庋拷M織，剔除脂肪，于烘箱內(nèi)60℃、24小時烘干至恒重，分析天平稱量各棉球干重，減去棉球原重即為棉球凈重。采用t檢驗進行組間比較，結(jié)果以x±s表示。見表4表4注射用銀黃對大鼠棉球肉芽腫的影響(n＝10，x±s)

與模型組比較*，P＜0.05；**，P＜0.01。與注射用雙黃連組比較#，P＜0.05。
結(jié)果表明注射用銀黃可劑量依賴性地抑制大鼠棉球肉芽腫程度，中高劑量組與模型組比較差異極顯著。
2.2注射用銀黃的抗病毒作用2.2.1注射用銀黃細(xì)胞毒活性測定取處于對數(shù)生長期的Vero細(xì)胞，胰酶消化后用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為1×105個/ml。于96孔板中每孔加入上述細(xì)胞懸液100μ1，37℃ 5％ CO2孵育箱中培養(yǎng)12h，然后棄去原培養(yǎng)液，加入含不同濃度注射用銀黃的細(xì)胞維持液100μl，藥物終濃度分別為200、150、100、75、50μg/ml，每個濃度設(shè)四個平行孔。另四孔中加入不含藥物的細(xì)胞維持液100μl作正常對照。細(xì)胞于37℃5％CO2孵育箱中培養(yǎng)7天，每日鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)。記錄各濃度藥物處理細(xì)胞的變化情況，細(xì)胞形態(tài)完好，生長未受明顯抑制的最高藥物濃度作為藥物的最大無毒濃度(TC0)。結(jié)果表明，注射用銀黃對對Vero細(xì)胞的TC0為100μg/ml。
2.2.2注射用銀黃體外抗病毒試驗注射用銀黃對呼吸道合胞病毒和單純皰疹病毒I型增殖的抑制作用按《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》進行藥效學(xué)檢測[2]。取生長狀態(tài)良好的Vero細(xì)胞，消化后用完全培養(yǎng)液稀釋細(xì)胞至5×105個/ml，于96孔板中每孔加入上述細(xì)胞懸液100μl，置CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)至細(xì)胞融合成單層后進行病毒攻擊。病毒攻擊量為100倍半數(shù)組織感染量(TCID50)100μl，37℃吸附1小時后，棄病毒液，加入100μl含不同濃度注射用銀黃的維持液，終濃度分別為20、10、5、2、1μg/ml，每濃度加4孔。另設(shè)4孔單純皰疹病毒攻擊細(xì)胞加入含5μg/ml阿昔洛韋維持液，4孔呼吸道合胞病毒攻擊細(xì)胞加入50μg/ml利巴韋林作為陽性對照組。同時設(shè)正常細(xì)胞對照和病毒對照各4孔。37℃5％CO2孵育箱中培養(yǎng)4天后記錄各細(xì)胞孔的細(xì)胞病變。計算藥物半數(shù)有效濃度(EC50)。結(jié)果見表5。
表5 藥物對單純皰疹病毒I型和呼吸道合胞病毒致細(xì)胞病變作用的影響

注與病毒對照組比較*，P＜0.01(經(jīng)fisher精確概率法檢驗)。
結(jié)果表明注射用銀黃在5μg/ml時即可明顯抑制RSV和HSV所致CPE產(chǎn)生。10μg/ml處理組細(xì)胞形態(tài)良好，排列規(guī)則，未見明顯細(xì)胞病變發(fā)生。利用Microcal Origin軟件根據(jù)濃度對應(yīng)的CPE抑制率作S型曲線回歸，得到注射用銀黃對HSV的EC50為4.20μg/ml，對RSV的EC50為3.63μg/ml。
(2)注射用銀黃對呼吸道合胞病毒與單純皰疹病毒的滅活作用將不同濃度的注射用銀黃100μl與200倍TCID50病毒液100μl混勻后，使藥物終濃度為50、20、10、5、2μg/ml，于37℃5％CO2溫箱中培養(yǎng)12小時，另加不含藥物培養(yǎng)液與病毒液混合做病毒對照，另以10μg/ml注射用阿昔洛韋處理單純皰疹病毒和100μg/ml利巴韋林處理呼吸道合胞病毒作陽性藥對照。然后將上述病毒液按(1)方法感染細(xì)胞。30min后棄去含藥病毒液，加入維持培養(yǎng)液繼續(xù)觀察細(xì)胞。待病毒對照組細(xì)胞出現(xiàn)100％病變時，記錄各藥物處理組細(xì)胞病變情況。
表6 藥物對呼吸道合胞病毒的滅活作用


