專利名稱：通過結(jié)膜下或眼周遞送前體藥物將活性藥物遞送至眼后部的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物遞送的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及將活性藥物遞送至哺乳動物眼后部的方法。
背景技術(shù)：
目前認(rèn)為許多疾病或癥狀可以通過將活性藥物直接遞送至眼后部而得以有效的治療或預(yù)防。這類疾病或癥狀的實(shí)例包括視網(wǎng)膜色素變性、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、葡萄膜炎或巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。眼科領(lǐng)域的一個主要問題是難以實(shí)現(xiàn)向眼后部(例如葡萄膜、玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)或視網(wǎng)膜色素上皮)的有效遞送以治療所述疾病。局部或全身給藥時，血液—視網(wǎng)膜屏障嚴(yán)重限制了藥物向眼后部的遞送。此外，對于擬在眼后部發(fā)揮作用的藥物而言，全身給藥需要的藥物劑量比靶向遞送所需的藥量多得多。其結(jié)果是產(chǎn)生非所需的全身性高藥物濃度，而這對于毒性藥物或具有不良副作用的藥物而言尤其成問題。
目前的作法是通過眼內(nèi)注射或植入進(jìn)行直接的眼內(nèi)給藥來避開血液—視網(wǎng)膜屏障，該方法也被認(rèn)為是最有效的遞送方式。遺憾的是，諸如眼內(nèi)注射或植入的侵入性技術(shù)可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離、晶狀體的物理性損傷和外源性眼內(nèi)炎。直接的眼內(nèi)注射或植入還導(dǎo)致藥物在晶狀體和其它眼內(nèi)組織處的高脈沖濃度(pulsed concentration)，從而帶來極大的危害，尤其是對于具有眼內(nèi)毒性的藥物而言。此外，已知多數(shù)用于治療侵害眼后部的癥狀的藥物會導(dǎo)致白內(nèi)障。高親脂性藥物另外還具有易于分配至親脂性晶狀體上皮中的缺點(diǎn)，從而進(jìn)一步加劇了其致白內(nèi)障的特性。
此外，多數(shù)用于治療侵害眼后部的疾病或癥狀的藥物具有很短的眼內(nèi)半衰期。這就需要頻繁遞送所述藥物，或者通過控釋遞送系統(tǒng)遞送所述藥物。由于顯而易見的原因，向眼內(nèi)頻繁注射藥物是非常不利的，因此普遍采用控釋或緩釋遞送。例如，在專利文獻(xiàn)(US 6,378,526和US6,397,849)中已經(jīng)報道了包含于可生物降解或生物相容聚合物中的活性藥物的鞏膜內(nèi)注射，用以實(shí)現(xiàn)以眼后部為靶向的藥物的控釋或緩釋。通常，所述聚合物以用于眼藥控釋的微粒形式使用。一般而言，所述微粒由包在聚合物中的藥物組成(參見Joshi，“Microparticles forOphthalmic Drug Delivery”，Journal of Ocular Pharmacology，第10卷，第1期，1994，第29-45頁)。所述藥物通過不同的機(jī)理(例如聚合物的降解或溶解、侵蝕、擴(kuò)散、離子交換或其組合)緩慢釋放。Einmal及其同事(“A Novel Route of Ocular Drug DeliverySuprachoroidalInjections Of A Sustained-Release System”，Proceed.Int’l.Symp.Rel.Bioact.Mater.，28，(2001)，第293-294頁)已進(jìn)一步指出，載有氫氧化鎂和地塞米松磷酸鹽的聚原酸酯的脈絡(luò)膜上注射能夠使藥物向脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜持續(xù)遞送。
前體藥物的概念為本領(lǐng)域所公知，對于具有影響其治療人類或動物疾病適用性的缺陷的藥物而言，前體藥物已經(jīng)被用來改善所述藥物的物理、化學(xué)和生物特性。前體藥物可以用來，例如，改變藥物的疏水性或親脂性，從而使其更易穿過生物屏障，提高溶解性，使藥物穩(wěn)定從而能夠到達(dá)其生理靶標(biāo)，減少副作用的發(fā)生，改善藥物的保質(zhì)期或有助于制劑。一般而言，前體藥物是給藥后經(jīng)過轉(zhuǎn)變成為活性類型的生理活性藥物的衍生物。所述轉(zhuǎn)變可以是酶催化的，但前體藥物對于生理環(huán)境中的水解或其它反應(yīng)而言也可以是不穩(wěn)定的。從總體上涉及前體藥物的眾多科學(xué)文獻(xiàn)之中，援引了前述實(shí)例Design of Prodrugs(Bundgaard H.編輯)1985 Elsevier Science Publishers B.V.