專利名稱：炙甘草顆粒劑及其制備方法
〔技術(shù)領(lǐng)域〕本發(fā)明涉及一種具有益氣滋陰，通陽(yáng)復(fù)脈功效，用于治療氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
〔背景技術(shù)〕氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)等疾病是常見(jiàn)病、多發(fā)病，以心律失常的形式為突出表現(xiàn)。
雖然現(xiàn)代化學(xué)藥物中治療心律失常的藥物藥效點(diǎn)集中，但是副作用也較明顯，還沒(méi)有一種安全、高效、長(zhǎng)期適用的治療該疾病的藥物。而中藥以多活性成分、多靶點(diǎn)藥效為特色，治療與調(diào)理病態(tài)生理功能，且可供長(zhǎng)期服用。因此發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)出制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的治療心律失常的中藥制劑具有重要意義。
中藥“炙甘草合劑”是一種用于治療氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)的中藥成藥制劑，由主原料藥甘草、生姜、人參、地黃、桂枝、阿膠、麥冬、黑芝麻、大棗制成，方中重用炙甘草補(bǔ)中益氣、另重用生地黃滋陰養(yǎng)血“補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足”，兩者共為君藥。配伍人參、大棗益心氣，補(bǔ)脾氣，以資氣血生化之源；阿膠、麥冬、黑芝麻滋心陰，養(yǎng)心血，充血脈，共為臣藥，佐以桂枝、生姜溫陽(yáng)通脈，共成陰陽(yáng)氣血共補(bǔ)之劑，整方具有益氣滋陰，通陽(yáng)復(fù)脈作用。現(xiàn)代科學(xué)研究表明甘草中甘草黃酮成分如甘草苷具有抗心律失常作用〔胡小鷹、彭國(guó)平等.甘草總黃酮抗心律失常作用研究.中草藥，1996，27(12)733～735；謝世榮、黃彩云等.甘草黃酮抗心律失常的作用.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，1998，18(2)72～74〕，姜黃中脂溶性成分如姜黃素具有抗心肌缺血作用〔顧軍、韓香等.姜黃素的基礎(chǔ)藥理作用.天津藥學(xué)，2000，12(2)5～6〕。
目前，“炙甘草合劑”為液體合劑，其制劑工藝落后，在藥液過(guò)濾時(shí)，溶解度差的甘草苷、姜黃素、肉桂醛等有效成分大量喪失，其劑型落后，其中藥物的穩(wěn)定性差，長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存有沉淀產(chǎn)生，還含有防腐劑，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期服用含有防腐劑苯甲酸的食品及藥物存在潛在的肝毒性，嚴(yán)重的會(huì)造成肝功能損傷，特別是對(duì)于同時(shí)有肝臟疾病及心律失常疾病的患者，不宜服用。因此，“炙甘草合劑”的制劑工藝及劑型都不適于現(xiàn)代藥物使用方便、質(zhì)量可控、毒副作用小的要求，所以，本發(fā)明的內(nèi)容就是提供一種“炙甘草合劑”的新劑型及其制備方法。
本發(fā)明的目的之一是提供一種中藥“炙甘草顆?！保擃w粒劑具有服用方便，取量準(zhǔn)確，藥物穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，特別是不含對(duì)肝臟產(chǎn)生不良影響的防腐劑，臟疾病及心律失常疾病的病人；本發(fā)明的目的之二是提供一種中藥“炙甘草顆粒”的制備工藝，本發(fā)明還采用先進(jìn)工藝，制成混懸型顆粒，使溶解度差的甘草苷、姜黃素、肉桂醛等有效成分與輔料混懸態(tài)，80目網(wǎng)篩過(guò)濾后，進(jìn)行噴霧干燥，最大限度地保留了有效成分，有效成分比原劑型顯著提高，提高了本方的療效；本發(fā)明另一個(gè)目的是提供該“炙甘草顆粒”制劑的質(zhì)量控制方法。
〔發(fā)明內(nèi)容〕本發(fā)明“炙甘草顆粒劑”由118重量份甘草(蜜炙)、88.5重量份生姜、59重量份人參、295重量份地黃、88.5重量份桂枝、59重量份阿膠、88.5重量份麥冬、88.5重量份黑芝麻、118重量份大棗為原料藥制成，藥劑還含有成型劑50-150重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種。
本發(fā)明的“炙甘草顆粒劑”，在噴霧干燥前，加入成型劑為低聚乳糖(購(gòu)自內(nèi)蒙古海拉爾制藥廠)和糊精(購(gòu)自淮南山河藥業(yè)有限公司，符合2000年中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))中的至少一種，用量為95重量份。
本發(fā)明的“炙甘草顆粒劑”，在脂肪油成型時(shí)，使用糊精或β-環(huán)糊精(購(gòu)自廣東省郁南縣環(huán)狀糊精廠，符合2000年中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))，其用量為40重量份。在脂肪油成型時(shí)，還可以使用低聚乳糖40重量份。
本發(fā)明的“炙甘草顆粒劑”，還含有粘合劑羧甲基纖維素鈉0.1-1重量份。較優(yōu)化的結(jié)果是羧甲基纖維素鈉為0.25重量份時(shí)取得。
本發(fā)明“炙甘草顆粒劑”的制備方法按如下步驟稱取由118重量份甘草(蜜炙)、88.5重量份生姜、59重量份人參、295重量份地黃、88.5重量份桂枝、59重量份阿膠、88.5重量份麥冬、88.5重量份黑芝麻、118重量份大棗，備用；以上九味，黑芝麻壓取脂肪油；藥渣與和生姜、人參、地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版附錄17頁(yè))，用70％乙醇作溶劑進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸餾提取揮發(fā)油；除去阿膠外，滲漉藥渣、桂枝藥渣與其余甘草等三味加水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液加入阿膠使溶化，濃縮至適量，與漉液合并，靜置，濾過(guò)，再濃縮至相對(duì)密度達(dá)1.06～1.13〔50℃〕，加成型劑50-150重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種，濾過(guò)，噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度170-180℃，出風(fēng)溫度80-90℃，得噴干粉。脂肪油用適量糊精或β-環(huán)糊精吸附分散成型，具體的是40重量份。與噴干粉進(jìn)行充分混勻，物料在≤60℃溫度下干法壓片、制粒，再將上述揮發(fā)油用乙醇溶解噴入，整粒，得顆粒，分裝，每袋4-6g，即得。