與病毒對照組比較*，P＜0.01(經(jīng)fisher精確概率法檢驗)。
結(jié)果表明注射用銀黃處理組細(xì)胞在10μg/ml時，HSV和RSV染毒細(xì)胞情況明顯優(yōu)于病毒對照組，只有部分細(xì)胞產(chǎn)生病變。更高濃度時，細(xì)胞基本呈梭開，排列規(guī)則，僅有部分孔出現(xiàn)少量病變細(xì)胞，表明注射用銀黃對單純皰疹病毒和呼吸道合胞病毒有滅活作用。經(jīng)Microcal Origin軟件根據(jù)濃度對應(yīng)的CPE抑制率作S曲線回歸，得到注射用銀黃對HSV和RSV滅活的EC50分別為9.0和8.1μg/ml。
(3)注射用銀黃的體內(nèi)抗病毒作用以RSV病毒感染Vero細(xì)胞，等細(xì)胞出現(xiàn)80％病變后，振搖收集細(xì)胞及培養(yǎng)液，于-80℃反復(fù)凍融兩次，1000rpm×20min離心，收獲RSV上清，保存于-80℃冰箱。
二級昆明種小鼠120只，乙醚麻醉后，鼻內(nèi)滴入1000TCID50的病毒液100μl造成RSV感染模型。另20只小鼠乙醚麻醉后鼻內(nèi)滴入等體積的細(xì)胞維持液作陰性對照。感染后第二天，感染病毒小鼠隨機分為6組，每組20只，分別為模型組、利巴韋林組、注射用雙黃連組、注射用銀黃高、中、低劑量組，按表7所示劑量和方式給藥，模型和陰性對照組尾靜脈給予等量生理鹽水。各組小鼠每日給藥一次，連續(xù)三天，末次給藥后24小時脫頸椎處死小鼠。無菌取肺，稱重，用冰浴的Hanks液沖洗干凈，用玻璃勻漿器于冰浴內(nèi)勻漿，按1∶10(W∶V)加入冰浴的細(xì)胞維持液，混勻。4℃、2000rpm×20min離心，取上清，以0.45μm除菌濾膜過濾，得濾液。取100μl濾液加入到Vero細(xì)胞已長成單層的96孔板中，每只小鼠所得濾液加三個孔。1小時后倒掉96孔板中濾液，加入100μl細(xì)胞維持液，將細(xì)胞放入孵育箱中培養(yǎng)。每日于顯微鏡下觀察細(xì)胞狀態(tài)，感染后第四天觀察各孔細(xì)胞狀態(tài)，記錄各孔出現(xiàn)細(xì)胞病變情況。以三個孔均未有細(xì)胞病變表示不能檢出病毒作病毒感染陰性，否則作陽性，計算各組小鼠可檢出病毒的陽性率。采用x2檢驗進行組間比較。(表7)表7 注射用銀黃對RSV感染小鼠的保護作用

與模型組比較*，P＜0.05；**，P＜0.01。
結(jié)果表明注射用銀黃中高劑量可明顯降低RSV對小鼠的感染率。表明注射用銀黃對RSV感染小鼠有明顯抑制作用。
2.3注射用銀黃的抗菌作用(營養(yǎng)肉湯稀釋法測定最小抑菌濃度)待測藥液梯度的制備將注射用銀黃以蒸餾水配成2000、1000、500、250、125、62.5、31.3、15.6μg/ml。陽性藥用注射用雙黃連，用蒸餾水稀釋成500μg/ml。
取各稀釋度注射用銀黃及注射用雙黃連溶液2.5ml加入到滅菌的2倍濃度的2.5ml營養(yǎng)肉湯中，再加入0.1ml含菌量約為106cfu/ml的菌懸液，作為試驗樣本。以同樣方法接種不含藥物的營養(yǎng)肉湯菌液作陽性對照，另設(shè)只加生理鹽水不加細(xì)菌組作陰性對照，每處理設(shè)三個平行管。將試驗組樣本和陰性對照樣本放在37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時，觀察結(jié)果。當(dāng)陽性對照管中有菌生長(渾濁)，陰性對照管無菌生長(澄清)，試驗組以肉眼觀察無菌生長的藥液濃度為最小抑菌濃度(MIC)。從無菌生長的各管內(nèi)取0.1ml菌懸液，分別加入瓊脂平板，放37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時，觀察細(xì)菌生長情況，無菌落形成的藥液最小濃度為最低殺菌濃度(MBC)。試驗結(jié)果見表7。
表7注射用銀黃對多種細(xì)菌的MIC和MBC(μg/ml)

2.4注射用銀黃對內(nèi)毒素致大白兔發(fā)熱的解熱作用日本大耳白30只，雌雄兼用，體重2.0±0.2kg，每日于上下午各測一次體溫，連續(xù)二天，于第三天測體溫后隨機分為5組，每組6只。各組均耳緣靜脈注射內(nèi)毒素(1mg/ml)1mg/kg體重造模，隨即耳緣靜脈給予不同藥物，劑量如表8所示，對照組給予等體積的生理鹽水。隨后每小時測一次體溫。各時間點測得的體溫與基礎(chǔ)體溫(造型前五次體溫的均值)的差值(即升高值)與對照組組比較，用t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，并以時間為橫坐標(biāo)，體溫升高值為縱坐標(biāo)繪制時間—肛溫曲線。結(jié)果見表8。