(BiomedicalDivision)，第1章；Design of ProdrugsBioreversiblederivativesfor various functional groups and chemical entities(HansBundgaard)；Bundgaard等，Int.J.of Pharmaceutics 22(1984)45-56(Elsevier)；Bundgaard等，Int.J.of Pharmaceutics 29(1986)19-28(Elsevier)；Bundgaard等，J.Med.Chem.32(1989)2503-2507Chem.Abstracts 93，137935y(Bundgaard等)；Chem.Abstracts 95，138493f(Bundgaard等)；Chem.Abstracts 95，138592n(Bundgaard等)；Chem.Abstracts 110，57664p(Alminger等)；Chem.Abstracts115，64029s(Buur等)；Chem.Abstracts 115，189582y(Hansen等)；Chem.Abstracts 117，14347q(Bundgaard等)；Chem.Abstracts 117，55790x(Jensen等)；以及Chem.Abstracts 123，17593b(Thomsen等)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及前體藥物用于延長活性藥物眼內(nèi)作用持續(xù)時間的用途。當(dāng)采用前體藥物來延長活性藥物的作用持續(xù)時間時，通常的一個顯著缺陷在于，相對于活性藥物的治療有效量而言，必須施用大量的前體藥物。換言之，當(dāng)需要較長的作用持續(xù)時間時，大量的活性藥物以前體藥物的形式“儲存”起來，因而全身的前體藥物濃度較高。如果前體藥物比活性藥物的毒性更強(qiáng)或不良副作用更甚，這就尤其成問題，而且，當(dāng)所需的作用持續(xù)時間延長時這還會更糟，因?yàn)樾枰嗟那绑w藥物。本發(fā)明通過將前體藥物按以下方式給藥而減少了與前體藥物眼內(nèi)使用相關(guān)的所述顯著缺陷所述方式降低了實(shí)現(xiàn)眼內(nèi)活性藥物持續(xù)治療濃度所需的前體藥物的眼內(nèi)藥量。
我們已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上，與酯前體藥物的直接的眼內(nèi)給藥相比，通過酯前體藥物的結(jié)膜下或眼周給藥可以更加有效地將活性藥物遞送至玻璃體和其它眼后部。換言之，將前體藥物的結(jié)膜下或眼周給藥與前體藥物的眼內(nèi)給藥或直接給藥于玻璃體內(nèi)相比較而言，前一種情況下的眼內(nèi)的前體藥物與活性藥物的比值顯著低于后一種情況下的比值。因此，通過前體藥物的結(jié)膜下或眼周給藥代替前體藥物的直接的眼內(nèi)或玻璃體內(nèi)給藥，可以實(shí)現(xiàn)副作用(例如白內(nèi)障)更少、與前體藥物相關(guān)的毒性危險性更低的、治療有效濃度的活性藥物向眼后部的持續(xù)遞送。同樣地，本發(fā)明極大地改進(jìn)了針對眼后部結(jié)構(gòu)的具有低治療指數(shù)(therapeutic indices)的化合物的藥物療法。
本發(fā)明還涉及通過酯前體藥物的眼周或結(jié)膜下遞送以治療某些疾病的方法，以及用于眼周或結(jié)膜下給藥的包含酯類前體藥物的某些藥用產(chǎn)品。


圖1顯示單次結(jié)膜下注射含1mg他扎羅汀(tazarotene)的懸浮液后，房水、玻璃體液和視網(wǎng)膜(N＝4)中他扎羅汀的濃度(均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差)。所述均數(shù)代表各時間點(diǎn)上在4只不同的眼中所測得的各組織中的他扎羅汀的平均濃度。
圖2顯示單次結(jié)膜下注射含1mg他扎羅汀的懸浮液后，房水、玻璃體液和視網(wǎng)膜(N＝4)中他扎羅汀酸(tazarotenicacid)的濃度(均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差)。所述均數(shù)代表各時間點(diǎn)上在4只不同的眼中所測得的各組織中的他扎羅汀酸的平均濃度。
圖3顯示單次結(jié)膜下注射含1mg他扎羅汀的溶液后，房水、玻璃體液和視網(wǎng)膜(N＝4)中他扎羅汀的濃度(均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差)。所述均數(shù)代表各時間點(diǎn)上在4只不同的眼中所測得的各組織中的他扎羅汀的平均濃度。
圖4顯示單次結(jié)膜下注射含1mg他扎羅汀的溶液后，房水、玻璃體液和視網(wǎng)膜(N＝4)中他扎羅汀酸的濃度(均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差)。所述均數(shù)代表各時間點(diǎn)上在4只不同的眼睛中所測得的各組織中的他扎羅汀酸的平均濃度。
圖5顯示單次結(jié)膜下注射含0.5mg他扎羅汀的丙交脂-乙交脂共聚物(poly(lactide-co-glycolide，PGLA)微球后，房水、玻璃體液和視網(wǎng)膜(N＝4)中他扎羅汀的濃度(均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差)。所述均數(shù)代表各時間點(diǎn)上在4只不同的眼中所測得的各組織中的他扎羅汀的平均濃度。
圖6顯示單次結(jié)膜下注射含0.5mg他扎羅汀的PGLA微球后，房水、玻璃體液和視網(wǎng)膜(N＝4)中他扎羅汀酸的濃度(均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差)。所述均數(shù)代表各時間點(diǎn)上在4只不同的眼中所測得的各組織中的他扎羅汀酸的平均濃度。
圖7顯示他扎羅汀玻璃體內(nèi)給藥的玻璃體內(nèi)的他扎羅汀和他扎羅汀酸的濃度。
圖8顯示通過下列給藥方式的玻璃體內(nèi)的他扎羅汀和他扎羅汀酸的濃度比1.結(jié)膜下懸浮液，2.結(jié)膜下油狀物，3.結(jié)膜下微球，4.玻璃體內(nèi)注射。
