專利名稱：復(fù)方補(bǔ)鈣注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
西藥制藥技術(shù)
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的補(bǔ)鈣注射液有離子型鈣注射液和分子型鈣注射液。離子型鈣注射液有氯化鈣注射液，在水中及血液中氯化鈣全部以鈣離子(Ca++)和氯離子(Cl-)形式存在。分子鈣注射液有葡萄糖酸鈣、果糖酸鈣、天冬氨基酸鈣注射液，在水中和血液中絕大部分以分子形態(tài)存在，只有極少數(shù)分子離解成Ca++。性能如下離子型鈣注射液有速效性，沒有長(zhǎng)效性及安全性，不能預(yù)防鈣沉積性疾病，骨骼吸收鈣效率低下。
分子型鈣注射液有長(zhǎng)效性及安全性，沒有速效性，不能預(yù)防鈣沉積性疾病。骨骼吸收鈣效率低下。
上述兩類鈣注射液均為單方注射液，無法克服上述缺點(diǎn)，共同缺點(diǎn)如下(1)速效性與長(zhǎng)效性對(duì)立，兩者不能兼得。
(2)速效性與安全性對(duì)立，兩者不能兼得。
(3)易發(fā)生鈣沉積疾病。
(4)骨吸收鈣效率低。
上述四項(xiàng)技術(shù)問題，是無法通過單方補(bǔ)鈣針劑解決的，只有通過復(fù)方補(bǔ)鈣注射液才能解決，本發(fā)明解決上述四個(gè)技術(shù)問題，克服了性能上存在著這四個(gè)缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
1、補(bǔ)鈣的速效作用與長(zhǎng)效作用兼得所謂速效作用是指補(bǔ)鈣注射液入血后，血漿中鈣離子(Ca++)濃度從低鈣血癥濃度(＜1.12mmol/L)達(dá)到正常血漿鈣濃度(1.12mmol/L～1.23mmol/L)。所謂長(zhǎng)效作用是指補(bǔ)鈣注射液入血后，血漿中鈣濃度在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)保持較高的濃度。氯化鈣注射液具有速效性，這是由于氯化鈣在水中或血液中全部離解為鈣離子(Ca++)，可以滿足從低鈣血癥達(dá)到正常血鈣血濃所需要的Ca++量。氯化鈣注射液不具有長(zhǎng)效性，這是由于Ca++直徑太少，僅為0.2nm，很容易從腎小球過濾出去進(jìn)入尿液。血液從心臟到腎再到心臟循環(huán)一次僅需一分鐘，因而Ca++很容易從血液中排出，因而氯化鈣注射液補(bǔ)鈣不具有長(zhǎng)效性。
分子鈣的分子直徑比鈣離子Ca++大很多，葡萄糖酸鈣的最大直徑(在水溶液中直徑在不停的變動(dòng)中)比Ca++直徑大10倍以上。因而通過腎小球排出較困難，在血液中停留時(shí)間較Ca++長(zhǎng)得多，因而具有相對(duì)長(zhǎng)效性，簡(jiǎn)稱長(zhǎng)效性。
將離子鈣的速效性和直徑較大的分子鈣具有長(zhǎng)效性相結(jié)合，做到速效性與長(zhǎng)效性兼得，離子鈣、分子鈣的具體比例還涉及到安全性，因而在下面再詳細(xì)的說明。
2、補(bǔ)鈣的速效作用與安全性兼得離子鈣注射液具有速效性，但不具有安全性。正常成年人每天從腎排出Ca++4mmol(160mg)，如果要補(bǔ)4mmolCa++，通過靜注入血，血漿鈣濃度則增加1.41mmol/L，則血漿鈣離子Ca++濃度從1.12mmol/L達(dá)到2.53mmol/L，這是非常危險(xiǎn)高鈣血癥濃變范圍，有生命危險(xiǎn)。
本發(fā)明提出最佳Ca++安全用量如下最佳Ca++安全用量＝(血漿鈣濃度安全上限-血漿鈣濃度安全下限)×血漿總量＝(1.23mmol/L-1.12mmol/L)×2.834L＝0.312mmol所謂“最佳Ca++安全用量”的含義有兩點(diǎn)
第一是安全性，輸入0.312mmolCa++，不會(huì)產(chǎn)生高鈣血癥，血漿鈣濃度不會(huì)超過1.23mmol/L；第二是速效性，輸入0.312mmolCa++，可以保證使低鈣血癥患者的血漿鈣離子濃度立刻恢復(fù)正常。具有速效性的Ca++安全用量稱為最佳Ca++安全用量。
Ca++用量范圍，可選擇0.01mmol～0.312mmol/瓶，其中0.312mmol/瓶為最佳Ca++用量。
分子鈣用量范圍，可選擇3.688mmol～8mmol/瓶，其中3.688mmol/瓶分子鈣為補(bǔ)4mmol鈣的最佳選擇。
3、安排防止補(bǔ)鈣發(fā)生鈣沉積的措施鈣沉積在骨骼上是補(bǔ)骨鈣的目的，如果發(fā)生在其它部位鈣沉積，則發(fā)生疾病。鈣沉積在腦部則腦老化，鈣沉積在動(dòng)脈上則動(dòng)脈硬化，鈣沉積在腎上則腎結(jié)石。補(bǔ)鈣不補(bǔ)鎂則易發(fā)生鈣沉積疾病。本發(fā)明采用補(bǔ)鈣同時(shí)補(bǔ)鎂，預(yù)防鈣沉積疾病發(fā)生。
補(bǔ)鎂用量范圍4.12×10-2mmo～20.58mmol/瓶最佳鎂的安全用量＝(血漿鎂濃度上限-血漿鎂濃度下限)×血漿總量＝(1.2mmol/L-0.8mmol/L)×2.834L＝1.1336mmol現(xiàn)在Mg臨床用量為20.58mmol，在5分鐘注射完畢，實(shí)踐證明20.58mmol為安全用量。