表8 注射用銀黃對內(nèi)毒素致大白兔發(fā)熱模型的解熱作用

注與模型組比較*，P＜0.05；**，P＜0.01。
結(jié)果表明，注射用銀黃對內(nèi)毒素所致大白兔發(fā)熱模型也有較好的解熱作用，注射用銀黃高中劑量時對兔體溫升高有明顯的抑制作用，且呈一定的劑量依賴性。
試驗例2、本發(fā)明銀黃組合物的刺激性試驗受試藥品注射用銀黃(按本發(fā)明實施例10制備)，橙黃色凍干粉針，100mg/瓶。陽性藥，銀黃注射液(按照部頒標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3691-98“銀黃注射液”制備)，規(guī)格為300mg/2ml，批號為040308。生理鹽水由山東臨淄制藥廠生產(chǎn)，批號為04020402。
2、受試動物一級新西蘭兔、由山東綠葉制藥股份有限公司實驗動物中心提供，動物合格證號為SYXK(魯)20030020。
3、肌肉刺激試驗3.1劑量設(shè)計注射用銀黃肌肉刺激試驗濃度為2mg/ml(約為臨床給藥最高濃度1.7倍)。陽性藥對照組注射等濃度的銀黃注射液。陰性對照組注射相同體積的生理鹽水。
3.2方法取健康兔6只，雌雄各半，隨機分為3組，每組2只。試驗組剪去兔兩腿外側(cè)毛，75％的酒精消毒后，每只兔左右兩腿股四頭肌內(nèi)分別注射2mg/ml注射用銀黃1ml，注射后48小時處死動物，解剖取出兩側(cè)股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)。按照《中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對局部進行評分(表1)。取局部組織標(biāo)本送病理組織學(xué)檢查。陽性藥對照組和陰性對照組分別注射等濃度的銀黃注射液和生理鹽水，試驗方法同上。
表1 肌肉刺激反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)

3.3結(jié)果試驗組肉眼觀察發(fā)現(xiàn)2只兔4塊股四頭肌中，有1塊肌肉有輕度充血，其范圍小于0.5×1cm，有3塊肌肉無明顯變化。根據(jù)刺激反應(yīng)中反應(yīng)級的分值計為1分。鏡下見肌纖維結(jié)構(gòu)基本正常，部分區(qū)域見局灶性出血，未見炎細(xì)胞浸潤以及肌纖維的變性壞死。
陽性藥對照組肉眼觀察發(fā)現(xiàn)2只兔4塊股四頭肌中，有3塊肌肉有輕度充血，其范圍小于0.5×1cm，有1塊肌肉無明顯變化。根據(jù)刺激反應(yīng)中反應(yīng)級的分值計為3分。鏡下見肌纖維結(jié)構(gòu)基本正常，見片狀出血，部分肌纖維見灶狀壞死伴有嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤。
陰性對照組肉眼觀察4塊肌肉中有1塊肌肉有輕度充血，另3塊肌肉未見明顯改變，根據(jù)刺激反應(yīng)中反應(yīng)級的分值計為1分。鏡下見局灶性出血，未見炎細(xì)胞浸潤以及肌纖維的變性壞死。
結(jié)果顯示本發(fā)明銀黃組合物的注射劑對肌肉的刺激明顯好于“銀黃注射液”。
權(quán)利要求
1.一種由金銀花提取物、黃芩提取物組成的銀黃組合物，其特征在于金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述銀黃組合物，其特征在于金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于80％而小于100％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述銀黃組合物，其特征在于金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于80％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于80％而小于100％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述銀黃組合物，其特征在于金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于90％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于92％而小于100％。
