專利名稱：：含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有保護(hù)眼部、視力等功效的含葉黃素和/或胡蘿卜素的配方產(chǎn)品及其制備方法，具體地說可制備用于預(yù)防或治療眼部疾病和保護(hù)視力、癌癥、前列腺增生、延緩衰老等疾病的軟膠囊、滴丸、液體劑等可接受的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：本方案所指的葉黃素(Lutein)是以葉黃素為主的各種類胡蘿卜素，如新黃質(zhì)(meoxanthin)、紫黃質(zhì)(violaxanthin)等。尚可含有被萃取植物中原來含有的油脂和蠟等可允許的食用物質(zhì)。類胡蘿卜素作為一類天然色素存在于自然界許多植物，呈橙黃色，因最早從秋天的黃葉中提取出而得名。從1998年至今，數(shù)百篇文獻(xiàn)涉及葉黃素的功能研究和臨床療效，涉及的生理功能較多，充分肯定了葉黃素的保護(hù)視力主要體現(xiàn)在其作為抗氧化劑和光保護(hù)作用上；延緩早期動脈硬化的進(jìn)程；抗癌作用最新的研究表明葉黃素對多種癌癥有抑制作用，如乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌、皮膚癌等。由于葉黃素是從天然植物種植得，食用安全、可靠，且在人體消化道內(nèi)易被水解、吸收。因此將葉黃素應(yīng)用于保健食品中，在國外已很多，主要是用于改善視力、延緩衰老、前列腺癌等。有關(guān)葉黃素的專利很多，如專利申請?zhí)枮?9121753.5“含β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物的類胡蘿卜素制劑”，等提取分離方面的專利。天然胡蘿卜素(naturalcarotenes\extractedcarotenes)，其中主要的是β-胡蘿卜素，β-胡蘿卜素也具有眼部保健、改善視力、抗氧化等作用。葉黃素和β-胡蘿卜素都屬于類胡蘿卜素。在油脂中類胡蘿卜素的生物利用度較高。脂肪是影響類胡蘿卜素在腸道吸收的重要因素之一。由于這個特性致使目前市場上的胡蘿卜素制劑存在生物利用度差異大、個體差異大等缺陷，尋找新的類胡蘿卜素制劑技術(shù)和/或配方，以提高生物利用度，降低個體差異的影響是當(dāng)前開發(fā)中面臨的重要課題。γ-亞麻酸，英文名γ-Linolenicacid或Gamma-Linolenicacid簡稱GLA，學(xué)名為全順式-6、9、12-十八碳三烯酸。屬于n-6或ω-6型脂肪酸(6-Fattyacids)。γ-亞麻酸是一種多不飽和脂肪酸，具有熔點低、不溶于水，易溶于非極性溶劑的特性。一般可認(rèn)為γ-亞麻酸是人體必需的脂肪酸，也是人體合成對生命有重要意義的前列腺素的前體，對機(jī)體的抗病防衰老有著顯著的積極效果，γ-亞麻酸在生物體內(nèi)可以未酯化的形式存在或以酯化的形式參與膽固醇、甘油三酯和磷脂的組成成分，是生物膜的重要組分。一般使用的所謂“γ-亞麻酸”也是以酯的形式存在。γ-亞麻酸在國外的應(yīng)用，含γ-亞麻酸保健品在發(fā)達(dá)國家大多數(shù)的天然食品店里都可以買得到，也是保健和預(yù)防醫(yī)師一直很重視和推薦的保健品(藥品)。在歐美等地極受消費者的歡迎。對視神經(jīng)、心腦血管疾病、抗癌等都有一定的有益作用。α-亞麻酸，英文名α-Linolenicacid，學(xué)名為全順式-9、12、15-十八碳三烯酸。α-亞麻酸是一種多不飽和脂肪酸，具有熔點低、不溶于水，易溶于非極性溶劑的特性。置空氣中易氧化，聚合而成堅硬膜層。屬于n-3或ω-3型脂肪酸(3-Fattyacids)。一般可認(rèn)為α-亞麻酸是人體必需的脂肪酸。α-亞麻酸對視神經(jīng)、心腦血管疾病、抗癌等都有一定的有益作用。一般使用的所謂“α-亞麻酸”也是以酯的形式存在。普通葉黃素和β-胡蘿卜素生物利用度較低，難于起到穩(wěn)定的療效，更難于到達(dá)眼部。研究發(fā)現(xiàn)葉黃素和β-胡蘿卜素在油脂中的生物利用度較高，脂肪的質(zhì)量和種類是影響葉黃素和β-胡蘿卜素在腸道吸收的重要因素之一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種口服后生物活性高、吸收較好、藥品穩(wěn)定性好、使用方便的含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為該產(chǎn)品中本質(zhì)含有由葉黃素和/或胡蘿卜素、γ-亞麻酸、α-亞麻酸組成的功效成分，其余量為藥用鋪料。