圖9和10是說明前體藥物可給藥的位置的人眼示圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及一種將活性藥物持續(xù)遞送至哺乳動物眼后部以治療或預(yù)防侵害所述哺乳動物的疾病或癥狀的方法，其中所述癥狀可以通過所述活性藥物對所述眼后部的作用而得以治療或預(yù)防，所述方法包括將有效量的活性藥物的酯前體藥物在結(jié)膜下或眼周給藥。優(yōu)選地，活性藥物的活性比前體藥物高約10倍。還優(yōu)選，活性藥物不是血小板活化因子拮抗劑。
用語“眼后部”定義為包括有眼后部的一個特定部位、眼后部的一般區(qū)域，或者二者結(jié)合的眼區(qū)。優(yōu)選地，活性藥物所作用的眼后部包括葡萄膜、玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)或視網(wǎng)膜色素上皮。與本發(fā)明相關(guān)的疾病或癥狀包括任何可以通過活性藥物對眼后部的作用而得以預(yù)防或治療的疾病或癥狀。在并非試圖以任何方式限制本發(fā)明范圍的情況下，可以通過活性藥物對眼后部的作用而得以預(yù)防或治療的部分疾病或癥狀的實(shí)例包括黃斑病/視網(wǎng)膜變性，例如非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性黃斑性視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網(wǎng)膜炎/脈絡(luò)膜炎，例如急性多病灶鱗狀色素上皮病變、白塞氏病(Behcet′sdisease)、散彈狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、傳染性(梅毒、萊姆關(guān)節(jié)炎、結(jié)核病、弓形體病)、中間葡萄膜炎(周圍葡萄膜炎)、多病灶脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征(mewds)、眼類肉瘤病、后鞏膜炎、匍行性脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、伏格特-小柳綜合征(Vogt-Koyanagi syndrome)和原田綜合征(Harada syndrome)；血管疾病/滲出性疾病，例如視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞、高血壓性眼底改變、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤(retinal arterial microaneurysms)、外層滲出性視網(wǎng)膜病變、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張(parafovealtelangiectasis)、單側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈分枝阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎(frosted branch angiitis)、鐮狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變以及其它血紅蛋白病、血管樣條紋癥、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、以及伊爾斯氏病(Eales disease)；外傷性/手術(shù)性癥狀，例如交感性眼炎、葡萄膜炎性視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、外傷、由激光引起的癥狀、由光動力治療、光凝術(shù)引起的癥狀、手術(shù)過程中的低灌注、輻射性視網(wǎng)膜病變、以及骨髓移植視網(wǎng)膜病變；增生性病癥，例如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜前膜、以及增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變；傳染性病癥，例如眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、擬眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、與HIV感染有關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、與HIV感染有關(guān)的脈絡(luò)膜疾病、與HIV感染有關(guān)的葡萄膜炎疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外側(cè)視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結(jié)核病、彌散性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎以及蠅蛆??