專利名稱：過瘤胃氯化膽堿的微膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
微膠囊技術(shù)起源于20世紀(jì)50年代，是利用天然或合成的高分子材料作囊材，將固態(tài)物或液態(tài)物等囊心包裹而成。微膠囊的直徑一般在微米至毫米范圍內(nèi)，可分為微球、微囊、納米囊和納米球，由被包囊材料和包囊材料組成，包于內(nèi)部的材料一般稱作活性物、活性劑、芯材料、內(nèi)相或填充物，包囊材料常稱作壁、載體、殼、涂層或膜，可以是有機(jī)聚合物、水溶膠、糖、蠟、脂肪、金屬或無機(jī)氧化物等。微膠囊產(chǎn)品在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和化工等方面得到廣泛應(yīng)用，特別是藥物微膠囊化技術(shù)得到迅猛發(fā)展。
微膠囊技術(shù)及其產(chǎn)品的發(fā)展，主要是微膠囊產(chǎn)品具有以下多個特點(diǎn)(1)可改善被包裹物質(zhì)的物理性質(zhì)，使液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，改變重量或體積，使物品有良好的分離狀態(tài)，從而使的物品便于被人類所利用，如彩色照相技術(shù)中的包囊顯色產(chǎn)品。
(2)可提高物質(zhì)的穩(wěn)定性，使物質(zhì)免受環(huán)境的影響，保護(hù)具有吸水性的物質(zhì)，如維生素A微膠囊化廣泛用于產(chǎn)蛋雞，磷酸鐵與具有吸水性的B族維生素的混合物通過微膠囊化可提高其流動性。
(3)可控制釋放，使微膠囊產(chǎn)品中活性組分的釋放可以采用立即釋放、延時定時釋放或適當(dāng)?shù)拈L效釋放等釋放形式。其芯材的釋放可通過機(jī)械方法(加壓揉破、摩擦)或化學(xué)方法(酶的作用、溶劑、水的溶解)。
(4)降低毒副作用，減少有毒物質(zhì)對環(huán)境造成的不利影響，如硫酸亞鐵、乙酰水楊酸等藥物微膠囊化后可以通過控制向消化系統(tǒng)的釋放速度來減輕胃腸疼痛。
(5)屏蔽味道和氣味，降低物質(zhì)毒性，如通過硬明膠膠囊或糖涂來掩飾某些藥物的不量氣味。
(6)氣味控制釋放，香料微膠囊化的典型用途。很多香精或香料如薄荷油可通過微膠囊化來防止揮發(fā)。
(7)根據(jù)需要持續(xù)釋放物質(zhì)進(jìn)入外界環(huán)境，將不相容的化合物隔離，例如將自由基引發(fā)劑(如過氧化苯甲酰)微膠囊化后，與可固化的聚酯樹脂混合，在一般條件下聚酯樹脂不會固化，但在特定條件下，當(dāng)引發(fā)劑微膠囊破壞后，聚酯樹脂會固化。
制備膠囊的方法有很多，根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)、微囊的粒徑、釋放性能以及靶向性要求，可選擇不同的微膠囊化方法。具體可通過對芯材料的性質(zhì)、殼材料的來源、微膠囊化介質(zhì)、微膠囊的形成步驟、微膠囊的囊殼性能、微膠囊的結(jié)構(gòu)層次、微膠囊的應(yīng)用要求等特征的了解，來選擇微膠囊化方法。主要有物理機(jī)械法、化學(xué)法和物理化學(xué)法。