將葉黃素、β-胡蘿卜素、γ-亞麻酸、α-亞麻酸等有效成分的按一定比例組成配方，如下葉黃素0.5％～20％β-胡蘿卜素0％～40％γ-亞麻酸0.8％～30％α-亞麻酸0.5％70％制成的成品每次使用的劑量中含葉黃素1～10mg、胡蘿卜素0～20mg、γ-亞麻酸4～150mg、α-亞麻酸2.5～350mg，余量為輔料。除亞麻酸之外，其他溶劑基質(zhì)為油酸、亞油酸等單和/或多不飽和脂肪酸等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。根據(jù)需要，藥液里可以加入調(diào)香劑(如兒童喜歡的草莓香、橘子香、檸檬香等等)。本發(fā)明的產(chǎn)品可以制成軟膠囊、滴丸、液體劑等可接受得制劑。本發(fā)明將葉黃素和胡蘿卜素與亞麻酸復(fù)合后，使產(chǎn)品的生物活性相互協(xié)同提高、生物利用度也大大提高，尤其是有利于到達(dá)一般生物活性物質(zhì)難于達(dá)到的眼部組織，從而有利于更好地發(fā)揮葉黃素和β-胡蘿卜素對視網(wǎng)膜、晶狀體、視力等的預(yù)防和治療效果。本發(fā)明產(chǎn)品的藥效1、產(chǎn)品穩(wěn)定性制成的各種產(chǎn)品穩(wěn)定性好，亞麻酸氧化率低；2、抗氧化、清除體內(nèi)自由基等功效；3、改善視力、對眼部疾病有保健作用；4、改善衰老癥狀、預(yù)防腫瘤等功效；5、提高生物利用度。具體體實施方式為清楚地說明本發(fā)明的可能組合，提供以上實施例，但絕不是為了限制本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍不受所舉實施例的局限。實施例1、復(fù)方葉黃素胡蘿卜素軟膠囊處方(1000粒)葉黃素6gβ-胡蘿卜素.............7gα-亞麻酸(含α-亞麻酸68％)200gγ-亞麻酸(含有γ-亞麻酸量為20％)290g制備工藝在氮氣保護(hù)下，將配方量的α-亞麻酸和γ-亞麻酸混合，加入葉黃素和β-胡蘿卜素，充分?jǐn)嚢琛⑷芙?、過濾、脫氣，送至填充機(jī)上方的罐內(nèi)，待用；同時準(zhǔn)備好軟膠囊充填機(jī)上方保溫明膠罐中的膠皮用的明膠溶液，待用；在30萬級、21℃～25℃、RH％39～41％的條件下，開動旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓丸，把制成的軟膠囊洗凈，在28±2℃下干燥19～27小時，分裝、包裝即得復(fù)方葉黃素胡蘿卜素軟膠囊500mg(粒內(nèi)容物重)的黃紅色軟膠囊成品1000粒。實施例2、復(fù)方葉黃素胡蘿卜素軟膠囊處方(10萬粒)葉黃素0.1kgβ-胡蘿卜素2kgα-亞麻酸(含α-亞麻酸80％)5kgγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸18％)43kg工藝同實施例1(略)。得500mg內(nèi)容物的紅色軟膠囊成品10萬粒。實施例3、復(fù)方葉黃素胡蘿卜素軟膠囊處方(1000粒)葉黃素10gβ-胡蘿卜素0gα-亞麻酸(含α-亞麻酸7.9％)140gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸62％)200g工藝同實施例1(略)。得每粒含350mg內(nèi)容物的紅色軟膠囊成品1000粒。實施例4復(fù)方葉黃素胡蘿卜素滴丸配方葉黃素10gβ-胡蘿卜素20gα-亞麻酸(含α-亞麻酸94％)10gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸84.6％)10gPEG-6000700g工藝將PEG-6000置于不銹鋼鍋中，于油浴加熱至90～100℃，待全部熔融后，加入αγ亞麻酸的混合液和葉黃素和胡蘿卜素，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在80～90℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥，由上往下，滴入10～15℃的液狀石蠟中，置石灰缸里干燥。得復(fù)方葉黃素胡蘿卜素滴丸，每粒含有效成分5mg的紅色滴丸成品。(每次服用10丸)實施例5復(fù)方葉黃素胡蘿卜素滴丸配方葉黃素10gβ-胡蘿卜素15gα-亞麻酸(含α-亞麻酸94％)20gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸84.6％)30gPEG-10000800g工藝同實施例4(略)。得紅色滴丸成品。