本發(fā)明“炙甘草顆?！边€可以按如下步驟進(jìn)行按照上述比例稱取以上九味中藥，黑芝麻壓取脂肪油；藥渣與和生姜、人參、地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版附錄17頁(yè))，用70％乙醇作溶劑進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸餾提取揮發(fā)油；除去阿膠外，滲漉藥渣、桂枝藥渣與其余三味加水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液加入阿膠使溶化，濃縮至適量，與漉液合并，靜置，濾過(guò)，濃縮；再濃縮至相對(duì)密度達(dá)1.06～1.13〔50℃〕，加成型劑95重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種，80目網(wǎng)篩濾過(guò)，噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度170-180℃，出風(fēng)溫度80-90℃，得噴干粉。脂肪油用糊精或β-環(huán)糊精吸附分散成型，具體的是40重量份，與噴干粉、粘合劑羧甲基纖維素鈉0.25重量份，進(jìn)行充分混勻，物料在≤60℃溫度下干法壓片、制粒，再將上述揮發(fā)油用乙醇溶解噴入，整粒，得顆粒，分裝，每袋5g，即得。
本發(fā)明炙甘草顆粒劑的鑒別方法，具體步驟是a.取本品4g，加水40ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次30ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草對(duì)照藥材1g，加甲醇30ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，制成對(duì)照藥材溶液；吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為22∶2∶0.5∶0.5的醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水體系為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以5％三氯化鋁乙醇溶液，在105℃烘約5分鐘，置365nm紫外光下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，研成粉末，加甲醇30ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液回收甲醇至5ml，作為供試品溶液；另取本品粉末2g，加甲醇20ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液回收甲醇至5ml，作為供試品溶液；再取梓醇對(duì)照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為70∶30∶5的氯仿-甲醇-水體系為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點(diǎn)清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)；c.取本品5g，研細(xì)，加水30ml，加熱使溶解，放冷，加水飽和的正丁醇萃取3次，每次30ml，合并正丁醇液，加氨試液3倍量，搖勻，放置分層，取上層液，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状? ml使溶解，作為供試品溶液；另取人參對(duì)照藥材1g，加甲醇30ml，置水浴上回流30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，濾過(guò)，濾液同法制成對(duì)照藥材溶液。再取人參皂甙Rb1、Re及Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液；吸取供試品溶液10μl、對(duì)照藥材溶液10μl與對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為15∶40∶22∶10的二氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水體系在10℃以下放置的下層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。
本發(fā)明炙甘草顆粒劑的含量測(cè)定方法，測(cè)定其中甘草苷含量的具體參數(shù)是用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈 17體積0.1％三氟乙酸水溶液83體積檢測(cè)波長(zhǎng)為276nm；流動(dòng)相還可以為乙腈 17體積0.1％乙酸水溶液83體積。
理論板數(shù)按甘草苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
本發(fā)明將炙甘草合劑改為顆粒劑(固體制劑)，藥物穩(wěn)定性好，易貯藏。顆粒藥物分裝誤差很小，且便于包裝；可按每次服用量分裝成袋，每次1袋，服用方便、劑量準(zhǔn)確，該制劑不含防腐劑，服用安全無(wú)副作用。
