專利名稱：一種新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種放射診斷用配制品，具體地說(shuō)涉及一種磁共振造影劑及其制備方法，特別是涉及一種肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，利用磁共振成像來(lái)診斷動(dòng)物或人體組織的病變尤其是癌變是一種常用的技術(shù)手段。目前國(guó)內(nèi)使用較廣泛的磁共振造影劑是Gd-DTPA造影劑(英文名為Gadopentate dimeglumin，釓噴酸二葡甲胺)，該造影劑為一種全身非特異性細(xì)胞外間隙分布的陽(yáng)性磁共振造影劑，主要是用縮短組織的T1磁豫時(shí)間來(lái)增強(qiáng)健康組織與病變組織之間的對(duì)比的，因此對(duì)于體積較小的肝臟腫瘤大小及形態(tài)的區(qū)別效果不理想。較為理想的替代產(chǎn)品是從國(guó)外進(jìn)口的AMI-25(英文名為Ferumoxides)，該產(chǎn)品主要是以無(wú)機(jī)氧化鐵粒子為基體涂布有機(jī)包被物右旋糖酐制成的。由于該產(chǎn)品的平均電子致密粒徑只有15±8.9nm，因此制備困難，產(chǎn)率低，價(jià)格昂貴，5毫升一支的市場(chǎng)價(jià)竟達(dá)300美元，難以被國(guó)內(nèi)市場(chǎng)接受。其次，該產(chǎn)品所使用的包被物為分子量1～3萬(wàn)右旋糖酐，分子量大，親水性差，粒子在血循環(huán)的時(shí)間短，經(jīng)動(dòng)物(小鼠)試驗(yàn)其血清半衰期僅為8～10分鐘，不利血液中氧化鐵粒子靶肝分布及肝脾等腹部臟器的磁共振血管造影成像。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提高鐵氧體粒子的產(chǎn)率，延長(zhǎng)其血清半衰期。
本發(fā)明解決上述問(wèn)題的技術(shù)解決方案是
一種新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑，其特征在于納米氧化鐵粒子表面依序涂有將右旋糖酐裂變?yōu)榈头肿恿康聂然倚囚鸵叶匪囊宜峄虻头肿恿康母嗡鼗驒幟仕?，所述低分子量羧基右旋糖酐與納米氧化鐵粒子的摩爾比為1∶1～15∶1，所述乙二胺四乙酸或低分子量的肝素或檸檬酸與納米氧化鐵粒子的摩爾比為1∶30～1∶350。
本發(fā)明所述的低分子量的羧基右旋糖酐的分子量?jī)?yōu)選范圍為2000～5000；所述乙二胺四乙酸或低分子量的肝素的分子量?jī)?yōu)選范圍為1000～20000。
制備上述新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑的方法是先將平均分子量為1萬(wàn)的右旋糖酐與強(qiáng)堿在100℃回流反應(yīng)15～120分鐘，使右旋糖酐分子鏈斷裂，端部有羧基形成，裂變成分子量為1000～10000的低分子量羧基右旋糖酐。所得的低分子量羧基右旋糖酐親水溶性更強(qiáng)，更容易與納米氧化鐵粒子結(jié)合，也有利增加氧化鐵粒子所攜帶負(fù)電荷數(shù)及穩(wěn)定性；然后將所得的低分子量羧基右旋糖酐與納米氧化鐵粒子溶解在介質(zhì)含濃度為5％～20％甘露醇或葡萄糖溶液中，利用多羥化合物阻止反應(yīng)過(guò)程中氫氧化鐵中間產(chǎn)物的沉淀反應(yīng)，進(jìn)一步提高納米氧化鐵粒子的產(chǎn)率與均勻度；接著將溶液加熱到80～95℃，使溶液的PH在5～15秒內(nèi)迅速提高到6～10，在反應(yīng)進(jìn)行到溶液的PH值為5.5時(shí)或反應(yīng)結(jié)束時(shí)攪拌加入作抗絮凝劑的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)或低分子量肝素或檸檬酸，以進(jìn)一步增加氧化鐵膠體的負(fù)電荷數(shù)，改善膠體的穩(wěn)定性；最后離心分離、透析或超濾除掉多余的羧基右旋糖酐和乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)或肝素或檸檬酸及過(guò)大的氧化鐵粒子，即得所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑。
本發(fā)明所述的納米氧化鐵粒子的主要成分為四氧化三鐵，其起始反應(yīng)物質(zhì)為氯化亞鐵及氯化鐵鹽，也可采用硫酸亞鐵及硫酸鐵鹽制備。本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑中納米氧化鐵粒子的電子致密粒徑為5～50nm，平均粒徑為25±12nm，F(xiàn)e2+和Fe3+的摩爾比為1∶1～1∶3。適當(dāng)增加Fe2+與Fe3+的摩爾比值有利提高氧化鐵粒子的磁性品質(zhì)，但生產(chǎn)的粒子直徑將會(huì)增大。關(guān)于納米氧化鐵(Fe3O4)粒子所用的起始物以及起始物之間的配比，從1938年起陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道，屬公知技術(shù)，這里簡(jiǎn)單介紹目的是便于公眾充分地理解并更好地實(shí)施本發(fā)明所述的技術(shù)方案。
