專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有原料藥材丹參的注射劑及其質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有原料藥材丹參的注射劑及其質(zhì)量控制方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
香丹注射液和丹參注射液均為含丹參的中藥注射劑，原料藥材中均含有丹參，都具有擴(kuò)張血管、增進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量的功能，用于治療心絞痛、心肌梗塞等心血管疾病，在臨床上應(yīng)用非常廣泛。丹參的有效成分包括水溶性成分和脂溶性成分兩大類(lèi)，水溶性成分主要為丹酚酸類(lèi)成分，如丹酚酸A、B、C、D、E，紫草酸，迷迭香酸等，此外還有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸等。研究結(jié)果表明，丹酚酸類(lèi)成分是丹參活血化瘀作用的主要有效成分，其抗心肌缺血缺氧的活性比丹參素和原兒茶醛更強(qiáng)，其中丹酚酸A是目前已知的最強(qiáng)的抗氧化的化合物之一，并且有改善記憶，降低抗癌藥物阿霉素毒性等作用。
關(guān)于丹酚酸A和丹酚酸B對(duì)照品的制備曾有報(bào)道，如周長(zhǎng)新等曾報(bào)道采用Sephadex LH-20凝膠柱進(jìn)行分離，但凝膠的價(jià)格昂貴，不利于大量地制備(中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，30(6))。還有報(bào)道采用制備薄層色譜法分離，此法一次制備的量較小，且組分在薄板上受空氣中氧的影響，不夠穩(wěn)定。(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，中草藥現(xiàn)代研究(第二卷)，北京北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，481)。
目前報(bào)道的含有原料丹參的注射劑的過(guò)敏反應(yīng)較多，如譚靜、譚孝杰、普英杰、謝懷龍，香丹注射液致呼吸困難1例，藥學(xué)實(shí)踐雜志，2003年02期；劉勤珍、王莉、付承樺，香丹注射液過(guò)敏反應(yīng)1例，河北醫(yī)學(xué)，2004年09期；王德奎、楊君、王迪，復(fù)方丹參注射液致藥疹2例報(bào)告，哈爾濱醫(yī)藥，1994年02期；肖宜瑞、言敏能，復(fù)方丹參注射液不良反應(yīng)7例分析，湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1997年05期；湯啟勛，四川中藥注射劑不良反應(yīng)觀察，中藥新藥與臨床藥理，1998年03期；鐘艷萍、程學(xué)仁，丹參及其制劑的不良反應(yīng)，中藥新藥與臨床研究，1999年04期；由于中藥成分復(fù)雜，難以找到中藥過(guò)敏反應(yīng)的致敏源，因此，如何有效的控制中藥注射劑的毒副作用，保證制劑的安全性一直是中藥制劑解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種含有原料藥材丹參的注射劑，本發(fā)明還提供了該注射劑的質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明提供了一種含有原料藥材丹參的注射劑，每制劑單位中含有丹酚酸A0.5～7.5mg、丹酚酸B 0.5～7.5mg。
其中，所述的每制劑單位是指粉針劑的每克，注射液的每毫升。
進(jìn)一步，所述的所述的注射液每毫升含丹酚酸A 0.5～1.0mg、丹酚酸B0.5～1.0mg。
其中，所述的丹酚酸A和丹酚酸B的對(duì)照品是由下述方法制備丹參藥材經(jīng)水煮醇沉法提取，揮去乙醇后用氯仿提取，棄去氯仿液，水層酸化后，用醋酸乙酯提取丹酚酸。
采用硅膠柱層析分離丹酚酸A和丹酚酸B，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸系統(tǒng)為洗脫劑。
對(duì)照品的制備方法采用硅膠柱層析法分離，分離效果好，制備的對(duì)照品量大，組分穩(wěn)定，具有明顯的優(yōu)越性。
具體制備方法如下取丹參藥材，粉碎后，加四倍量的水煎煮1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，同法再煎煮兩次，合并濾液，濃縮，加乙醇至含醇量為75％，放置過(guò)夜，濾過(guò)，取續(xù)濾液，揮去乙醇，用氯仿萃取3次，棄去氯仿液。水層用鹽酸調(diào)至pH3，用醋酸乙酯提取3次，合并醋酸乙酯液，揮去溶劑，得黃色結(jié)晶性粉末，即為粗品。
