專利名稱：一種用于治療心腦血管疾病的通脈滴丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，特別涉及以丹參、川芎和葛根為純中藥原料所制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
心腦血管疾病是中老年人群最具威脅的殺手之一。目前常見的心腦血管疾病有腦動脈硬化、腦出血、腦血栓、冠狀動脈粥樣硬化等。腦血管病發(fā)病后還常伴有程度不一的后遺癥，如半身不遂、言語不利、口眼歪斜，給患者、家庭、社會造成沉重的負擔。高血壓、糖尿病、高血脂患者，以及肥胖、吸煙等人群都容易發(fā)生心腦血管疾病，家族遺傳因素也在心腦血管疾病的發(fā)病中扮演重要角色。目前對于心腦血管疾病的治療主要是采取擴張血管、促進血流、防止血小板凝聚等原則。治療心腦血管疾病的藥物有很多，其中不乏一些行之有效的中藥，如丹參、川芎、紅花、地龍等。特別是對于腦血管病后遺癥的治療，可以說中藥占據(jù)了大半壁江山。
1.對丹參水溶性有效成分的研究是近20年來研究丹參的重要內(nèi)容，最初分離出的水溶性成分為丹參素。實驗證明，丹參素能擴張腸系膜微動脈，具有抗血小板聚集，抗血栓形成，促進纖維蛋白降解及抗心肌缺血作用。近年發(fā)現(xiàn)，丹參素對抗原引起的過敏反應有抑制作用，并具有降低細胞內(nèi)膽固醇合成及抗脂蛋白氧化作用。應用培養(yǎng)CHO和纖維母細胞進行實驗證明丹參素對上述培養(yǎng)細胞中膽固醇合成有抑制作用。使氧化脂蛋白中MDA含量減少，降低氧化脂蛋白對細胞的毒性，提示丹參素可能有防治動脈粥樣硬化的作用。
丹參的水溶性有效成分多具有酚酸性結(jié)構(gòu)，最早發(fā)現(xiàn)的丹參素化學名為β-3，4-二羥苯乳酸(3，4-hydroxybenyl lactic acid)，是各種丹酚酸的基本化學結(jié)構(gòu)。如丹酚酸A(salvianolic acid A Sal A)是一分子丹參素與兩分子咖啡酸縮合而成；丹酚酸B(salvianolic acid B Sal B)為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成；丹酚酸C(saivianolic acid C Sal C)則為二分子丹參素縮合而成，其它丹酚酸亦有類似結(jié)構(gòu)。丹參水溶性成分中的迷迭香酸(Rosmarinic Acid A Ros)也是由一分子丹參素和一分子咖啡酸縮合而成。此外，還有四甲基丹酚酸(Tetramethyl salvianolicacid A Sal M)等等。
除丹參素外，丹酚酸是丹參水溶性成分中更重要的有效成分，因此也是研究丹參有效成分藥理作用的重點內(nèi)容。對丹酚酸的研究始于80年代后期，經(jīng)過十幾年的努力取得了豐富的實驗結(jié)果和研究資料，證明丹酚酸在多方面表現(xiàn)出藥理活性，具有重要的理論價值和臨床意義[1]。
2.川芎為常用的活血化瘀中藥之一，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。藥用部分為傘形科藁本屬川芎Ligusticumwallichii的根莖。其化學成分主要有四甲基吡嗪即川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、川芎內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯、維生素A、維生素E、葉酸、甾醇等。味辛，微苦，性溫，有活血化淤、理氣止痛作用。常用于頭痛、胸肋痛、腹痛、風濕痹痛等癥。近年來研究川芎有降壓、擴張血管、抗血栓、鎮(zhèn)靜及解痙等作用，廣泛用于心腦血管等疾病的治療中[2]。
3.葛根素是自豆科植物野葛干燥根的提取物，主要的有效成分4，7-二羥基8-β-D葡萄糖異黃酮。有資料研究表明使用葛根素注射液后，其紅細胞變形指數(shù)明顯升高，能明顯改善細胞變形能力，降低血液粘滯度，解除紅細胞聚集性，分解血漿纖維蛋白原及防止血小板凝集等作用[3]。
一種以丹參、川芎、葛根為原料制備而成的通脈沖劑，經(jīng)有關臨床介紹對于治療缺血性心腦血管疾病具有較明顯的療效，其簡介如下[產(chǎn)品名稱]通脈沖劑；[成分]丹參、川芎、葛根；[性狀]本品為棕黃色的顆粒，氣微，味甜、微苦；[功能主治]活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。
然而，由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的口服液等劑型，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測算通常在其它口服制劑的50％左右，可以使患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會的總體健康水平。
可見滴丸作為一種新的藥物制劑，可以在很大程度上克服常規(guī)口服制劑所具有的種種缺陷。據(jù)查國內(nèi)至今還未有任何正式獲得批準的通脈滴丸的生產(chǎn)廠商，也未發(fā)現(xiàn)有關通脈滴丸生產(chǎn)技術的任何報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療心腦血管疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的藥物組合物口服制劑通脈滴丸。
本發(fā)明所述及的通脈滴丸以丹參、川芎、葛根為中藥原料，經(jīng)特定的工藝制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的通脈滴丸[原材料的提取]取等量的丹參、川芎和葛根，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.08，趁熱濾過，濾液濃縮至相對密度為1.38～1.40的浸膏(或者直接經(jīng)噴霧干燥制成干粉)備用。
水提取的方法很多，這里只給出了一種方法，但并不限于此種方法。
1.滴丸的原料經(jīng)以上工藝提取而得的浸膏(干粉)，其中所含的主要藥物活性成分有丹參素(即β-3，4-二羥苯乳酸(3，4-hydroxybenyl lactic acid)一類，如丹酚酸A(salvianolic acid A Sal A)，丹酚酸B(salvianolic acid B Sal B)，丹酚酸C(saivianolic acid C Sal C)，迷迭香酸(Rosmarinic Acid A Ros)，四甲基丹酚酸(Tetramethyl salvianolic acid A Sal M)等)、丹酚酸、四甲基吡嗪(即川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、川芎內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯、維生素A、維生素E、葉酸、甾醇等)、葛根素(主要是4，7-二羥基8-β-D葡萄糖異黃酮)等；2.基質(zhì)聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)∶浸膏(或干粉)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準確稱取浸膏(或者干粉)和基質(zhì)，將所稱取的基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，待完全熔融，再加入浸膏并充分攪拌均勻，得到含有活性藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物混合液；2.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有活性藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物混合液置于滴丸機的滴頭儲料桶內(nèi)，以適當?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果心腦血管疾病是中老年人群最具威脅的殺手之一。目前常見的心腦血管疾病有腦動脈硬化、腦出血、腦血栓、冠狀動脈粥樣硬化等。腦血管病發(fā)病后還常伴有程度不一的后遺癥，如半身不遂、言語不利、口眼歪斜，給患者、家庭、社會造成沉重的負擔。
一種以丹參、川芎、葛根為原料制備而成的通脈沖劑，經(jīng)有關臨床介紹對于治療缺血性心腦血管疾病具有較明顯、確切的療效。
然而，由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的口服劑型，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測算通常在其它口服制劑的50％左右，可以使患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的通脈滴丸與其沖劑相比，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的通脈滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與含有藥物活性成分的浸膏或干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發(fā)明所涉及的通脈滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
滴丸的藥物活性成分在基質(zhì)中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小，生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右。
4.本發(fā)明所涉及的通脈滴丸把含有藥物活性成分的浸膏(或者干粉)與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的通脈滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
具體實施例方式
現(xiàn)以三組具體實施例的試驗及其結(jié)果，就本發(fā)明所述通脈滴丸的制備方法作進一步說明。
1.取等量的丹參、川芎、葛根，按照前面[原材料的提取]所給出的工藝過程進行制備，得到含有丹參素、丹酚酸、川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、葛根素等活性藥物成分的浸膏(干粉)；2.基質(zhì)聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、2000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按照重量份計)∶浸膏(干粉)∶基質(zhì)＝1∶(1～9)；[試驗結(jié)果]試驗1為了觀察浸膏或干粉與不同基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的通脈滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將浸膏或干粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個浸膏或干粉與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表1。
試驗2為了觀察浸膏或干粉與不同基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的通脈滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將浸膏或干粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個浸膏或干粉與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表2。
試驗3為了觀察浸膏或干粉與不同基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的通脈滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將浸膏或干粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個浸膏或干粉與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表3。
表1 浸膏或干粉與不同基質(zhì)的組合實驗(1∶1)