物理機(jī)械法是指將固態(tài)、液態(tài)物品氣相微膠囊化或是固態(tài)之間直接微膠囊化而成，主要有噴霧干燥法，制粒法、鍋包衣法等，其中以噴霧干燥做常用。所形成的產(chǎn)品如快速崩解膜，腸溶衣，緩釋膜等。該方法簡單快速，所需成本低，但微膠囊化產(chǎn)品質(zhì)量有待加強(qiáng)?；瘜W(xué)法是指利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或是縮合反應(yīng)產(chǎn)生囊膜制成微膠囊，常分為界面縮聚法，輻射交聯(lián)法，該方法所需要的溶劑多為有機(jī)溶劑，且處理?xiàng)l件較高，開發(fā)此類產(chǎn)品成本高，技術(shù)要求高。物理化學(xué)法是指在一定條件下，囊芯物與囊材在液相中形成新相析出，也稱為相分離法。步驟可分為囊芯物的分散、囊材的加入，囊材的沉積和囊材的固化，是藥物微膠囊化的主要工藝之一。但其所需要的成本高，技術(shù)要求高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊及其制備方法。
過瘤胃氯化膽堿的微膠囊是以二氧化硅為載體的氯化膽堿為囊心材料，氫化植物油為囊材，按1∶1比例混合，并經(jīng)制粒機(jī)制粒而成顆粒的方法。
過瘤胃氯化膽堿的微膠囊制備方法的步驟為1)以二氧化硅為載體的氯化膽堿為囊心材料，氫化植物油為囊材，按1∶1比例混合形成混合物；2)將上述混合物放入制粒機(jī)，在溫度小于75℃一次制粒成微膠囊產(chǎn)品，即可。
氯化膽堿經(jīng)微膠囊化后，能減少在空氣的潮解和對飼料中其它營養(yǎng)成分的破壞，主要用于反芻動物飼料中，以防止它在瘤胃中的降解，但在重瓣胃后可以釋放吸收?？芍苯蛹尤氲侥膛ｏ暳暇现?，添加使用非常方便。
具體實(shí)施例方式
膽堿(choline)為B族維生素類、又稱為維生素B4，它能促進(jìn)肝臟脂肪以卵磷脂的形式來預(yù)防脂肪在肝臟的不正常蓄積；可提供不穩(wěn)態(tài)甲基，用于同型胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸；是交感神經(jīng)系統(tǒng)脈沖傳遞劑乙酰膽堿的前體，在奶牛養(yǎng)殖中，膽堿作為一種重要的維生素，是奶牛的一種必需營養(yǎng)成分，也是機(jī)體的一種重要甲基源，能對奶牛的脂肪代謝、酮病發(fā)生率、免疫機(jī)能、繁殖及生產(chǎn)性能等產(chǎn)生極大的影響。因此膽堿在飼料工業(yè)中得到廣泛運(yùn)用，其在飼料中是以氯化膽堿的形式添加的。但是氯化膽堿具有不良?xì)馕?，具較強(qiáng)吸濕性，對其他維生素有破壞作用，不宜作為預(yù)混料的原料，因此穩(wěn)定型氯化膽堿的研究顯得很重要。王成章等(1997)做了抗結(jié)塊劑的氯化膽堿粉劑對維生素的破壞試驗(yàn)，效果很好。國外日本也有研究報道，其包被效果達(dá)到80％以上。但是國內(nèi)外多注重于禽類和單胃動物的的穩(wěn)定型氯化膽堿的研究。而對于反芻動物穩(wěn)定型氯化膽堿技術(shù)及其產(chǎn)品國內(nèi)還沒有報道。因?yàn)榱鑫肝⑸锏难杆俳到庾饔?，奶牛日糧膽堿的效價是很低的，同時高產(chǎn)奶牛中常表現(xiàn)為膽堿不足，因此為避免在瘤胃內(nèi)的降解，需要對氯化膽堿進(jìn)行穩(wěn)定型研究。我們想到利用微膠囊技術(shù)，將氯化膽堿涂膜或包被起來，通過阻斷它與外界的接觸，減少其對其它營養(yǎng)元素的破壞作用，同時減少或延緩其在瘤胃中的降解，增加其在真胃中消化吸收，到達(dá)我們的靶向目標(biāo)。
由于微膠囊技術(shù)涉及到很多其它領(lǐng)域，因此需要做很多方面的研究工作。根據(jù)微膠囊技術(shù)的基本原理和條件，我們主要是進(jìn)行囊芯原料種類、包囊材料和微膠囊工藝方法的選擇。