用硅膠柱層析法對(duì)粗品進(jìn)行分離，流動(dòng)相為氯仿-醋酸乙酯-甲酸(體積比3∶2∶0.4)，分段收集，薄層色譜法監(jiān)測(cè)，合并相同組分的段，同法再進(jìn)行分離，分別收集含不同組分的帶，至純度達(dá)到要求后，揮去溶劑，得到結(jié)晶性粉末I和II。
分別采用液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)聯(lián)用方法測(cè)定了結(jié)晶I和II的分子量，分別測(cè)定了他們的紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、1H核磁共振光譜、13C核磁共振光譜等，并與文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行比較，確定結(jié)晶I和II分別為丹酚酸A和丹酚酸B。
本發(fā)明還提供了一種含有原料藥材丹參的注射劑的質(zhì)量控制方法，它是由丹酚酸A和丹酚酸B為指標(biāo)性成分進(jìn)行定性和定量控制，每制劑單位中含有丹酚酸A 0.5～7.5mg、丹酚酸B 0.5～7.5mg。
其中，所述的定量控制方法為采用高效液相色譜法，使用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-甲酸系統(tǒng)為流動(dòng)相；柱溫25℃；UV280nm檢測(cè)，供試品溶液和對(duì)照品溶液采用流動(dòng)相配制，供試品溶液用流動(dòng)相稀釋至12.5倍的體積，使用外標(biāo)法測(cè)定含量。
進(jìn)一步地，所述的乙腈-水-甲酸的體積比為24∶76∶0.8。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案如下1、色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈-水-甲酸(24∶76∶0.8)，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。理論板數(shù)按丹酚酸A峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。
2、對(duì)照品溶液的制備 分別精密稱(chēng)取丹酚酸A對(duì)照品和丹酚酸B對(duì)照品各約5mg，置同一50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度。
3、供試品溶液的制備 精密量取香丹注射液或丹參注射液2ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液備用。
4、測(cè)定方法 分別準(zhǔn)確吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，用峰面積按外標(biāo)法計(jì)算，即得。
該注射劑的HPLC圖譜如圖1所示，由兩個(gè)特征峰組成。所述的兩個(gè)特征峰的保留時(shí)間tR為丹酚酸A tR＝29.1min，丹酚酸B tR＝22.70min。其中兩個(gè)特征峰的平均相對(duì)保留時(shí)間tR為丹酚酸A tR＝1.00，丹酚酸B tR＝0.8，由于操作精度和重現(xiàn)性的影響，丹酚酸B tR值的范圍為0.7～0.9。
本發(fā)明方法可一次同時(shí)測(cè)定本品中的多個(gè)有效成分。除可用于測(cè)定注射液中兩個(gè)最重要的有效成分丹酚酸A和丹酚酸B的含量外。在本法的色譜條件下，注射液中的其他有效成分如丹參素、原兒茶醛以及多個(gè)其他丹酚酸類(lèi)成分分離良好，為同時(shí)測(cè)定這些成分提供了可能，具有很明顯的優(yōu)越性。
本發(fā)明建立了高效液相色譜法測(cè)定香丹注射液和丹參注射液中丹酚酸A和丹酚酸B兩種成分的含量，通過(guò)對(duì)兩個(gè)成份的定量控制，可保證注射劑用藥的安全性和有效性，使制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控性強(qiáng)，且檢測(cè)方法先進(jìn)、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便，適用于常規(guī)分析，對(duì)控制含有原料藥材丹參的注射劑諸如香丹注射液和丹參注射液等的質(zhì)量具有重要的作用。


圖1.對(duì)照品溶液的色譜圖其中兩個(gè)特征峰的保留時(shí)間tR為丹酚酸AtR＝29.1min，丹酚酸B tR＝22.70min；圖2.香丹注射液陰性對(duì)照的色譜3.香丹注射液的色譜圖其中特征峰的保留時(shí)間tR為丹酚酸AtR＝28.9min，丹酚酸B tR＝22.6min，丹參素tR＝3.7min，原兒茶醛tR＝6.3min；圖4.丹參注射液陰性對(duì)照的色譜5.丹參注射液的色譜圖其中特征峰的保留時(shí)間tR為丹酚酸AtR＝29.0min，丹酚酸B tR＝22.70min，丹參素tR＝3.7min，原兒茶醛tR＝6.3min；具體實(shí)施方式