本發(fā)明“炙甘草顆粒劑”是優(yōu)選了各種輔料并由噴霧干燥、干式制粒的新技術(shù)制備而成。噴霧干燥技術(shù)是通過(guò)霧化器將藥液噴成霧滴，分散在熱氣流中，使水分瞬間蒸發(fā)干燥，而形成疏松粉狀顆粒，甘草苷等有效成分不被破壞而完全保留，克服了目前合劑呈水溶液狀態(tài)，有效成分易降解而不穩(wěn)定的弊端。干式制粒方法是將藥物直接干燥狀態(tài)下機(jī)械壓制成片條，再破碎成顆粒而成，制粒過(guò)程常溫操作，使甘草苷等有效成分不變。上述方法操作過(guò)程簡(jiǎn)單，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。
本發(fā)明增加了君藥甘草中抗心律失常有效成分黃酮類化合物甘草苷的含量測(cè)定。制劑增加質(zhì)控方法，提高了藥物的質(zhì)量控制，保證了制劑均一性及有效性。
我們的藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的炙甘草顆粒劑，制備用于治療氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)或心律失常疾病，特別是上述病癥伴隨肝損傷的藥物。
〔具體實(shí)施方式
〕實(shí)施例一 炙甘草顆粒劑的制備(一)稱取原料甘草(蜜炙)118g、生姜88.5g、人參59g、地黃259g、桂枝88.5g、阿膠59g、麥冬88.5g、黑芝麻88.5g、大棗118g。
以上九味，黑芝麻壓取脂肪油；藥渣與和生姜、人參、地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版附錄17頁(yè))，用70％乙醇作溶劑進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸餾提取揮發(fā)油；除去阿膠外，藥渣與其余甘草等三味加水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液加入阿膠使溶化，濃縮至適量，與漉液合并，靜置，濾過(guò)，再濃縮至相對(duì)密度達(dá)1.09，加低聚乳糖95g，80目篩濾過(guò)，噴霧干燥；脂肪油用40重量份低聚乳糖吸附，與噴干粉進(jìn)行充分混勻，干法制粒，得顆粒。上述揮發(fā)油用適量乙醇溶解后噴入顆粒，整粒，得顆粒250g，分裝，每袋5g，即得。
實(shí)施例二 炙甘草顆粒劑的制備(二)制備過(guò)程同實(shí)施例一，不同的是噴霧干燥時(shí)加入成型劑糊精95g。
實(shí)施例三 炙甘草顆粒劑的制備(三)稱取原料甘草(蜜炙)118g、生姜88.5g、人參59g、地黃259g、桂枝88.5g、阿膠59g、麥冬88.5g、黑芝麻88.5g、大棗118g。
以上九味中藥，黑芝麻壓取脂肪油；藥渣與和生姜、人參、地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國(guó)藥典2000年版附錄17頁(yè))，用70％乙醇作溶劑進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸餾提取揮發(fā)油；除去阿膠外，滲漉藥渣、桂枝藥渣與其余三味加水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液加入阿膠使溶化，濃縮至適量，與漉液合并，靜置，濾過(guò)，濃縮；再濃縮至相對(duì)密度達(dá)1.06～1.13〔50℃〕，加成型劑低聚乳糖95g，80目網(wǎng)篩濾過(guò)，噴霧干燥，熱空氣進(jìn)風(fēng)溫度170-180℃，出風(fēng)溫度80-90℃，得噴干粉。脂肪油用40g糊精吸附分散成型，與噴干粉、粘合劑羧甲基纖維素鈉0.25g，進(jìn)行充分混勻，物料在≤60℃溫度下干法壓片、制粒，再將上述揮發(fā)油用乙醇溶解噴入，整粒，得顆粒，分裝，每袋5g，即得。
實(shí)施例四 炙甘草顆粒劑的制備(四)制備過(guò)程同實(shí)施例三，所不同的是噴霧干燥時(shí)加成型劑糊精95g，脂肪油用40gβ-環(huán)糊精吸附分散成型。
實(shí)施例五 炙甘草顆粒劑的制備(五)制備過(guò)程同實(shí)施例三，所不同的是噴霧干燥時(shí)加成型劑糊精45g和低聚乳糖55g，脂肪油用40gβ-環(huán)糊精吸附分散成型。
實(shí)施例六 濃縮液相對(duì)密度對(duì)噴霧干燥工藝的影響藥液的噴霧干燥效率與藥液的濃度相關(guān)，根據(jù)下表，以濃縮液的相對(duì)密度1.06～1.13(50℃)作為濃縮終點(diǎn)。
表1 濃縮液相對(duì)密度對(duì)噴霧干燥工藝的影響濃縮液的相對(duì)密度 對(duì)噴霧干燥工藝的影響＜1.06噴霧干燥顆粒太細(xì)，得率低，能耗高1.06～1.13正常噴霧干燥，顆粒均勻＞1.13藥液粘稠，干燥時(shí)間長(zhǎng)，顆粒較粗、水份含量高實(shí)施例七 進(jìn)、出風(fēng)溫度對(duì)噴霧干燥粉的影響噴霧干燥條件對(duì)成分的保留及顆粒成型極為重要。為利于有效成分的保留和顆粒成型，對(duì)進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度進(jìn)行比較如表2。
表2 進(jìn)、出風(fēng)溫度對(duì)噴霧干燥粉的影響進(jìn)風(fēng)溫度(℃) 出風(fēng)溫度(℃) 甘草苷保留率(％) 含水量(％) 對(duì)制粒的影響200 90 95.3 3.6稍差180 80 98.6 4.1非常好170 80 99.1 5.8較好制粒試驗(yàn)結(jié)果表明，本制劑半成品細(xì)粉粒的含水量在4.0～6.0％時(shí)，可以直接干式制得粒度、硬度適宜的顆粒；含水量高于8.0％時(shí)，顆粒流動(dòng)性較差，制粒后水份難以控制在5％以內(nèi)；含水量小于4.0％時(shí)，顆粒的細(xì)粉稍多，產(chǎn)率會(huì)下降。因此應(yīng)控制噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170-180℃，出風(fēng)溫度80-90℃。