首先我們根據(jù)氯化膽堿的特性及其在反芻動物中的采食方式和瘤胃內(nèi)的消化特性，進(jìn)行了氯化膽堿原料的選擇。我國飼料工業(yè)界現(xiàn)在主要采用某些農(nóng)副產(chǎn)品(玉米芯、鼓皮、米糠等)、石粉及二氧化硅等對氯化膽堿液體進(jìn)行吸附、烘干等方法處理.盡管其性能也有了改善，但其穩(wěn)定性和使用效果不很理想。如用谷皮直接吸附并經(jīng)烘干制成的50％氯化膽堿添加劑產(chǎn)品，極易吸水，易結(jié)塊，而且流動性極差，并對維生素等其它飼料營養(yǎng)元素有嚴(yán)重的破壞作用。但因?yàn)橛衩仔緸檩d體的氯化膽堿最常用，我們就初選其作為囊芯材料。
其次，我們對包囊材料進(jìn)行選擇。從作為飼料安全性的角度來考慮，我們選擇了丙烯酸樹脂材料和氫化植物油。
再是微膠囊工藝和配方的選擇?；诳刹僮餍?、安全性、成本的角度，我們主要采用的是物理機(jī)械的方法。配方是根據(jù)國內(nèi)外對藥物的微膠囊配方來進(jìn)行的。
最后就是考慮微膠囊產(chǎn)品的質(zhì)量評價。
我們根據(jù)上述幾方面的要求，進(jìn)行了微膠囊工藝的制作。首先我們用油脂作為包囊材料，以用玉米芯為載體的氯化膽堿為囊芯材料，設(shè)計了許多不同的配方，來進(jìn)行微膠囊操作。微膠囊工藝原先采用噴霧凝結(jié)法，即先把油脂融化掉，再采用流化床工藝的微膠囊方法。這種方法與噴霧干燥法相似，所不同的是在干燥室所用的空氣溫度及所用囊材的性質(zhì)不同。囊材通常選用一些熔點(diǎn)為50-80℃的固體脂、臘、單酐脂等。干燥室空氣的溫度為室溫或經(jīng)冷處理，遠(yuǎn)低于囊材的熔點(diǎn)。芯材可以是水溶性的礦物質(zhì)、酶、水溶性的微生素、酸味劑、風(fēng)味物質(zhì)粉末等。用此法將酸味劑用不同熔點(diǎn)的囊材分別包埋后再按比例混合，可以在加熱時分批釋放酸味劑，造成“緩釋”的效果。但是在操作中，因?yàn)橛椭娜埸c(diǎn)和凝固點(diǎn)都很低，所以，噴出的油脂很容易把噴槍堵塞，該方法無法進(jìn)行。所以我們選擇另外的方法，采用制粒機(jī)來制粒，所制的顆粒符合我們需要的外型條件，但在進(jìn)行其質(zhì)量評價的時候，達(dá)不到我們需要的效果，通過該方法制的顆粒，我們采用微膠囊工藝中常用的方法—藥物溶出法進(jìn)行評價。通過測定，我們發(fā)現(xiàn)對氯化膽堿最大的保護(hù)效率達(dá)不到50％。由此我們選擇了丙烯酸樹脂作為包囊材料，用92％酒精溶劑溶解丙烯酸樹脂，來進(jìn)行微膠囊加工，采用噴霧干燥的流化床工藝方法，但是我們對微膠囊產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評價的時候，保護(hù)效率也達(dá)不到50％。
然后經(jīng)過對囊芯材料的進(jìn)一步分析，我們認(rèn)為可能是氯化膽堿的載體阻礙了包囊材料的保護(hù)作用。因?yàn)橛衩仔静牧献龀傻穆然憠A飼料顆粒很大，由此我們篩選了許多不同載體的氯化膽堿，最后選擇以二氧化硅為載體的氯化膽堿，并用流化床工藝的方法分別用丙烯酸樹脂和油脂進(jìn)行加工。進(jìn)行質(zhì)量評價時，最高也只能達(dá)到50％的保護(hù)效果。其效果也不是很理想。同時，油脂的融化需要耗費(fèi)大量電力成本、而丙烯酸樹脂溶解需要大量的酒精溶液，兩者所需成本也較高。