(每次服用10丸)實施例6、復(fù)方葉黃素胡蘿卜素脂肪乳口服液配方葉黃素5gβ-胡蘿卜素20gα-亞麻酸(含α-亞麻酸8.3％)1800gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸4.7％)1800g甘油650g大豆磷脂380g制備工藝在100級的條件下，在氮氣保護(hù)下，將大豆磷脂加入無鹽水10000ml，再加入α-亞麻酸油、γ-亞麻酸油液、葉黃素、β-胡蘿卜素，攪拌至溶，加入甘油，補(bǔ)加無鹽水至25000ml。于70～80℃用組織打碎機(jī)制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機(jī)乳化，即得細(xì)分散的亞微乳(脂肪乳)。送入分裝機(jī)，按每瓶10ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品?？芍频?500支10ml之規(guī)格的復(fù)方脂肪乳口服液成品。產(chǎn)品藥學(xué)研究及功效一、產(chǎn)品的穩(wěn)定性實施例1、2、3、4、5、6六個樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個月，按時檢查，每樣品得外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗也未發(fā)生變化。過氧化值不變。因此，初步認(rèn)為各種產(chǎn)品及各種處方均可達(dá)到1年左右的保質(zhì)期。穩(wěn)定性試驗結(jié)果結(jié)果表明該發(fā)明制備的樣品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。二、抗衰老、抗氧化、清除體內(nèi)自由基等功效1實驗方法先將小鼠分為空白對照組和衰老模型組。衰老模型組小鼠每天眼球后注射D-半乳糖0.12mg/g，連續(xù)一月[1]。小鼠造型后根據(jù)需要再分若干小組。實驗時小鼠隨機(jī)作如下分組(1)空白對照組(動物不造型)，灌胃N.S。(2)造型對照組(動物造型)，灌胃N.S。(3)-(5)組為樣品低、中、高劑量組，分別灌胃5％、10％和20％的樣品溶液(用藥量分別為臨床2、5和10倍的成人劑量)。各組小鼠灌胃容積均為10ml/kg，每日一次，連續(xù)兩周。于末次給藥后作下列各項指標(biāo)測定。2.樣品對衰老模型小鼠血清MDA和SOD含量的影響給藥(或N.S)時間為兩個療程(28天)，于末次給藥后一小時從股動脈取血并取小鼠全腦。按南京建成生物工程研究所提供的測試盒所述方法分別測定各組小鼠血清中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量[4]。操作方法及結(jié)果如下血清丙二醛(MDA)的含量測定，按下表操作混勻(搖動幾下試管架)旋渦混勻器混勻，試管口用保鮮薄膜扎緊，刺一小孔，于95℃水浴40分鐘，取出后流水冷卻，然后離心(4000rpm)10分鐘，取上清液，532nm處1cm光徑，蒸餾水調(diào)零比色，測各管吸收光度值，再按下列計算血清中MDA的含量血清超氧化物歧化酶(SOD)的活力測定，按下表操作<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="711">試劑測定管對照管1號試劑(ml)1.001.0樣品(ml)0.03蒸餾水(ml)0.500.5+0.032號試劑(ml)0.10.13號試劑(ml)0.10.14號試劑(ml)0.10.1</table></tables>用旋渦混勻器充分混勻，置37℃恒溫水浴40分鐘<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="602">顯色劑(ml)22</table></tables>混勻，10分鐘后倒入1cm光徑比色杯中，蒸餾水調(diào)零，于波長550nm處比色，按下式計算SOD活力(nu/ml)結(jié)果見表3表3樣品對小鼠血漿MDA和SOD的影響x±SD<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="716">組別給藥劑量(g/kg.d)nMDA(nmol/ml)SOD(nu/ml)空白對照模型對照N.S10mlN.S10ml20207.0±0.7**10.3±1.087.6±21.1**37.5±15.1樣品低劑量中劑量高劑量0.51.02.02020207.6±0.8**7.4±0.9**7.2±0.9**55.1±10.4**ΔΔ57.6±13.2**ΔΔ68.0±12.6**ΔΔ</table></tables>注與造型對照組比較*P＜0.05**P＜0.01。