4、加大骨骼吸收鈣的力度骨骼吸收鈣與血漿中鎂、硅、硼及維生素K1有密切關(guān)系，沒有或缺乏鎂、硅、硼則骨骼很難吸收鈣。為了加大骨骼對(duì)鈣的吸收力度，復(fù)方補(bǔ)鈣注射液中加入維生素K1、硅、硼的量如下(1)維生素K1用量范圍22×10-6mmol～22×10-3mmol/瓶，臨床證明22×10-3mmolK1對(duì)人是安全的。研究表明444×10-6mmol用量已充分夠用，最佳用量為444×10-6mmol。
(2)硅用量范圍357×10-6mmol～179×10-3mmol/瓶，有人每天食用2kg砂子(主要是硅的化合物)未見中毒，口服179×10-3mmol/d是安全的。因而注射用90×10-3mmol/瓶是安全的。
含硅化合物可用偏硅酸鈉(Na2SiO3)、偏硅酸鈉九水合物(Na2SiO3.9H2O)、氯化硅、水溶性氨基酸鈣(螯合及絡(luò)合)。
(3)硼用量范圍為925×10-6mmol～648×10-3mmol/瓶，專家建議每天攝入648×10-3mmol～1.85mmol硼，法國(guó)某些地區(qū)人均攝入硼648×10-3mmol硼對(duì)人是安全的。
含硼化合物可用四硼酸鈉(Na2B4O7·10H2O)、水溶性氨基酸鈣(螯合及絡(luò)合)。
具體實(shí)施例方式它包括兩方面配方及操作工藝。
1、配方(每瓶含量)氯化鈣(離子鈣)0.312mmol葡萄糖酸鈣(分子鈣)3.688mmol鈣總量4.00mmol硫酸鎂1.152mmol偏硅酸鈉 0.0893mmol四硅酸鈉 0.0347mmol維生素K1 0.444μmol水13.89mol2、操作工藝物料用量為配方用量的1000倍，增加計(jì)量的精確性。各藥物成分符合制藥質(zhì)量要求。
復(fù)方補(bǔ)鈣注射液配制工藝如下將上述藥物成份分別加入不銹鋼反釜中，攪拌溶解，至完全溶解為止。溶液為無色透明液體，無顆粒，無沉淀。然后裝瓶，每瓶250ml。全部操作在無菌條件下進(jìn)行，符合制藥規(guī)定。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明復(fù)方補(bǔ)鈣注射液含有鈣、鎂、硅、硼及維生素K1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，提出下列要求離子鈣用量保護(hù)范圍0.100mmol～0.312mmol/瓶離子鈣品種保護(hù)范圍氯化鈣分子鈣用量保護(hù)范圍3.6888～8mmol/瓶分子鈣品種保護(hù)范圍葡萄糖酸鈣、果糖酸鈣、天冬氨基酸鈣、水溶性氨基酸鈣(螯合或絡(luò)合)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，提出下列要求鎂用量保護(hù)范圍4.12×10-2mmol～20.58mmol/瓶含鎂化合物品種保護(hù)范圍硫酸鎂(MgSo4)、硫酸鎂-水合物(Mg.So4.H2O)、硫酸鎂七水合物(MgSo4.7H2O)、氯化鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，提出下列要求維生素K1用量保護(hù)范圍22×10-6mmol～22×10-3mmol/瓶
5.根據(jù)權(quán)利要求1，提出下列要求硅用量保護(hù)范圍357×10-6mmol～179×10-3mmol/瓶含硅化合物品種保護(hù)范圍偏硅酸鈉(Na2SiO3)、偏硅酸鈉九水合物(Na2Sio3.9H2O)、氯化硅、水溶性氨基酸鈣(贅合或絡(luò)合)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，提出下列要求硼用量保護(hù)范圍925×10-6mmol～648×10-3mmol/瓶含硼化合物品種保護(hù)范圍四硼酸鈉(Na2B4O7.10H2O)、水溶性氨基酸硼(贅合或絡(luò)合)。
全文摘要
復(fù)方補(bǔ)鈣注射液，技術(shù)領(lǐng)域西藥制藥技術(shù)所需解決的技術(shù)問題單方補(bǔ)鈣注射液存在下述問題1.速效性與長(zhǎng)效性對(duì)立，兩者不能兼得。2.速效性與安全性對(duì)立，兩者不能兼得。3.易發(fā)生鈣沉積疾病。4.骨吸收鈣效率低。技術(shù)方案要點(diǎn)1.利用離子鈣的速效性和分子直徑大的分子鈣的長(zhǎng)效性相結(jié)合，做到速效性和長(zhǎng)效性兼得。2.利用最佳鈣離子安全用量0.312mmol，達(dá)到速效性與安全性兼得。3.利用鈣、鎂同時(shí)補(bǔ)，達(dá)到防鈣沉積目的。4.利用鈣、鎂、硅、硼及維生素K
文檔編號(hào)A61K33/12GK1631359SQ200410011219
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2004年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月11日
發(fā)明者關(guān)士林, 楊世升, 石文淵, 劉井芬 申請(qǐng)人:關(guān)士林, 楊世升, 石文淵