實(shí)施例八 噴干粉成型輔料的選擇為使藥液噴干時(shí)得到性狀較好的噴干粉半成品，對(duì)藥液加入的成型輔料種類進(jìn)行優(yōu)選，方法如下以4倍處方量藥材制成的藥液(原料甘草472g、生姜354g、人參236g、地黃1180g、桂枝354g、阿膠236g、麥冬354g、黑芝麻354g、大棗472g制成的藥液)與成型輔料混合后攪拌，過(guò)80目網(wǎng)篩，噴霧干燥，通過(guò)對(duì)噴干粉成型性的評(píng)價(jià)，優(yōu)選輔料。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 輔料類型對(duì)成型的影響結(jié)果輔料類型輔料量(g)噴干粉 水份(％)380 粉質(zhì)較粘，噴霧干燥時(shí)粘壁嚴(yán)重，蔗糖 6.7(相當(dāng)于95重量份) 得粉量少380 粉質(zhì)松脆，溶解性好，干式制粒低聚乳糖 3.4(相當(dāng)于95重量份) 時(shí)成型性較好380 粉質(zhì)松脆，溶解性稍差，干式制聚乳糖 3.7(相當(dāng)于95重量份) 粒時(shí)成型性差380 粉質(zhì)松脆，但溶解性差，干式制淀粉 3.8(相當(dāng)于95重量份) 粒時(shí)成型性差380 粉質(zhì)較松脆，溶解性較好，干式糊精 3.2(相當(dāng)于95重量份) 制粒時(shí)成型性一般380 粉質(zhì)松脆，溶解性很好，干式制β-環(huán)糊精2.5(相當(dāng)于95重量份) 粒時(shí)成型性好由表3可見(jiàn)，由蔗糖為成型輔料噴干時(shí)粘壁嚴(yán)重，無(wú)法正常生產(chǎn)，且水份含量偏高。而由β-環(huán)糊精制得半成品噴干粉的粉質(zhì)松脆，溶解性最好，但干式制粒時(shí)略遜色于低聚乳糖，且生產(chǎn)成本較高，而用淀粉、聚乳糖制得半成品噴干粉的粉質(zhì)松脆，但溶解性差，且干式制粒時(shí)顆粒成品率低，低聚乳糖制得半成品噴干粉的粉質(zhì)松脆，溶解性好，干式制粒時(shí)易成型顆粒的成品率高，故最佳選擇為低聚乳糖，次之為糊精作成型輔料。
實(shí)施例九 噴干粉成型輔料劑用量的選擇以四倍處方量藥材制成的相對(duì)密度為1.08的藥液(原料甘草472g、生姜354g、人參236g、地黃1180g、桂枝354g、阿膠236g、麥冬354g、黑芝麻354g、大棗472g制成的藥液)，分別加入不同用量的低聚乳糖或糊精，過(guò)80目網(wǎng)篩，噴霧干燥，優(yōu)選輔料用量對(duì)噴干粉及噴干粉的成型性的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 輔料用量對(duì)成型的影響結(jié)果輔料量(g)水份噴干粉量 噴干及噴干粉的成型性(％)粉質(zhì)粘，損失大，噴干粉溶0 315g，干燥器內(nèi)壁粘粉量較大6.6解、分散性差200 786g，干燥器內(nèi)壁少量粘粉， 易噴干，粉質(zhì)稍粘，溶解性4.8(相當(dāng)于50重量份)分裝200袋，4g/袋 好380 973g，干燥器內(nèi)壁無(wú)明顯粘粉質(zhì)松脆，溶解性好 3.7(相當(dāng)于95重量份)粉，分裝200袋，5g/袋600 1182g，干燥器內(nèi)壁無(wú)明顯粘粉質(zhì)松脆，溶解性好 3.5(相當(dāng)于150重量份) 粉，分裝200袋，6g/袋800 1427g，干燥器內(nèi)壁無(wú)明顯粘 噴干時(shí)藥液太稠，噴干速度3.4(相當(dāng)于200重量份) 粉，分裝200袋，7g/袋 慢，但粉質(zhì)松脆，溶解性好由上表可見(jiàn)，當(dāng)藥液相對(duì)密度在1.06～1.13(50℃)時(shí)，不加成型輔料直接噴霧干燥，則噴干粉較粘，生產(chǎn)時(shí)因粘壁而得粉率低，且噴干粉溶解、分散性變差，水份含量偏高；當(dāng)加入成型劑后，噴干粉的成型性明顯改善，當(dāng)加入200～600g成型輔料時(shí)(成品每袋裝量4～6g)，噴干粉成型性與水份都較為適宜；而加入成型輔料高于600g時(shí)，噴干粉成型性與水份改變不大，但噴干速度明顯降低，且加大了生產(chǎn)、包裝成本。優(yōu)選表明糊精用量對(duì)噴干成型的影響與低聚乳糖相似，故噴干粉成型輔料低聚乳糖或糊精選擇用量為200～600g，換算后，相當(dāng)于成型輔料用量為50～150重量份(相應(yīng)制成顆粒4-6g/袋)。
實(shí)施例十 脂肪油的分散劑、助懸的輔料選擇脂肪油無(wú)法用于制粒，經(jīng)試驗(yàn)一般用40重量份輔料均可較好地混勻成粉狀物。但脂肪油為脂溶性較強(qiáng)的成分，沖飲時(shí)分散性差，如合劑易形成油狀漂浮物，我們采用能助懸脂肪油的分散劑輔料，使之沖飲時(shí)易于分散、混懸，試驗(yàn)如下表5 脂肪油的分散劑輔料的選擇輔料類型 輔料量 分散、助懸結(jié)果混合物粉質(zhì)較粘，溶解性較差，50倍水沖化后，蔗糖 40重量份仍有大量油狀漂浮物混合物粉質(zhì)較粘，溶解性差，50倍水沖化后，低聚乳糖 40重量份仍有少量油狀漂浮物粉混合物粉質(zhì)松脆，但溶解性差，50倍水沖化后，聚乳糖 40重量份仍有大量油狀漂浮物混合物粉質(zhì)較松脆，溶解性差，50倍水沖化后，淀粉 40重量份仍有大量油狀漂浮物混合物粉質(zhì)較松脆，溶解性稍好，50倍水沖化后，糊精 40重量份沒(méi)有油狀漂浮物粉質(zhì)松脆，溶解性好，50倍水沖化后，沒(méi)有油狀β-環(huán)糊精 40重量份漂浮物，成均勻混懸態(tài)由上表5可見(jiàn)，脂肪油用β-環(huán)糊精的分散、助懸作用最好，顆粒粉質(zhì)松脆，溶解性好，50倍水沖化后，沒(méi)有油狀漂浮物，成均勻混懸態(tài)；糊精次之，也基本達(dá)到要求；其它輔料助懸效果較差，顆粒沖飲時(shí)會(huì)有油狀漂浮物。
實(shí)施例十一 噴干粉干式制粒的粘合劑選擇目前噴干粉干式制粒的成品得率低是中藥干式制粒時(shí)普遍存在的難題，實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中大多數(shù)一步制粒的成品率在30-40％，一般要反復(fù)多次將細(xì)粉制粒，才能符合生產(chǎn)要求，因此生產(chǎn)效率低，成本增加，也是我國(guó)目前沒(méi)有大量進(jìn)行干法制粒生產(chǎn)的原因。我們經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)干法制粒時(shí)粉料加入一定量的粘合劑(特別是CMC-Na)可顯著提高干式制粒的成品得率，干法制粒時(shí)粉料加入粘合劑及其量的篩選如下
表6 干式制粒的粘合劑對(duì)成型及成品得率的影響輔料類型 輔料量 分散、助懸結(jié)果成型性差，顆粒松脆，易成細(xì)粉。干式制粒時(shí)一步制粒成品率35.2％，過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率45.6％，過(guò)篩得細(xì)粉第0重量份三次制粒47.2％，過(guò)篩得細(xì)粉第四次制粒成品率48.3％。