與空白對照組比較ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01以上結(jié)果顯示樣品能明顯減少血漿脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的含量和提高血漿超氧化物歧化酶(SOD)的活性。三、改善視力緩解視疲勞檢驗方法1受試者納入標(biāo)準(zhǔn)1.1兒童、青少年或成人。1.2長期用眼，視力易疲勞者。2受試者排除標(biāo)準(zhǔn)2.1不符合納入年齡標(biāo)準(zhǔn)的受試者；對實驗用保健食品過敏者。2.2患有感染性眼部疾病者，角膜云翳、圓雉角膜等內(nèi)外眼疾患者。2.3患有眼底疾病或合并有心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病。2.4短期內(nèi)服用與受試功能有關(guān)的物品，影響到對結(jié)果的判斷者。2.5長期服用其它有關(guān)治療藥物或使用其它治療方法，未能終止者。2.6不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定食用，或資料不全等影響功效或安全性判斷者。3試驗設(shè)計及分組要求采用自身和組間兩種對照設(shè)計。根據(jù)隨機(jī)、雙盲的要求進(jìn)行分組，分組時根據(jù)癥狀及視力檢查情況，使試驗組和對照組的癥狀及視力水平均衡。同時要考慮年齡、性別等因素，使兩組具有可比性。試食試驗結(jié)束時每組受試者人數(shù)為54例。4受試物的劑量和使用方法試驗組按推薦方法和推薦量服用受試物每天服用實施例2所制得的樣品三次，每次一粒。飯后服用。對照組用普通β-胡蘿卜素市售軟膠囊，用法同。服用期限30天。5觀察指標(biāo)5.1安全性指標(biāo)于試驗開始及結(jié)束時檢查。5.1.1血尿常規(guī)檢查指標(biāo)，體格檢查。5.1.2肝腎功能檢查(低于16歲兒童及少年不做此項)。5.1.3胸透、心電圖、腹部B超檢查(低于16歲兒童及少年不做此項)。5.2功效性指標(biāo)于試驗開始及結(jié)束時檢查。5.2.1眼科檢查，眼痛、脹、畏光、視物模糊、干澀等癥狀。5.2.2明視持久度(測定方法見附錄)。5.2.3遠(yuǎn)視力。6功效判定標(biāo)準(zhǔn)癥狀改善眼脹、眼痛、畏光、視物模糊、眼干澀任一癥狀改善1分及1分以上即為“改善”，5種癥狀任一改善且其他癥狀無惡化即判定癥狀改善。有效癥狀改善且明視持久度前后相差大于等于10％。無效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。參考指標(biāo)視力改善率。以試食實驗后較實驗前提高兩行為改善，統(tǒng)計兩組服用受試物后的視力改善率作為參考指標(biāo)。參考指標(biāo)不作為對緩解視疲勞是否有效的判定標(biāo)準(zhǔn)。視疲勞癥狀判定方法(半定量積分法)見下表。注“偶感”是指1-2次/2天；“時有”是指1-3次/天；“經(jīng)?！笔侵福?次/天7數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析計量資料可用t檢驗進(jìn)行分析。自身對照采用配對t檢驗，兩組均數(shù)比較采用成組t檢驗。對非正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兞哭D(zhuǎn)換，待滿足正態(tài)方差齊后，用轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗；若轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)仍不能滿足正態(tài)方差齊要求，改用t’檢驗或秩和檢驗。在試驗前組間比較差異無顯著性的前提下，可進(jìn)行試驗后組間比較。改善率為計數(shù)資料，用X2檢驗。四格表總例數(shù)小于40，或總例數(shù)等于或大于40但出現(xiàn)理論頻數(shù)等于或小于1時，應(yīng)改用確切概率法。8結(jié)果判定試食試驗后試驗組自身比較及試驗組與對照組組間比較，癥狀總積分、明視持久度和總有效率明顯改善，差異有顯著性且平均明視持久度提高大于等于10％，可判定該受試樣品具有緩解視疲勞的作用。附錄明視持久度測定方法明視持久度測定此法是用于評價視疲勞的一種方法。當(dāng)人大腦皮質(zhì)興奮性降低時，視覺分析其功能下降，眼睛注視對象物的過程中，不能明視的時間增加，能明視的時間減少。這種明視時間對注視時間的百分比稱為明視持久度，它是綜合反映視功能和心理功能的一種指標(biāo)。明視持久度的測定方法如下在檢查表上繪制“品”字形立體方塊圖，方塊每邊長一厘米，構(gòu)成明視持久度測定用“品”字圖(見圖1)，局部照明100-150LX(可使用專門制作的燈箱)。