5.含有權(quán)利要求1-4任一所述銀黃組合物的口服制劑，其特征在于該口服制劑為普通片、口含片、分散片、咀嚼片、口崩片、泡騰片、硬膠囊、軟膠囊、口服液、顆粒劑、沖劑、微丸或滴丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述銀黃組合物口服制劑，其特征在于上述口含片采用如下方法制備取適量的稀釋劑過目篩、混合均勻；將有效劑量的銀黃組合物和適量調(diào)味劑溶于適量粘合劑溶液中，均勻分散于稀釋劑中，制成軟材、制粒烘干；干顆粒加適量潤滑劑、混勻、整理，壓片制得；其中稀釋劑為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和糊精等水溶性填充劑中的一種、兩種或兩種以上組合；粘合劑為淀粉類、纖維素類、凝膠類和聚乙烯類中的一種、兩種或兩種以上組合；潤滑劑為不溶性潤滑劑或可溶性潤滑劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述銀黃組合物口服制劑，其特征在于上述軟膠囊采用如下工藝進行制備取有效劑量的銀黃組合物和適量的稀釋劑或和適量的稀釋劑及助懸劑，置膠體磨中初碾、過目篩，制得軟膠囊內(nèi)容物；然后灌封、定形、干燥即得；其中稀釋劑為麻油、花生油、玉米油、大豆油、杏仁油、核桃油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油和橄欖油中的一種、兩種或兩種以上組合的植物油；助懸劑為蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素(100CP)中的一種、兩種或兩種以上組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述銀黃組合物口服制劑，其特征在于上述滴丸采用如下工藝進行制備將適量水溶性基質(zhì)與有效劑量的銀黃組合物細(xì)粉混勻、水浴加熱熔融、攪拌混勻、保溫；用脂溶性冷凝劑冷卻、滴制、包衣、即得；其中水溶性基質(zhì)為聚乙二醇、單硬脂酸脂類、泊洛沙姆和聚醚中的一種、兩種或兩種以上組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述銀黃組合物口服制劑，其特征在于上述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-400、聚乙二醇-300和聚乙二醇-200中的一種、兩種或兩種以上組合。
10.含有權(quán)利要求3-4任一所述銀黃組合物的注射劑，其特征在于該注射劑為注射液或注射用粉針劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述銀黃組合物的注射劑，其特征在于上述注射液采用如下工藝進行制備取有效劑量的銀黃組合物，加注射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫?，用堿性物質(zhì)調(diào)pH值5.5～7.5使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭處理，微孔濾膜過濾，分裝于安瓿瓶中，熔封，115℃滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述銀黃組合物的注射劑，其特征在于上述注射用粉針劑采用如下工藝進行制備取有效劑量銀黃組合物單獨或與藥用輔料組合，加注射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫海脡A性物質(zhì)調(diào)pH值至5.5～7.5使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭處理，微孔濾膜過濾，然后采用冷凍干燥或噴霧干燥工藝方法制備，其中藥用輔料為如甘露醇、低分子右旋糖苷、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘氨酸、氯化鈉、氨基酸中的一種、兩種或兩種以上組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述銀黃組合物注射劑，其特征在于上述注射用粉針劑采用如下方法進行制備取有效劑量的銀黃組合物和適量藥用輔料，加射用水?dāng)嚢枋怪蕬腋∫?