本發(fā)明為一種同時(shí)測(cè)定香丹注射液、丹參注射液中丹酚酸A和丹酚酸B含量的方法。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)路線予以實(shí)施。
本發(fā)明的實(shí)施例如下，其中所用的儀器與試藥為日本島津LC-10AT VP高效液相色譜儀，島津LC-10AT VP輸液泵，SPD-10AVP紫外檢測(cè)器、Class-VP色譜工作站。
乙腈(色譜純，F(xiàn)isher公司)，超純水(西南物理研究所)，其它試藥均為分析純。
實(shí)施例1 丹酚酸A和丹酚酸B對(duì)照品的制備取丹參藥材5公斤，粉碎，加四倍量的水煎煮1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，同法再煎煮兩次，合并濾液，濃縮至約為5升，加乙醇至含醇量為75％，放置過(guò)夜，濾過(guò)，取濾液，揮去乙醇，用氯仿萃取3次，棄去氯仿液。水層用鹽酸調(diào)至pH3，用醋酸乙酯提取3次，合并醋酸乙酯液，蒸去溶劑，得黃色結(jié)晶性粉末，即為粗品。
用硅膠柱層析法對(duì)粗品進(jìn)行分離，流動(dòng)相為氯仿-醋酸乙酯-甲酸(體積比3∶2∶0.4)，分段收集，薄層色譜法監(jiān)測(cè)，合并相同組分的段，同法再進(jìn)行分離，分別收集含不同組分的帶，至純度達(dá)到要求后，揮去溶劑，得到結(jié)晶性粉末I和II。
1、結(jié)晶I的結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)晶I為黃色結(jié)晶性粉末。
紫外光譜文獻(xiàn)報(bào)道丹酚酸A的紫外光譜數(shù)據(jù)為(EtOH)λmax(lgε)205(4.27)，218(4.18)，287(4.08)，305(4.05)，335(4.00)；試驗(yàn)測(cè)得結(jié)晶I的紫外光譜數(shù)據(jù)為(EtOH)λmax(lgε)206(4.77)，218(4.55)，288(4.51)，304(4.46)，335(4.39)。
紅外光譜波數(shù)在1446～1604cm-1(m→s)的一系列碳-碳伸縮振動(dòng)吸收表明分子中有苯環(huán)；波數(shù)在3300cm-1的寬峰表明締合羥基的存在。
1H-NMR(丙酮-d6)文獻(xiàn)報(bào)道丹酚酸A的1H-NMR數(shù)據(jù)為δ3.01(2H，m)，5.16(1H，dd，J＝5.0/7.9)，6.25(1H，d，J＝15.8)，8.02(1H，d，J＝15.8)，6.20～7.25(10H，m)；試驗(yàn)測(cè)得結(jié)晶I的1H-NMR數(shù)據(jù)為δ3.01(2H，m)，5.19(1H，dd，J＝4.4/7.5)，6.30(1H，d，J＝15.6)，8.05(1H，d，J＝15.6)，6.50～7.30(10H，m)。
13C-NMR所得的全去偶碳譜總共出現(xiàn)了26個(gè)碳信號(hào)，丹酚酸A的分子式中有26個(gè)碳，兩者相符。
LC-MS用LC-MS測(cè)得結(jié)晶I的分子離子峰為494。丹酚酸A的分子式為C26H22O10，分子量為494，結(jié)晶I和丹酚酸A的分子量相同。
經(jīng)上述比較，確證所制得的化合物為丹酚酸A。用高效液相色譜方法測(cè)定，采用峰面積歸一化法計(jì)算，其相對(duì)含量為98.7％。
2、結(jié)晶II的結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)晶II為白色結(jié)晶性粉末。
紫外光譜文獻(xiàn)報(bào)道丹酚酸B的紫外光譜數(shù)據(jù)為(EtOH)λmax(lgε)203(4.95)，253(4.13)，288(4.16)，308(4.09)，330(4.05)；試驗(yàn)測(cè)得結(jié)晶II的紫外光譜數(shù)據(jù)為(EtOH)λmax(lgε)206(4.89)，254(4.16)，288(4.21)，301(4.11)，327(4.03)。
紅外光譜波數(shù)在1448～1611cm-1(m→s)的一系列碳-碳伸縮振動(dòng)吸收，表明分子中有苯環(huán)；波數(shù)在1718cm-1的碳-氧伸縮振動(dòng)吸收表明分子中有羰基；波數(shù)在～3400cm-1的寬峰表明締合羥基的存在。
1H-NMR(丙酮-d6)文獻(xiàn)報(bào)道丹酚酸B的1H-NMR數(shù)據(jù)為δ3.05(4H，m)，5.19(2H，dd，J＝4.7)，4.42(1H，d，J＝4.6)，5.79(1H，d，J＝4.7)，6.32(1H，d，J＝15.6)，7.53(1H，d，J＝15.9)，7.71(1H，d，J＝8.5)，6.88(1H，d，J＝8.5)，6.67(1H，d，J＝1.8)，6.40(1H，dd，J＝1.8/8.06)，6.63(1H，d，J＝8.0)，6.71(1H，d，J＝8.03)；試驗(yàn)測(cè)得結(jié)晶II的1H-NMR數(shù)據(jù)為δ3.05(4H，m)，5.2(2H，dd，J＝5.2)，4.40(1H，d，J＝5.2)，5.80(1H，d，J＝5.2)，6.32(1H，d，J＝16)，7.53(1H，d，J＝16)，7.71(1H，d，J＝8.4)，6.88(1H，d，J＝8.4)，6.67(1H，d，J＝1.6)，6.44(1H，dd，J＝1.6/8.0)，6.63(1H，d，J＝8.0)，6.71(1H，d，J＝8.0)。