測定時，檢查表與眼睛的距離應(yīng)按照受試者視物習(xí)慣保持在適當(dāng)距離不動，規(guī)定受試者看到“品”字圖像視為明視，倒“品”字時為不明視。測定時間為2分鐘。檢查時讓受試者手持能斷續(xù)計時的秒表，檢查者發(fā)出開始的口令后，受試者立即注視方塊中的圖案(或打開燈箱開關(guān))，同時開動手中的秒表計時。在注視過程中看到倒“品”字時立即按下秒表的暫停開關(guān)；看到又呈“品”字圖像時再開動秒表，如此反復(fù)進(jìn)行。測定到規(guī)定時間2分鐘時受試者聽到檢查者的口令立即停止秒表，這段時間內(nèi)秒表走過的讀數(shù)就是受試者看成“品”字圖像的總時間，即明視時間。明視持久度＝(明視時間/注視總時間)×100％測定時應(yīng)注意場地和照明，還與受試者受試前的用眼程度有關(guān)，實驗前應(yīng)注意。實驗結(jié)果1、眼科檢查，眼痛、脹、畏光、視物模糊、干澀等癥狀試驗品和對照品都對各項指標(biāo)有明顯的改善。2、明視持久度(測定方法見附錄)試驗品和對照品都有明顯的改善，平均明視持久度提高試驗品為18.4％，對照品為12.3％。3、遠(yuǎn)視力試驗品和對照品都有明顯的改善，試驗品增加200~500米；對照品增加180~320米。4、提高生物利用度與普通制劑(非亞麻酸油軟膠囊)相比，本品中葉黃素和胡蘿卜素的生物利用度可提高5~25％、血漿中葉黃素和胡蘿卜素含量水平提高30％以上。為清楚地說明本發(fā)明的可能組合，提供以上實施例，但絕不是為了限制本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍不受所舉實施例的局限。權(quán)利要求1.一種含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品，其特征在于該產(chǎn)品中本質(zhì)含有由葉黃素和/或胡蘿卜素、γ-亞麻酸、α-亞麻酸組成的功效成分，其余量為藥用鋪料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品，其特征是配方中各功效成分組成比例為葉黃素0.5％～20％胡蘿卜素0％～40％γ-亞麻酸0.8％～30％α-亞麻酸0.5％～70％3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品，其特征是制成的成品產(chǎn)品中每次使用的劑量中含有葉黃素1～10mg、胡蘿卜素0～20mg、γ-亞麻酸4～150mg、α-亞麻酸2.5～350mg，余量為輔料。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品，其特征是溶劑基質(zhì)為油酸、亞油酸單和/或多不飽和脂肪酸等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品，其特征是藥液里可以根據(jù)需要加入調(diào)香劑(如兒童喜歡的草莓香、橘子香、檸檬香等)。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含葉黃素和/或胡蘿卜素亞麻酸的配方產(chǎn)品，其特征是可以制成軟膠囊、滴丸、液體劑可接受得制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有保護(hù)眼部、視力等功效的含葉黃素和/或胡蘿卜素的配方產(chǎn)品及其制備方法，具體地說可制備用于預(yù)防或治療眼部疾病和保護(hù)視力、癌癥、前列腺增生、延緩衰老等疾病的軟膠囊、滴丸、液體劑等可接受的制劑及其制備方法。該產(chǎn)品中本質(zhì)含有由葉黃素和/或胡蘿卜素、γ－亞麻酸、α－亞麻酸組成的功效成分，其余量為藥用輔料。將葉黃素、β－胡蘿卜素、γ－亞麻酸、α－亞麻酸等有效成分的按一定比例組成配方，葉黃素0.5％～20％；β－胡蘿卜素0％～40％；γ－亞麻酸0.8％～30％；α－亞麻酸0.5％～70％；制成的成品每次使用的劑量中含葉黃素1～10mg、胡蘿卜素0～20mg、γ－亞麻酸4～150mg、α－亞麻酸2.5～350mg，余量為輔料。除亞麻酸之外，其他溶劑基質(zhì)為油酸、亞油酸等單和/或多不飽和脂肪酸等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。文檔編號A61K31/185GK1634015SQ20041007953公開日2005年7月6日申請日期2004年10月28日優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日發(fā)明者胡茂申請人:昆明翔昊科技有限公司