；遺傳性病癥，例如視網(wǎng)膜色素變性、伴有視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的全身性病癥、先天性靜止性夜盲、錐體營養(yǎng)不良，Stargardt氏病和眼底黃色斑點(diǎn)癥，Best氏病，視網(wǎng)膜色素上皮的圖形樣營養(yǎng)不良，性連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥，Sorsby氏眼底營養(yǎng)不良，良性同心性黃斑病變(benign concentric maculopathy)，Bietti氏晶狀體營養(yǎng)不良以及彈性假黃色瘤；視網(wǎng)膜撕裂/裂孔，例如視網(wǎng)膜脫離，黃斑裂孔，以及巨型視網(wǎng)膜撕裂；腫瘤，例如腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤(posterioruveal melanoma)、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移瘤、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮混合型錯構(gòu)瘤(combined hamartoma of the retinaand retinal pigmented epithelium)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼底血管增生性腫瘤(vasoproliferative tumors of the ocular fundus)、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤以及眼內(nèi)淋巴樣瘤；以及混雜的其它侵害眼后部的疾病，例如點(diǎn)狀內(nèi)脈絡(luò)膜病變(punctate inner choroidopathy)、急性后部多病灶鱗狀色素上皮病變(acute posterior multifocal placoidpigment epitheliopathy)、近視性視網(wǎng)膜變性以及急性視網(wǎng)膜色素上皮炎。優(yōu)選的疾病或癥狀為視網(wǎng)膜色素變性、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、葡萄膜炎或者巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。
酯前體藥物是具有前述含義的前體藥物，也是一種酯。酯官能團(tuán)的作用是使活性藥物具有活化-滅活的特性。換言之，通過酯官能團(tuán)的水解，由前體藥物產(chǎn)生醇或酸形式的活性藥物。
在并非試圖局囿于任何理論的情況下，本發(fā)明認(rèn)為，相對于玻璃體而言的脈絡(luò)膜和虹膜-睫狀體中較高的酯酶活性，使得經(jīng)結(jié)膜下或眼周注射而遞送至玻璃體的活性藥物和前體藥物的比值高于通過將前體藥物直接注射至玻璃體所能夠達(dá)到的比值。本發(fā)明還認(rèn)為，結(jié)膜下或眼周區(qū)可以作為酯前體藥物的儲庫，從而使藥物向眼后部持續(xù)遞送，同時還可避免眼內(nèi)或全身高濃度的前體藥物。換言之，活性藥物的靶向遞送通過間接給藥前體藥物而得以實(shí)現(xiàn)。一般而言，如果不進(jìn)行靶向遞送，則前體藥物的全身給藥需要較高的前體藥物全身濃度，以使眼后部中存在治療有效量的活性藥物。這種情況極有可能引起無法接受的副作用。在本發(fā)明中，活性藥物的遞送是靶向性的，但并非將前體藥物給藥于作用點(diǎn)或敏感的外圍區(qū)域。而是將前體藥物給藥于與作用點(diǎn)足夠近的區(qū)域，以實(shí)現(xiàn)治療有效的靶向遞送，但同時還要與眼部特別敏感的部位足夠遠(yuǎn)，從而顯著降低有害副作用。因此本發(fā)明使得眼后部在持續(xù)的一段時間內(nèi)能夠獲得治療濃度的活性藥物，同時顯著降低前體藥物在哺乳動物的眼部敏感部位和全身的濃度。
酯前體藥物可以是任何符合上述標(biāo)準(zhǔn)的酯。優(yōu)選的前體藥物是羧酸酯。在并非試圖限制的情況下，本領(lǐng)域內(nèi)已經(jīng)公知角膜和虹膜-睫狀體富含酯酶，因此可局部用于角膜以治療疾病(其中藥物在眼內(nèi)起作用)的羧酸酯，是一種水解產(chǎn)物的前體藥物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，水解生成活性藥物的前體藥物的酯基不是內(nèi)酯或環(huán)狀羧酸酯。在本發(fā)明另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，前體藥物是基于磷或硫的酸的酯。
對本發(fā)明而言，在合適的檢測中活性藥物比前體藥物的活性高約十倍。合適的檢測是被本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)可的與待治療或預(yù)防的疾病或癥狀相關(guān)的檢測。另外，合適的檢測還應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分前體藥物和活性藥物，也就是說這兩種化合物在檢測中得到顯著不同的結(jié)果。在并非試圖以任何方式限制本發(fā)明范圍的情況下，合適的檢測是受體結(jié)合檢測、活性檢測或其它體外檢測。就涉及生物受體的結(jié)合或活性而言，所述檢測可以涉及單個受體或受體亞型，或者多個受體或受體亞型。
在并非試圖限制的情況下，某些相關(guān)的受體靶點(diǎn)是類維生素A受體(retinoid receptor)，包括RAR亞型α、β和γ，RXR亞型α、β和γ，VEGFR和其它酪氨酸激酶受體，α腎上腺素能受體、α2腎上腺素能受體和亞型2A、2B和2C，β腎上腺素能受體，膽堿能受體，毒蕈堿性受體，整聯(lián)蛋白受體ανβ3和ανβ5，以及核受體的甾體激素受體亞家族。