四次制?？偝善仿蕿?1％。
成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率0.1重量份 65.9％，過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率69.4％，過(guò)篩得細(xì)粉第三次制粒70.1％，二次總成品率為90％，三次總成品率為97％。
成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率68.4％，羧甲基0.20重量份過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率70.9％，二次總成品率為91％。
纖維素成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率0.25重量份鈉73.1％，過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率77.6％，二次總成品率為94％。
(CMC-Na) 成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率74.3％，0.30重量份過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率78.7％，二次總成品率為95％。
成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率74.8％，0.50重量份過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率78.2％，二次總成品率為96％。
成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率75.1％，1重量份過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率78.9％，二次總成品率為96％。
顆粒偏硬，溶化速度慢。干式制粒時(shí)一步制粒成品率75.6％，1.5重量份過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率79.2％，二次總成品率為96％。
成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率0.15重量份 61.3％，過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率64.5％，過(guò)篩得細(xì)粉第三次聚乙烯吡制粒65.9％，二次總成品率為84％，三次總成品率為95％。
咯烷酮成型性好，顆粒松脆適易。干式制粒時(shí)一步制粒成品率62.1％，(PVP)0.25重量份 過(guò)篩得細(xì)粉再次制粒成品率65.2％，過(guò)篩得細(xì)粉第三次制粒66.5％，二次總成品率為87％，三次總成品率為96％。
由上表6可見(jiàn)，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)作粘合劑較好，而PVP加入時(shí)用少量酒精溶解噴入，同時(shí)成品得率也低于CMC-Na。
當(dāng)加入0.1重量份羧甲基纖維素鈉時(shí)，二次制粒成品率達(dá)90％以上，如加入0.25重量份羧甲基纖維素鈉時(shí)，二次制粒成品率達(dá)94％以上。當(dāng)羧甲基纖維素鈉超過(guò)1重量份時(shí)，會(huì)影響顆粒的溶化性。故可選用0.1-1重量份的羧甲基纖維素鈉為宜。
實(shí)施例十二 炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑的穩(wěn)定性研究對(duì)“炙甘草合劑”及“炙甘草顆粒劑”進(jìn)行了穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)，采用室溫留樣試驗(yàn)，以衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)及甘草苷含量為指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7。
表7 “炙甘草合劑”與“炙甘草顆粒”的穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)放置時(shí)間項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn)0個(gè)月 3個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月細(xì)菌(≤100個(gè)/ml) 20 80炙 微生物 霉菌(≤100個(gè)/ml) 10 20甘限度 大腸桿菌(不得檢出)未檢出 未檢出草活螨(不得檢出)未檢出 未檢出合劑含量甘草苷(mg/10ml) 1.52 1.33 1.12 0.94測(cè)定細(xì)菌(≤1000個(gè)/克) ≤10 ≤10炙微生物 霉菌(≤100個(gè)/克) ≤10 ≤10甘限度 大腸桿菌(不得檢出)未檢出 未檢出草活螨(不得檢出)未檢出 未檢出顆粒含量甘草苷(mg/袋) 9.529.54 9.51 9.53測(cè)定實(shí)施例十三 炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑中主要有效成分含量比較對(duì)“炙甘草合劑”及“炙甘草顆粒劑”進(jìn)行了含量測(cè)定比較試驗(yàn)，以甘草苷、肉桂醛、姜黃素的含量為指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表8。
表8 “炙甘草合劑”與“炙甘草顆?！钡暮繙y(cè)定比較試驗(yàn)指標(biāo)成分項(xiàng) 目甘草苷肉桂醛 姜黃素炙甘草合劑(mg/20ml) 3.04 6.34 7.27炙甘草顆粒(mg/袋) 9.52 8.49 11.68顆粒比原合劑的提高率(％)213.1633.91 60.66對(duì)炙甘草制劑中甘草苷、肉桂醛、姜黃素三種有效成分的含量測(cè)定表明，炙甘草顆粒劑中上述三種有效成分的含量與炙甘草合劑(每20ml炙甘草合劑中所含生藥量與每袋炙甘草顆粒所含生藥量相當(dāng))相比有明顯的提高，本制劑采用了網(wǎng)篩過(guò)濾后的噴霧干燥、干式制粒工藝制成混懸型顆粒，使提取藥液的成分充分保留，有效成分含量明顯增高。而原合劑中有效成分特別是甘草苷、姜黃素因它們的水溶性差而析出在藥液濃縮前過(guò)濾時(shí)損失，影響了有效成分的含量。