本發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)具有下列突出的優(yōu)點(diǎn)和顯著的效果1、產(chǎn)率高，制備成本下降至每支(5ml)50元(人民幣)，只有進(jìn)口產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)的五十分之一；2、創(chuàng)造者使用本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑分別按1.1mg Fe/kg和≥300mg Fe/kg的用量注射到荷肝癌的大鼠和小鼠體內(nèi)進(jìn)行診斷試驗(yàn)，結(jié)果令人滿意，表現(xiàn)出具有血循環(huán)停留時(shí)間較長(zhǎng)，靶向性好，成像清晰的良好效果，小鼠的血清半衰期延長(zhǎng)到25-35分鐘(進(jìn)口同類產(chǎn)品AMI-25只有8-10分鐘)，大鼠的肝癌模型磁共振T2加權(quán)像(參見(jiàn)圖2)十分清晰地顯示出腫瘤的大小和形態(tài)，肝正常肝實(shí)質(zhì)信號(hào)明顯下降，肝內(nèi)大小不一的高信號(hào)癌灶清晰可見(jiàn)。本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑也可由組織間隙注射對(duì)引流區(qū)域的淋巴結(jié)進(jìn)行磁共振成像；或口服用于抑制影響磁共振胰膽管造影的胃腸道液體的高信號(hào)。


圖1為未使用造影劑的大鼠的肝癌模型磁共振T2加權(quán)像；圖2為注射了本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑的大鼠的肝癌模型磁共振T2加權(quán)像。
具體實(shí)施例方式例1取18g氯化亞鐵與58g氯化鐵，溶解在500ml含20g的低分子羧基右旋糖酐的5％甘露醇液體中；加熱至95℃，滴加10％氨水10秒內(nèi)迅速至PH為6，攪拌下加入4g的肝素鈉，反應(yīng)1小時(shí)后；用超聲波聲震5分鐘，離心2000g15分鐘后，溶液透析或超濾后即得本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑。
例2在充氨條件下，取0.75g硫酸鐵與0.2g的硫酸亞鐵分別溶入100ml含5g羧基右旋糖酐的10％葡萄糖液中，用10％氫氧化鈉(NaOH)6秒將PH升為5.5，再加0.5g的乙二胺四乙酸二鈉，隨后將PH調(diào)高到7，加熱80℃反應(yīng)30分鐘，超濾除去多余的羧基右旋糖酐，便得到本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑。
例33g的氯化鐵與0.8g氯化亞鐵與5g平均分子量為5000左右的低分子羧基右旋糖酐加熱溶入50ml的甘露醇溶液，加熱到80℃，投入10％的氫氧化鈉(NaOH)，超聲作用在于5秒內(nèi)迅速將PH調(diào)高至9，離心2000g15分鐘，隨后再將PH值回調(diào)至6，超濾除去多余的反應(yīng)物質(zhì)，與60℃0.01M/L的檸檬酸緩沖液透析1小時(shí)，濃縮便得到本發(fā)明所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑。
權(quán)利要求
1.一種新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑，其特征在于納米氧化鐵粒子表面依序涂有將右旋糖酐裂變?yōu)榈头肿恿康聂然倚囚⒓耙叶匪囊宜峄虻头肿恿康母嗡鼗驒幟仕?，所述低分子量的羧基右旋糖酐與納米氧化鐵粒子的摩爾比為1∶1～15∶1，所述乙二胺四乙酸或低分子量的肝素或檸檬酸與納米氧化鐵粒子1∶30～1∶350。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑，其特征在于所述的低分子量的羧基右旋糖酐的分子量為1000～10000，優(yōu)選范圍為2000～5000；所述低分子量的肝素的分子量為1000～20000。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑的方法，其特征在于包括以下步驟a、先將右旋糖酐與強(qiáng)堿在100℃回流反應(yīng)15～120分鐘，裂變成低分子量的羧基右旋糖酐；b、然后將所得的低分子量羧基右旋糖酐與納米氧化鐵粒子溶解在介質(zhì)含濃度為5％～20％甘露醇或葡萄糖溶液中；c、接著加熱到80～95℃，使溶液的PH在5～15秒內(nèi)迅速提高到6～10，在反應(yīng)進(jìn)行到溶液的PH值為5.5時(shí)或反應(yīng)結(jié)束時(shí)攪拌加入作抗絮凝劑的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)或低分子量肝素或檸檬酸；d、最后分離、透析或過(guò)濾掉多余以及分子量較大的羧基右旋糖酐和乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)或肝素或檸檬酸，得到所述的新型肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種放射診斷用配制品，具體地說(shuō)涉及一種磁共振造影劑及其制備方法，特別是涉及一種肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑及其制備方法，該造影劑是納米氧化鐵粒子表面依序涂有將右旋糖酐裂變?yōu)榈头肿恿康聂然倚囚?、乙二胺四乙酸或低分子量的肝素或檸檬酸獲得的。本發(fā)明所述的肝脾淋巴結(jié)磁共振造影劑的制備成本費(fèi)只有進(jìn)口產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)的五十分之一，而且血循環(huán)停留時(shí)間較長(zhǎng)，靶向性好，成像清晰。
文檔編號(hào)A61K49/06GK1775291SQ20041005220
公開(kāi)日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者許乙凱 申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)