在相關(guān)受體檢測未知或已知沒有相關(guān)受體的情況下，使用合適的功能性檢測。所使用的功能性檢測應(yīng)當(dāng)是在與所治療或預(yù)防的癥狀或疾病的相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)獲得認(rèn)可的功能性檢測。所述功能性檢測還應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分前體藥物和活性藥物，也就是說這兩種化合物在檢測中得到顯著不同的結(jié)果。例如，在并非試圖限制本發(fā)明范圍的情況下，就抗生素而言，可以使用合適的效能試驗(yàn)，例如紙片擴(kuò)散法，其中抑制圈表明前體藥物的效能比活性藥物低十倍。就神經(jīng)毒素而言，可以將小鼠效能檢測用作效能的量度。類似地，對于任何其受體結(jié)合檢測不存在或不相關(guān)的疾病或癥狀以及活性藥物而言，使用合適的功能性檢測。在對于疾病可使用一種以上檢測的情況下，前體藥物只需在一種檢測中比活性藥物的活性高約十倍。
本發(fā)明的活性藥物可以是任何類型的用于治療侵害眼后部的疾病或癥狀的可通過酯前體藥物在生物環(huán)境中水解而生成的藥物。優(yōu)選的活性藥物為類維生素A(retinoid)、前列腺素、α2腎上腺素能激動劑、β腎上腺素受體拮抗劑、多巴胺能激動劑、膽堿能激動劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、皮質(zhì)類固醇、NMDA拮抗劑、抗癌藥和抗組胺劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，活性藥物是類維生素A。類維生素A定義為具有類維生素A樣活性的化合物。具有類維生素A活性的化合物為本領(lǐng)域所公知，在美國和其它國家的眾多專利中以及眾多科學(xué)出版物中亦有所敘述。在并非試圖以任何方式限制本發(fā)明范圍的情況下，作為本發(fā)明中的活性藥物的類維生素A的部分實(shí)例為13-順-維A酸、13-順-維生素A、全反式維A酸、全反式維生素A。一種特別有效的類維生素A，即本發(fā)明的一個更優(yōu)選實(shí)施方案中的活性藥物，是4，4-二甲基-6-[2’-(5”-羧基-2”-吡啶基)-乙炔基]-二氫苯并噻喃，也被稱為他扎羅汀酸，其結(jié)構(gòu)如下式I中所示。
結(jié)構(gòu)式I如前面所提及的，活性藥物是前體藥物的水解產(chǎn)物。由于酯水解產(chǎn)生酸和醇，因此活性藥物可以是酸或醇水解產(chǎn)物。酸水解產(chǎn)物可以是羧酸或其它有機(jī)酸，例如基于硫或磷的酸。此外，酸組分可以進(jìn)一步分解(breakdown)為其它組分(例如，酰氧基烷基前體藥物)。由于多數(shù)酸在生理環(huán)境中發(fā)生去質(zhì)子化，因此活性藥物也可能是水解生成的一種有機(jī)酸的鹽。所述有機(jī)酸的鹽應(yīng)當(dāng)廣義地解釋為通過去質(zhì)子化所生成的解離的陰離子、離子對、或任何未完全解離或牢固配對的形式。優(yōu)選的活性藥物是羧酸、羧酸鹽或醇。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，前體藥物為活性藥物的酯，其中活性藥物是羧酸或其鹽。更優(yōu)選的前體藥物是由活性藥物(羧酸或其鹽)生成的酯和C1-6醇或酚所組成的前體藥物。更優(yōu)選的前體藥物為活性藥物(羧酸或其鹽)的乙酯。在本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方案中，前體藥物為6-[(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基)乙炔基]煙酸乙酯，也被稱為他扎羅汀，該化合物是前述他扎羅汀酸的乙酯。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，前體藥物或活性藥物會引起白內(nèi)障。致白內(nèi)障的活性藥物或前體藥物引起或加劇侵害眼部的醫(yī)學(xué)癥狀(即白內(nèi)障)。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，前體藥物包含在旨在增強(qiáng)所述活性藥物持續(xù)遞送的聚合微粒體系中。在并非試圖以任何方式限制本發(fā)明范圍的情況下，旨在增強(qiáng)藥物持續(xù)遞送的聚合微粒體系為本領(lǐng)域所公知，且本領(lǐng)域中已知有眾多的制備所述包含有藥物的聚合微粒體系的方法。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述聚合微粒體系為丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)微球懸浮液。