13C-NMR所得的全去偶碳譜總共出現(xiàn)了36個(gè)碳信號(hào)，丹酚酸B的分子式中有36個(gè)碳，兩者相符。
LC-MS用LC-MS測(cè)得質(zhì)譜圖中的分子離子峰為718，丹酚酸B的分子式為C36H30O16，分子量為718，結(jié)晶II和丹酚酸B的分子量相同。
經(jīng)上述比較，確證所制得的結(jié)晶II為丹酚酸B。用高效液相色譜方法測(cè)定，采用峰面積歸一化法計(jì)算其相對(duì)含量為93.7％。
實(shí)施例2 丹酚酸A和丹酚酸B的測(cè)定方法色譜條件使用Inertsil C8-3柱5um(250×4.6mm)；乙腈-水-甲酸(體積比24∶76∶0.8)為流動(dòng)相；柱溫25℃；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。
對(duì)照品溶液的制備分別精密稱(chēng)取丹酚酸A對(duì)照品和丹酚酸B對(duì)照品各約5mg，置同一50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度。
供試品溶液的制備精密量取香丹注射液或丹參注射液2ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液備用。
測(cè)定方法分別準(zhǔn)確吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，用峰面積按外標(biāo)法計(jì)算，即得。
按以上方法，對(duì)照品溶液、供試品溶液和陰性對(duì)照溶液的色譜圖見(jiàn)附圖。
色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)按丹酚酸A計(jì)算，測(cè)得色譜柱的理論板數(shù)為6.0×103，丹酚酸A與前、后相鄰的組分可以完全分離，丹酚酸B與其前色譜峰可以完全分離，與其后色譜峰的分離度為1.5，丹酚酸B與前、后相鄰的色譜峰也可以完全分離。丹酚酸A和丹酚酸B色譜峰的脫尾因子分別為1.1和1.2，峰形基本對(duì)稱(chēng)。
方法的驗(yàn)證
專(zhuān)屬性從附圖可以看出，制劑的陰性對(duì)照對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。
線性與范圍經(jīng)測(cè)定，丹酚酸A進(jìn)樣量在0.25～2.5μg之間，以峰面積對(duì)進(jìn)樣量(μg)回歸，回歸方程為A＝1.251×106X+3.229×104，r＝0.9998，丹酚酸B進(jìn)樣量在0.25～2.5μg之間，以峰面積對(duì)進(jìn)樣量(μg)回歸，回歸方程為A＝7.946×105X+2.085×103，r＝0.9993，峰面積與進(jìn)樣量呈良好的線性關(guān)系。
精密度測(cè)得對(duì)照品溶液中，丹酚酸A和丹酚酸B日內(nèi)精密度的RSD分別為0.6％和0.9％，日間精密度的RSD分別為1.2％和1.8％。
準(zhǔn)確度測(cè)得香丹注射液中丹酚酸A的平均回收率為99.2％，RSD為1.6％，丹酚酸B的平均回收率為98.5％，RSD為2.0％。測(cè)得丹參注射液中丹酚酸A的平均回收率為100.8％，RSD為2.0％，丹酚酸B的平均回收率為98.8％，RSD為2.2％三、測(cè)定結(jié)果按以上方法測(cè)得幾批香丹注射液和丹參注射液的含量如下

以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明藥物采用上述質(zhì)量控制方法的安全性。
試驗(yàn)例1注射劑中丹酚酸類(lèi)成份進(jìn)行了過(guò)敏性試驗(yàn)。
采用丹參總酚酸為指標(biāo)成分，其用量大小可間接反應(yīng)藥物的藥效和毒副作用；用英國(guó)種豚鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，按《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果豚鼠按0.33ml 5％總丹酚酸溶液/kg給藥時(shí)，未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，但給藥量增至上述劑量的5倍和10倍時(shí)，均出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。根據(jù)人和動(dòng)物劑量的折算方法，計(jì)算出人的安全劑量為20.7mg丹酚酸/次，按注射10ml計(jì)算，注射液中丹酚酸濃度的限度應(yīng)為2.1mg/ml，考慮到丹酚酸類(lèi)成分為有效成分，且用藥的個(gè)體差異不同，結(jié)合對(duì)多批樣品的測(cè)定結(jié)果，確定注射液中丹酚酸的濃度控制范圍為每毫升含丹酚酸A 0.5～1.0mg、丹酚酸B 0.5～1.0mg。