我們通過仔細(xì)分析和總結(jié)，最后決定繼續(xù)采用制粒機(jī)來制粒的方法。經(jīng)過小樣品的初試結(jié)果，我們設(shè)計了不同比例的配方，不同的加工溫度和加工次數(shù)，以及不同的顆粒大小來進(jìn)行加工。并對其進(jìn)行質(zhì)量評價，最后測定結(jié)果為保護(hù)效率達(dá)到75％以上。其具體操作為以下以含量為50％的飼料級氯化膽堿(二氧化硅為載體，粒度在40目以上)為囊心材料，飼料級氫化植物油(粒度在12目左右)為囊材按1∶1比例混合，充分混勻，采取制粒的微膠囊方法，以一次制粒生產(chǎn)而成。制粒最高溫度不能超過75℃。所制成的微膠囊產(chǎn)品呈微乳白色，為圓柱固體顆粒，平均長度為2-3cm，直徑為3.1mm左右。產(chǎn)品可直接加入到奶牛飼料精料中，添加使用非常方便。
權(quán)利要求
1.一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊，其特征在于以二氧化硅為載體的氯化膽堿為囊心材料，氫化植物油為囊材，按1∶1比例混合，并經(jīng)制粒機(jī)制粒而成顆粒的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要1所述的一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊，其特征在于所說的囊心的粒度為30～60目。
3.根據(jù)權(quán)利要1所述的一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊，其特征在于所說的囊材的粒度為10～30目。
4.根據(jù)權(quán)利要1所述的一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊，其特征在于所說囊心材料的氯化膽堿含量為50～90％。
5.一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊制備方法，其特征在于方法的步驟為1)以二氧化硅為載體的氯化膽堿為囊心材料，氫化植物油為囊材，按1∶1比例混合形成混合物；2)將上述混合物放入制粒機(jī)，在溫度小于75℃一次制粒成微膠囊產(chǎn)品，即可。
6.根據(jù)權(quán)利要5所述的一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊制備方法，其特征在于所說微膠囊產(chǎn)品呈微乳白色，為圓柱固體顆粒，平均長度為1～3cm，直徑為3～3.3mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種過瘤胃氯化膽堿的微膠囊及其制備方法。它是以二氧化硅為載體的氯化膽堿為囊心材料，氫化植物油為囊材，按1∶1比例混合，并經(jīng)制粒機(jī)制粒而成顆粒的一種方法。制備方法的步驟為1)以二氧化硅為載體的氯化膽堿為囊心材料，氫化植物油為囊材，按1∶1比例混合形成混合物；2)將上述混合物放入制粒機(jī)，在溫度小于75℃一次制粒成微膠囊產(chǎn)品，即可。氯化膽堿經(jīng)微膠囊化后，能減少在空氣的潮解和對飼料中其它營養(yǎng)成分的破壞，主要用于反芻動物飼料中，以防止它在瘤胃中的降解，但在重瓣胃后可以釋放吸收?？芍苯蛹尤氲侥膛ｏ暳暇现?，添加使用非常方便。
文檔編號A61P3/00GK1561979SQ20041001794
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月21日
發(fā)明者劉建新, 徐國忠, 葉均安 申請人:浙江大學(xué)