，堿性物質(zhì)調(diào)pH值至5.5～7.5使其溶解，補加注射用水至全量，活性炭吸附，微孔濾膜過濾，分裝于安瓿瓶或西林瓶中、冷凍干燥既得，其中藥用輔料為甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸和氨基酸中的一種、兩種或兩種以上組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述銀黃組合物注射劑，其特征在于上述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、枸櫞酸鈉或鉀、堿性氨基酸、有機氨、無機氨或它們的堿性緩沖溶液。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的銀黃組合物，其特征在于金銀花提取物采用如下工藝進行制備以5～20倍量的水或低元醇溶液滲漉提取綠原酸，減壓濃縮至相對密度1.05～1.20；濃縮液加5～10倍量水并用稀酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1～3，沉淀過夜，濾過，濾液上樣于處理好的大孔吸附樹脂柱，上樣量與樹脂用量的比例為1～5∶1，先用水洗脫至無色，再用1-10％醇洗脫2～5個柱體積；收集醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，即得。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的銀黃組合物，其特征在于金銀花提取物采用如下工藝進行制備以5～20倍量的水或低元醇溶液滲漉提取綠原酸，減壓濃縮至相對密度1.05～1.20；濃縮液加5～10倍量水并用稀酸溶液調(diào)節(jié)pH約為1～3，沉淀過夜，濾過，濾液上樣于處理好的大孔吸附樹脂柱，上樣量與樹脂用量的比例為1～5∶1，先用水洗脫至無色，再用1-10％醇洗脫2～5個柱體積；收集5％醇洗脫液，減壓濃縮至無醇味；濃縮液過濾，上樣于已處理好的聚酰胺層析柱上，上樣量與樹脂用量的比例為2～6∶1，先用水洗去紫外無吸收的雜質(zhì)，5-20％醇洗脫極性較小雜質(zhì)，后改用20-40％醇洗脫2～5個柱體積，收集20-40％醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，即得。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一述的銀黃組合物，其特征在于制備治療清熱，解毒，利咽，風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽，咽痛，上呼吸道感染，急性扁桃體炎，咽炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種銀黃組合物、含有銀黃組合物的口服和注射制劑及其制備方法和用途，其涉及制藥領(lǐng)域，在本發(fā)明由金銀花提取物、黃芩提取物組成的銀黃組合物中，金銀花提取物中綠原酸的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％，黃芩提取物中黃芩苷的質(zhì)量百分含量為大于等于50％而小于100％，含有上述組合物的普通片、口含片、分散片、咀嚼片、口崩片、泡騰片、硬膠囊、軟膠囊、口服液、顆粒劑、沖劑、微丸或滴丸和注射劑，本發(fā)明具有療效好、質(zhì)量可控、注射劑刺激性小、不良反應(yīng)少、質(zhì)量穩(wěn)定，產(chǎn)品儲存時間長。
文檔編號A61P31/00GK1660347SQ20051000192
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者馬成俊, 李桂生, 孫盛茂 申請人:山東綠葉制藥股份有限公司