由表1的結(jié)果可以看到當浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶1時，其中的部分試驗圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
表2 浸膏或干粉與不同基質(zhì)的組合實驗(1∶3)

由表2的結(jié)果可以看到當浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍優(yōu)于表1的數(shù)據(jù)。
表3 浸膏或干粉與不同基質(zhì)的組合實驗(1∶9)

由表3的結(jié)果可以看到當浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶9時，各項指標都趨于理想。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.杜冠華，張均田.丹參水溶性有效成分——丹酚酸研究進展.基礎醫(yī)學與臨床2000，20(5)P.10-14；2.戈繼業(yè)，張振嶺.川芎藥理作用研究及臨床應用新進展.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志1994年第14卷第10期；3.黎海武，陳朝永.葛根素治療缺血性腦血管疾病的療效.臨床薈萃2000年第15卷第22期P.1035；
權利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物口服制劑通脈滴丸，由含有藥物活性成分的浸膏或干粉與作為基質(zhì)的可藥用載體組成，其中1.1浸膏或干粉由等量的丹參、川芎和葛根提取而得，其中的藥物活性成分主要包括丹參類——如丹參素中的丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、迷迭香酸、四甲基丹酚酸等，丹酚酸；川芎類——如川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、川芎內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯、維生素A、維生素E、葉酸、甾醇等；葛根素類——主要成分是4，7-二羥基8-β-D葡萄糖異黃酮；1.2基質(zhì)——聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比——浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的通脈滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000。
3.如權利要求1所述的通脈滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉。
4.如權利要求1所述的通脈滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000等可藥用載體中兩種或兩種以上的混合物。
5.如權利要求1～4所述的任何一種通脈滴丸，其特征在于所述浸膏或干粉與基質(zhì)的比例為1∶1～1∶5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，特別涉及以丹參、川芎和葛根為純中藥原料所制備而成的一種藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療心腦血管疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的藥物組合物口服制劑通脈滴丸。本發(fā)明所述及的通脈滴丸以丹參、川芎、葛根為中藥原料，經(jīng)特定的工藝制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的通脈滴丸。
文檔編號A61K9/20GK1616064SQ20041008051
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權日2004年9月30日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司