前體藥物在結(jié)膜下或眼周給藥。參見圖9，圖中顯示了視網(wǎng)膜色素上皮40、脈絡(luò)膜45和鞏膜(schlera)35。前體藥物的給藥可以通過結(jié)膜下5，鞏膜10或脈絡(luò)膜上15。參見圖10，前體藥物的給藥還可以通過筋膜(tenon)下20，眼球后25或眼球周30。優(yōu)選地，通過結(jié)膜下5給藥。給藥可以通過注射、植入或等同的方法實(shí)施。優(yōu)選地，給藥通過注射實(shí)施。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防疾病或癥狀的方法，其中所述疾病或癥狀的治療或預(yù)防通過活性藥物對受侵害哺乳動物的眼后部的作用而實(shí)現(xiàn)，所述方法包括通過注射將有效量的活性藥物的羧酸酯前體藥物在結(jié)膜下或眼周給藥，其中所述前體藥物包含在旨在增強(qiáng)所述活性藥物持續(xù)遞送的聚合微粒體系中，其中所述活性藥物的活性比前體藥物高約10倍。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及藥用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括i)包含有效濃度的活性藥物酯前體藥物的組合物，其中通過所述活性藥物對哺乳動物眼后部的作用可有效治療或預(yù)防侵害所述眼后部的疾病或癥狀，且其中所述活性藥物的活性比前體藥物高約10倍；以及ii)合適的包裝材料，包括有關(guān)通過結(jié)膜下或眼周注射所述產(chǎn)品而將該產(chǎn)品用于治療所述疾病或癥狀的說明書，其中所述說明書并未指出所述產(chǎn)品應(yīng)通過玻璃體內(nèi)或眼內(nèi)注射給藥，或者其中所述說明書指出或建議優(yōu)選結(jié)膜下或眼周注射而非玻璃體內(nèi)或眼內(nèi)注射。
術(shù)語“包裝材料”包括任何容納含有羧酸酯前體藥物的組合物的容器，以及所述容器周圍的任何輔助包裝。在并非試圖以任何方式限制本發(fā)明范圍的情況下，所述輔助包裝可以包括盒、收縮包裝(shrink wrap)、紙包裝等等。所述輔助包裝還包括由藥用產(chǎn)品制造商所制備的或者為藥用產(chǎn)品制造商制備的旨在協(xié)助醫(yī)生或患者使用所述產(chǎn)品的任何材料。所述輔助包裝不一定必須是實(shí)際出售或者隨所述產(chǎn)品配售的。所涉及的說明書可以是書面的，通過圖形、圖樣、圖表等或其組合說明，并且就其最廣義的含義而言，可以包含在包裝材料上的任何部位。另外，所述說明書還可以語言或視覺的方式包含在記錄媒體上，例如錄音帶或錄像帶、光盤或DVD。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識的是，上述優(yōu)選方案或?qū)嵤┓桨缚梢远喾N方式相結(jié)合以形成獨(dú)特的實(shí)施方案。本說明書中所提及的優(yōu)選方案或?qū)嵤┓桨傅娜魏谓Y(jié)合對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的，因此均被認(rèn)為是屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)的單獨(dú)的實(shí)施方案。
以下實(shí)施例中敘述了進(jìn)行和使用本發(fā)明的最佳方式。提出所述實(shí)施例的目的僅僅是說明和指導(dǎo)如何進(jìn)行和使用本發(fā)明，而并非試圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例A他扎羅汀和他扎羅汀酸與維A酸受體(RAR)家族的受體(RARα、RARβ、RARγ)的結(jié)合按以下方式確定。
所有的結(jié)合檢測以類似的方式實(shí)施。全部三種受體亞型均來自于在桿狀病毒中表達(dá)的表達(dá)受體類型(RARα、RARβ和RARγ)。所述化合物的貯存液制備成10mM乙醇溶液，并稀釋為一系列1∶1的DMSO∶乙醇稀釋液。檢測緩沖液由針對所有六種受體檢測的下列各項(xiàng)組成8％甘油，120mM KCl，8mM Tris，5mM CHAPS，4mM DTT和0.24mM PMSF，室溫下pH為7.4。
所有的受體結(jié)合檢測均以相同的方式實(shí)施。最終檢測體積為250μl，并依據(jù)被檢測受體含有10-40μg的提取蛋白，以及5nM[3H]全反式維A酸或10nM[3H]9-順式維A酸和濃度在0-105M的范圍內(nèi)變化的競爭性配體。將所述檢測安排在96孔微型管系統(tǒng)中進(jìn)行。在4℃時進(jìn)行培育直至達(dá)到平衡。非特異性結(jié)合定義為存在1000nM適當(dāng)?shù)奈礃?biāo)記的維A酸異構(gòu)體時所剩余的結(jié)合。在培育期結(jié)束時，在適當(dāng)?shù)南礈炀彌_液中加入50mul 6.25％的羥基磷灰石(hydroxyapitite)。所述洗滌緩沖液由100mM KCl、10mM Tris以及5mM CHAPS(RARα、RARβ和RARγ)或0.5％Triton X-100(RARα、RARβ和RARγ)組成。將混合物旋渦攪拌并在4℃下培育10分鐘，離心并除去上清液。用合適的洗滌緩沖液將羥基磷灰石再洗滌3次。受體配體絡(luò)合物被羥基磷灰石所吸附。通過羥基磷灰石小球的液體閃爍計(jì)數(shù)來確定受體配體絡(luò)合物的量。
在針對非特異性結(jié)合進(jìn)行矯正之后，確定IC50值。所述IC50值定義為特異性結(jié)合減少50％所需的競爭性配體的濃度。所述IC50值從數(shù)據(jù)的重對數(shù)(loglogit)圖中繪圖確定。Kd值通過對所述IC50值、標(biāo)記配體的濃度和標(biāo)記配體的Kd值應(yīng)用Cheng-Prussof方程式來確定。
配體結(jié)合檢測的結(jié)果以Kd數(shù)表示。(參見Chena等，BiochemicalPharmacology第22卷第3099-3108頁，所述文獻(xiàn)通過援引的方式特此納入本說明書中。)所有受體對他扎羅汀的受體親和力(KD以nM為單位)大于104。他扎羅汀酸(即他扎羅汀的母體化合物)分別以901±123nM、164±48nM和353±37nM的KD值與RARα、RARβ和RARγ結(jié)合。他扎羅汀酸的結(jié)合數(shù)據(jù)以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。由于他扎羅汀酸比他扎羅汀的活性高約十倍(即結(jié)合常數(shù)低約十倍以上)，因此所述數(shù)據(jù)證實(shí)他扎羅汀是活性藥物他扎羅汀酸的前體藥物。