實(shí)施例十四 炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑抗心率失常試驗(yàn)研究(一)為了比較炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑藥理作用的強(qiáng)弱，采用灌胃(ig)給藥方式，以VT(室速)、VF(室顫)開(kāi)始時(shí)間和心搏停止(CA)的時(shí)間為主要考察指標(biāo)，對(duì)氯仿致小鼠心率失常拮抗作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下表。
表9 炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑對(duì)氯仿致小鼠心率失常的影響(n＝10)組別 劑量(g/kg) VT出現(xiàn)時(shí)間(s) VF出現(xiàn)時(shí)間(s)CA時(shí)間(min)生理鹽-43.46±9.07 57.07±18.69 1.07±0.22水組炙甘草10 78.76±21.43**108.85±18.06**Δ3.10±0.31**Δ顆粒組炙甘草10 72.73±17.64**87.24±21.83*2.38±0.28*合劑組(注炙甘草合劑組和炙甘草顆粒劑組劑量以生藥量計(jì)，與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與炙甘草合劑組比較，ΔP＜0.05)。
結(jié)果顯示炙甘草顆粒組與炙甘草合劑組的小鼠對(duì)氯仿致心率失常均有明顯的拮抗作用，延長(zhǎng)了VT(室速)、VF(室顫)和心搏停止(CA)的時(shí)間，與生理鹽水組比較，呈顯著性差異(*P＜0.05，**P＜0.01＝；炙甘草顆粒組小鼠對(duì)氯仿致心率失常的拮抗作用優(yōu)于炙甘草合劑組，相對(duì)延長(zhǎng)了VF(室顫)出現(xiàn)時(shí)間和心搏停止(CA)的時(shí)間，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，呈顯著性差異(ΔP＜0.05)。
實(shí)施例十五 炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑抗心率失常試驗(yàn)研究(二)為了進(jìn)一步比較炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑藥理作用的強(qiáng)弱，采用灌胃(ig)給藥方式，以VT(室速)、VF(室顫)開(kāi)始時(shí)間和心搏停止(CA)的時(shí)間為主要考察指標(biāo)，對(duì)BaCl2誘發(fā)豚鼠心率失常的拮抗作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下表。
表10 炙甘草合劑與炙甘草顆粒劑對(duì)BaCl2誘發(fā)豚鼠心率失常的影響(n＝10)組別 劑量(g/kg) VT出現(xiàn)時(shí)間(s)VF出現(xiàn)時(shí)間(s) CA時(shí)間(min)生理鹽水組- 15.42±6.17 43.20±10.77 1.80±0.62炙甘草顆粒組 5 51.3±8.42**Δ87.25±28.30**Δ4.23±0.75**Δ炙甘草合劑組 5 44.73±9.60*65.86±21.83*3.58±0.61*(注炙甘草合劑組和炙甘草顆粒劑組劑量以生藥量計(jì)，與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與炙甘草合劑組比較，ΔP＜0.05)。
結(jié)果顯示炙甘草顆粒組與炙甘草合劑組的豚鼠對(duì)BaCl2誘發(fā)的心率失常均有明顯的拮抗作用，延長(zhǎng)了VT(室速)、VF(室顫)出現(xiàn)的時(shí)間，與生理鹽水組比較，呈顯著性差異(*P＜0.05，**P＜0.01)；炙甘草顆粒組豚鼠對(duì)BaCl2誘發(fā)的心率失常的拮抗作用優(yōu)于炙甘草合劑組，相對(duì)延長(zhǎng)了VT(室速)、VF(室顫)開(kāi)始時(shí)間和心搏停止(CA)的時(shí)間，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，呈顯著性差異(ΔP＜0.05＝。
討論炙甘草制劑中的主要有效成分為甘草苷、肉桂醛、姜黃素等，其水溶性并不理想，在顆粒劑中的含量要比原合劑中含量高，這在相應(yīng)的抗心率失常試驗(yàn)研究中得到了較好的驗(yàn)證。因此本發(fā)明的顆粒劑比原合劑療效更好，能顯著提高藥物療效。
實(shí)施例十六 炙甘草顆粒劑按下列方法質(zhì)量控制鑒別(1)取本品4g，加水40ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次30ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對(duì)照藥材1g，加甲醇30ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水(22∶2∶0.5∶0.5)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以5％三氯化鋁乙醇溶液，在105℃烘約5分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(2)取本品5g，研成粉末，加甲醇30ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液回收甲醇至5ml，作為供試品溶液。另取本品粉末2g，加甲醇20ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液回收甲醇至5ml，作為供試品溶液。再取梓醇對(duì)照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(70∶30∶5)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點(diǎn)清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。