上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，用丹酚酸A、丹酚酸B為指標(biāo)成分，進(jìn)行質(zhì)量控制，穩(wěn)定性強(qiáng)，可控性高，雖然不能證明丹酚酸A、丹酚酸B是直接過(guò)敏源，但通過(guò)控制其含量，間接達(dá)到控制注射劑過(guò)敏性的目的，因此，使含有原料丹參的注射制劑更安全、可控、穩(wěn)定，臨床提供了安全用藥的保證。
權(quán)利要求
1.一種含有原料藥材丹參的注射劑，其特征在于每制劑單位中含有丹酚酸A0.5～7.5mg、丹酚酸B0.5～7.5mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有原料藥材丹參的注射劑，其特征在于所述的每制劑單位是指粉針劑的每克，注射液的每毫升。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有原料藥材丹參的注射劑，其特征在于所述的注射液每毫升含丹酚酸A 0.5～1.0mg、丹酚酸B 0.5～1.0mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含有原料藥材丹參的注射劑，其特征在于所述的丹酚酸A和丹酚酸B的對(duì)照品是由下述方法制備丹參藥材經(jīng)水煮醇沉法提取，揮去乙醇后用氯仿提取，棄去氯仿液，水層酸化后，用醋酸乙酯提取丹酚酸；采用硅膠柱層析分離丹酚酸中的丹酚酸A和丹酚酸B，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸系統(tǒng)為洗脫劑。
5.一種控制權(quán)利要求1所述的含有原料藥材丹參的注射劑的質(zhì)量的方法，其特征在于它是由丹酚酸A和丹酚酸B為指標(biāo)性成分進(jìn)行定性、定量控制，每制劑單位中含有丹酚酸A 0.5～7.5mg、丹酚酸B 0.5～7.5mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有原料藥材丹參的注射劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的定量控制方法為采用高效液相色譜法，該注射劑的HPLC圖譜如圖1所示，由兩個(gè)特征峰組成；使用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-甲酸系統(tǒng)為流動(dòng)相；柱溫25℃；流速1.0ml/mim UV 280nm檢測(cè)；供試品溶液和對(duì)照品溶液采用流動(dòng)相配制，供試品溶液用流動(dòng)相稀釋至12.5倍的體積，使用外標(biāo)法測(cè)定含量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有原料藥材丹參的注射劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的兩個(gè)特征峰的平均相對(duì)保留時(shí)間tR為丹酚酸A tR＝1.00，丹酚酸B tR＝0.7～0.9。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有原料藥材丹參的注射劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的乙腈-水-甲酸的體積比為24∶76∶0.8。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有原料藥材丹參的注射劑，每制劑單位中含有丹酚酸A0.5～7.5mg、丹酚酸B 0.5～7.5mg。本發(fā)明還提供了含有原料藥材丹參的注射劑的質(zhì)量控制方法，通過(guò)對(duì)丹酚酸A、丹酚酸B的定量控制，保證注射劑用藥的安全性和有效性，使制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控性強(qiáng)，且檢測(cè)方法先進(jìn)、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便，適用于常規(guī)分析，對(duì)控制含有原料藥材丹參的注射劑諸如香丹注射液和丹參注射液等的質(zhì)量具有重要的作用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1788748SQ20041008152
公開(kāi)日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者曾曉春 申請(qǐng)人:雅安三九藥業(yè)有限公司