實(shí)施例1微球的制備根據(jù)下表的用量，制備裝填有10％w/w他扎羅汀的75∶25的丙交脂-乙交脂共聚物微球。
配方每批五克組分用途 用量I相聚乙烯醇(PVA) 穩(wěn)定劑 47.5克凈化水 溶劑 1600mLII相他扎羅汀活性物 0.5(10％)聚(丙交脂-共-乙交 聚合物/載體 4.50克脂)二氯甲烷溶劑 300mLI相80℃下在五升燒杯中用高剪切葉輪攪拌機(jī)(high shear impeller)制備3.0％的PVA溶液，攪拌速率400至500rpm。一旦PVA溶解，則將攪拌速率降至200RPM以使起泡減到最小。
II相然后室溫下將丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)溶于二氯甲烷中。一旦PLGA溶解，則同樣在室溫下加入他扎羅汀并使之溶解。
然后應(yīng)用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備微球。室溫下劇烈攪拌I相溶液，同時緩慢加入II相溶液。然后攪拌所述乳狀液48小時以除去二氯甲烷。然后沖洗微球，最后冷凍干燥。于-50℃下冷凍所述微球，然后于4mbar最低壓力(400Pa)下冷凍干燥至少12小時。
然后于0℃下通過2.5至4.0mRad劑量的γ輻射對所述冷凍干燥的微球滅菌。通過采用冰袋(cold pack)使紙箱中的溫度維持在0℃。
實(shí)施例2室溫下，通過將他扎羅汀加至pH7.4的等滲磷酸鹽緩沖液(IPBS)中來制備他扎羅汀的水性懸浮液。將二十微升的多乙氧基醚80加至所述混合物中。最后，室溫?cái)嚢枋顾_汀分散，得到含20mg/mL他扎羅汀的IPBS的均勻懸浮液。
實(shí)施例3室溫下，通過向橄欖油中簡單加入他扎羅汀來制備他扎羅汀的橄欖油溶液。使所述混合物在室溫下旋渦攪拌直至他扎羅汀溶解。最終的他扎羅汀濃度為20mg/mL。
實(shí)施例4對由他扎羅汀的眼內(nèi)和結(jié)膜下給藥所產(chǎn)生的他扎羅汀和他扎羅汀酸的總體分配(general disposition)進(jìn)行評價。通過眼內(nèi)注射1.25μg他扎羅汀對患有白化病的兔子用藥。注射在玻璃體中部實(shí)施。用藥后，于用藥后0.5、1、2、4、8、12和24小時測定他扎羅汀和他扎羅汀酸的玻璃體、視網(wǎng)膜和房水濃度。參見圖7，數(shù)據(jù)清楚顯示，他扎羅汀酸由玻璃體內(nèi)的他扎羅汀生成，其在玻璃體內(nèi)的濃度漸近地達(dá)到約10ng/ml。數(shù)據(jù)顯示，直接眼內(nèi)植入后所能獲得的他扎羅汀酸的最大玻璃體內(nèi)濃度是10ng/ml。在進(jìn)行1.25μg他扎羅汀酸的中部玻璃體用藥后，他扎羅汀酸通過明顯的一級過程以4.24小時的半衰期從玻璃體中清除。
他扎羅汀還于結(jié)膜下區(qū)用藥。對三種劑型進(jìn)行評價實(shí)施例2中所述的他扎羅汀水性懸浮液(50μl溶液，1mg他扎羅汀)，實(shí)施例3中所述的他扎羅汀橄欖油溶液(50μl mg溶液，1mg他扎羅汀)，以及實(shí)施例1中所述的他扎羅汀丙交脂-乙交脂共聚物微球懸浮液。用藥后，于用藥后2、8、24、48、96、168和336小時測定他扎羅汀和他扎羅汀酸的玻璃體、視網(wǎng)膜和房水濃度(參見圖1-8)。所述測量結(jié)果顯示，結(jié)膜下給藥在眼組織中獲得了顯著水平的他扎羅汀和他扎羅汀酸。更為重要的是，他扎羅汀與他扎羅汀酸的比值顯著低于通過將他扎羅汀直接注射至玻璃體內(nèi)所得到的比值，如圖8所示，這表明通過所述給藥方法能夠獲得較高的前體藥物到活性藥物的轉(zhuǎn)化率。表1中概括給出玻璃體濃度數(shù)據(jù)。表1中，平均玻璃體濃度是指，用藥后零至一百六十八小時所觀察到的平均玻璃體濃度。各時間點(diǎn)的平均玻璃體濃度用于計(jì)算針對給定的給藥途徑和劑型的168小時內(nèi)的總的玻璃體平均濃度。圖1-7中概括繪出玻璃體濃度時間概圖。總而言之，數(shù)據(jù)清楚顯示，與玻璃體內(nèi)遞送相比，他扎羅汀酸的結(jié)膜下遞送是更為有效的遞送。同樣重要的是，本發(fā)明注意到類維生素A他扎羅汀和他扎羅汀酸的濃度在336小時(2周)內(nèi)維持在較低的有效水平上。
表1.玻璃體內(nèi)和結(jié)膜下用藥后他扎羅汀和他扎羅汀酸的玻璃體濃度


實(shí)施例5用包括于實(shí)施例1的丙交脂-乙交脂共聚物微球懸浮液中的一劑他扎羅汀(1mg)對患有視網(wǎng)膜色素變性的患者進(jìn)行結(jié)膜下注射。在療程中觀察到視力維持或視力喪失的進(jìn)行減慢。
實(shí)施例6用包括于實(shí)施例1的丙交脂-乙交脂共聚物微球懸浮液中的一劑他扎羅汀(1mg)對患有增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的患者進(jìn)行結(jié)膜下注射。通過治療，預(yù)防了牽拉性視網(wǎng)膜脫離，或減緩了牽拉性視網(wǎng)膜脫離的速率。
實(shí)施例7用包括于實(shí)施例1的丙交脂-乙交脂共聚物微球懸浮液中的一劑他扎羅汀(1mg)對患有年齡相關(guān)性黃斑變性的患者進(jìn)行結(jié)膜下注射。療程中觀察到視力維持或視力喪失的進(jìn)行減慢。治療過程中，癥狀的消退或癥狀進(jìn)行的減慢得以實(shí)現(xiàn)。