(3)取本品5g，研細(xì)，加水30ml，加熱使溶解，放冷，加水飽和的正丁醇萃取3次，每次30ml，合并正丁醇液，加氨試液3倍量，搖勻，放置分層，取上層液，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參對(duì)照藥材1g，加甲醇30ml，置水浴上回流30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，濾過(guò)，濾液同法制成對(duì)照藥材溶液。再取人參皂甙Rb1、Re及Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VI B)試驗(yàn)，吸取供試品溶液10μl、對(duì)照藥材溶液10μl與對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以二氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。甘草苷含量測(cè)定照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.1％三氟乙酸(或乙酸)水溶液(17∶83)(v/v)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為276nm。理論板數(shù)按甘草苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于60℃干燥至恒重的甘草苷對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含0.05mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品5g，研細(xì)，置50ml量瓶中，加甲醇適量超聲處理30分鐘，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，膜濾，即得。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算，即得。本品每袋含甘草以甘草苷計(jì)，不得少于9mg。
在附圖2中，甘草苷標(biāo)準(zhǔn)品出峰時(shí)間為16.064分鐘，在在附圖3中，甘草苷出峰時(shí)間為15.864分鐘。


圖1 缺甘草陰性樣品HPLC2 甘草苷對(duì)照品HPLC3 炙甘草顆粒樣品HPLC圖
權(quán)利要求
1.一種炙甘草顆粒劑，由118重量份蜜炙甘草、88.5重量份生姜、59重量份人參、259重量份地黃、88.5重量份桂枝、59重量份阿膠、88.5重量份麥冬、88.5重量份黑芝麻、118重量份大棗為原料藥制成，其特征是含有成型劑50-150重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炙甘草顆粒劑，其特征是含有脂肪油的成型劑40重量份，該成型劑為糊精或β-環(huán)糊精；含有噴霧干燥成型劑95重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種炙甘草顆粒劑，其特征是含有粘合劑羧甲基纖維素鈉0.1-1重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種炙甘草顆粒劑，其特征是含有粘合劑羧甲基纖維素鈉0.25重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種炙甘草顆粒劑的制備方法，按具體步驟如下a、稱取蜜炙甘草、生姜、人參、地黃、桂枝、阿膠、麥冬、黑芝麻、大棗，備用；b、以上九味，黑芝麻壓取脂肪油；藥渣和生姜、人參、地黃用70％乙醇作溶劑進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸餾提取揮發(fā)油；除去阿膠外，滲漉藥渣、桂枝藥渣與其余三味加水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液加入阿膠使溶化，濃縮至適量，與漉液合并，靜置，濾過(guò)，濃縮；其特征是c.濃縮到50℃，所說(shuō)濃縮藥液的相對(duì)密度為1.06-1.13時(shí)停止；d.噴霧干燥時(shí)加入成型劑低聚乳糖和糊精中的至少一種，總量為50-150重量份，攪拌溶解，濾過(guò)，噴霧干燥；所說(shuō)的噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170-180℃、出風(fēng)溫度為80-90℃，制得噴干粉含水份4％～6％；e.脂肪油用適量的低聚乳糖，攪拌均勻后，與噴干粉進(jìn)行充分混勻，直接干法制粒，得顆粒；制粒時(shí)物料溫度在60℃以下；f.揮發(fā)油用適量乙醇溶解后噴入顆粒，整粒，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種炙甘草顆粒劑的制備方法，步驟如下a、稱取蜜炙甘草、生姜、人參、地黃、桂枝、阿膠、麥冬、黑芝麻、大棗，備用；b、以上九味，黑芝麻壓取脂肪油；藥渣與和生姜、人參、地黃用70％乙醇作溶劑進(jìn)行滲漉，漉液回收乙醇；桂枝蒸餾提取揮發(fā)油；除去阿膠外，滲漉藥渣、桂枝藥渣與其余三味加水煎煮三次，合并煎液，濾過(guò)，濾液加入阿膠使溶化，濃縮至適量，與漉液合并，靜置，濾過(guò)，濃縮；其特征是c.濃縮到50℃，所說(shuō)濃縮藥液的相對(duì)密度為1.06-1.13時(shí)停止；d.噴霧干燥時(shí)加入成型劑低聚乳糖和糊精中的至少一種，總量為95重量份，攪拌溶解，80目網(wǎng)篩濾過(guò)，噴霧干燥；所說(shuō)的噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170℃、出風(fēng)溫度為80℃，制得噴干粉含水份4％～6％；e.脂肪油用40重量份的糊精或β-環(huán)糊精吸附分散，與噴干粉、粘合劑羧甲基纖維素鈉，進(jìn)行充分混勻，直接干式制粒，得顆粒；干式制粒時(shí)物料溫度在60℃以下；f.揮發(fā)油用適量乙醇溶解后噴入顆粒，整粒，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的一種炙甘草顆粒劑的鑒別方法，其特征是a.