實(shí)施例8用包括于實(shí)施例1的丙交脂-乙交脂共聚物微球懸浮液中的一劑全反式棕櫚酸視黃酯(1mg)對患有視網(wǎng)膜色素變性的患者進(jìn)行結(jié)膜下注射。療程中觀察到視力維持或視力喪失進(jìn)行的減慢。
權(quán)利要求
1.一種將活性藥物持續(xù)遞送至哺乳動物眼后部以治療或預(yù)防侵害所述哺乳動物的疾病或癥狀的方法，其中所述疾病或癥狀可以通過所述活性藥物對所述眼后部的作用而得以治療或預(yù)防，所述方法包括將有效量的活性藥物的酯前體藥物在結(jié)膜下或眼周給藥，并且其中活性藥物的活性比前體藥物高約10倍。
2.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物或前體藥物會導(dǎo)致白內(nèi)障。
3.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物為羧酸或羧酸鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物選自類維生素A、前列腺素、α2腎上腺素能激動劑、β腎上腺素受體拮抗劑、多巴胺能激動劑、膽堿能激動劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗炎劑、皮質(zhì)類固醇、NMDA拮抗劑、抗癌藥和抗組胺劑。
5.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物為醇。
6.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物為類維生素A。
7.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物為他扎羅汀酸。
8.權(quán)利要求1的方法，其中前體藥物為他扎羅汀。
9.權(quán)利要求1的方法，其中前體藥物為基于磷或硫的酸的酯。
10.權(quán)利要求1的方法，其中前體藥物包含在旨在增強(qiáng)所述活性藥物持續(xù)遞送的聚合微粒體系中。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述聚合微粒體系為丙交脂-乙交脂共聚物微球懸浮液。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述眼后部包括葡萄膜、玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)或視網(wǎng)膜色素上皮。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或癥狀為視網(wǎng)膜色素變性、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、葡萄膜炎或巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。
14.權(quán)利要求1的方法，其中前體藥物通過注射給藥。
15.權(quán)利要求1的方法，其中前體藥物通過結(jié)膜下、鞏膜、脈絡(luò)膜上、筋膜下、眼球后或眼球周給藥。
16.權(quán)利要求1的方法，其中前體藥物通過結(jié)膜下給藥。
17.一種治療或預(yù)防疾病或癥狀的方法，其中所述疾病或癥狀的治療或預(yù)防通過活性藥物對受侵害哺乳動物眼后部的作用而實(shí)現(xiàn)，所述方法包括通過注射將有效量的活性藥物的羧酸酯前體藥物在結(jié)膜下或眼周給藥，其中前體藥物包含在旨在增強(qiáng)所述活性藥物持續(xù)遞送的聚合微粒體系中，并且其中活性藥物的活性比前體藥物高約10倍，并且其中所述活性藥物不是血小板活化因子拮抗劑。
18.一種藥用產(chǎn)品，包括i)包含有效濃度的活性藥物酯前體藥物的組合物，其中通過所述活性藥物對哺乳動物眼后部的作用可有效治療或預(yù)防侵害所述眼后部的疾病或癥狀，并且其中活性藥物的活性比前體藥物高約10倍；以及ii)合適的包裝材料，包括有關(guān)通過結(jié)膜下或眼周注射所述產(chǎn)品而將該產(chǎn)品用于治療所述疾病或癥狀的說明書，其中所述說明書并未指出所述產(chǎn)品應(yīng)通過玻璃體內(nèi)或眼內(nèi)注射給藥，或者其中所述說明書指出或建議優(yōu)選結(jié)膜下或眼周注射而非玻璃體或眼內(nèi)注射。
19.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物不是血小板活化因子拮抗劑。
20.權(quán)利要求18的藥用產(chǎn)品，其中活性藥物不是血小板活化因子拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將活性藥物持續(xù)遞送至哺乳動物眼后部以治療或預(yù)防侵害所述哺乳動物的疾病或癥狀的方法，其中所述疾病或癥狀可以通過所述活性藥物向所述眼后部的作用而得以治療或預(yù)防，所述方法將有效量的活性藥物的酯前體藥物在結(jié)膜下或眼周給藥。優(yōu)選地，活性藥物的活性比前體藥物高約10倍以上。本發(fā)明的其它方面還涉及通過酯前體藥物的眼周或結(jié)膜下遞送以治療某種疾病的方法，以及用于眼周或結(jié)膜下給藥的包含酯前體藥物的某種藥用產(chǎn)品。
文檔編號A61K31/203GK1882362SQ200480019554
公開日2006年12月20日 申請日期2004年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者P·M·休斯, C·奧勒尼克 申請人:阿勒根公司