取本品4g，加水40ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次30ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草對(duì)照藥材1g，加甲醇30ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌3次，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，制成對(duì)照藥材溶液；吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為22∶2∶0.5∶0.5的醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水體系為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以5％三氯化鋁乙醇溶液，在105℃5分鐘，置365nm紫外光下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；b.取本品5g，研成粉末，加甲醇30ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液回收甲醇至5ml，作為供試品溶液；另取本品粉末2g，加甲醇20ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過(guò)，濾液回收甲醇至5ml，作為供試品溶液；再取梓醇對(duì)照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為70∶30∶5的氯仿-甲醇-水體系為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點(diǎn)清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)；c.取本品5g，研細(xì)，加水30ml，加熱使溶解，放冷，加水飽和的正丁醇萃取3次，每次30ml，合并正丁醇液，加氨試液3倍量，搖勻，放置分層，取上層液，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取人參對(duì)照藥材1g，加甲醇30ml，置水浴上回流30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，濾過(guò)，濾液同法制成對(duì)照藥材溶液。再取人參皂甙Rb1、Re及Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液；吸取供試品溶液10μl、對(duì)照藥材溶液10μl與對(duì)照品溶液2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為15∶40∶22∶10的二氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-水體系在10℃以下放置的下層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點(diǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的一種炙甘草顆粒劑的含量測(cè)定方法，其特征是測(cè)定其中甘草苷含量用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈 17體積0.1％三氟乙酸水溶液83體積檢測(cè)波長(zhǎng)為276nm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的一種炙甘草顆粒劑的含量測(cè)定方法，其特征是測(cè)定其中甘草苷含量用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈 17體積0.1％乙酸水溶液83體積檢測(cè)波長(zhǎng)為276nm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的一種炙甘草顆粒劑，其特征在于用于制備氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)疾病的藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的一種炙甘草顆粒劑，其特征在于用于制備治療心律失常的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的一種炙甘草顆粒劑，其特征在于用于制備治療心律失常伴隨肝損傷的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)的藥物炙甘草顆粒劑及其制備方法，該藥物由甘草、生姜等9味中藥材原料制成，藥劑含成型劑50－150重量份，該成型劑為低聚乳糖和糊精中的至少一種，還含有將脂肪油分散成型的糊精或β－環(huán)糊精40重量份。制備工藝中采用噴霧干燥及干式制粒的方法制成混懸型顆粒劑，既便于連續(xù)性GMP條件下大生產(chǎn)，又使難溶于水的有效成分也完全保留，提高了有效成分如甘草苷的含量及藥物的療效。制劑采用了HPLC法測(cè)定君藥甘草中黃酮類有效成分甘草苷的含量，提高了藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。本藥物具有益氣滋陰，通陽(yáng)復(fù)脈功效，用于治療氣虛血少，心動(dòng)悸，脈代結(jié)或心律失常疾病，特別是上述病癥伴隨肝損傷患者。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1572311SQ20041003806
公開(kāi)日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2004年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者濮桂寶 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古伊泰醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司