專利名稱：腹膜透析法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腹膜透析時的腹膜損傷的預(yù)防治療劑、不產(chǎn)生腹膜損傷等的安全的腹膜透析液及使用了該透析液的腹膜透析法。
背景技術(shù)：
如果發(fā)生腎衰竭，則體內(nèi)的廢棄物無法充分排泄，尿氮(BUN)、肌酸內(nèi)酰胺(Cr)、磷(P)、鉀(K)等尿毒癥性物質(zhì)在血中的濃度升高，導(dǎo)致各種癥狀。該癥狀包括易疲勞、氣短、尿量減少、浮腫、食欲下降等，還包括高血壓、高鉀血癥、貧血等。如果置之不理會導(dǎo)致死亡，因此對于尿毒癥的治療需進(jìn)行血液透析、腹膜透析或腎移植。
其中，腹膜透析與血液透析相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)，即，無需機(jī)器和人手，不去醫(yī)院也可進(jìn)行，由于腹膜透析是一個緩慢的過程，所以可保持病人身體狀況的穩(wěn)定，不會導(dǎo)致低血壓和透析后的疲勞感，而且無血液透析那樣的時間限制，因此近年來被廣泛采用。
但是，腹膜透析是利用了作為半透膜的腹膜的透析，它是在腹腔內(nèi)植入導(dǎo)管、在其中注入含高濃度的葡萄糖的透析液、在存儲5～6小時后排液的手段，所以如果長期進(jìn)行，則出現(xiàn)因高濃度的葡萄糖導(dǎo)致的腹膜硬化、腹膜炎等引發(fā)腹膜功能損傷等問題。
發(fā)明的揭示因此，本發(fā)明提供了不會產(chǎn)生腹膜損傷、可長期連續(xù)使用的腹膜透析液及使用了該透析液的腹膜透析法。
本發(fā)明者著眼于覆蓋腹膜表皮的腹膜間皮細(xì)胞，找尋可防止高濃度的糖存在下產(chǎn)生的腹膜間皮細(xì)胞的損傷的成分，發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷(ATP)或其鹽具有防止腹膜間皮細(xì)胞受損的作用，所以ATP或其鹽作為腹膜損傷預(yù)防治療劑有用，還發(fā)現(xiàn)如果摻入ATP或其鹽，則可獲得能夠長期實施腹膜透析的透析液，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了含有ATP或其鹽的腹膜透析液。
此外，本發(fā)明提供了以ATP或其鹽為有效成分的腹膜損傷預(yù)防治療劑。
本發(fā)明還提供了以ATP或其鹽為有效成分的糖引起的細(xì)胞損傷的治療劑。
本發(fā)明還提供了ATP或其鹽在腹膜透析液的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了ATP或其鹽在腹膜損傷預(yù)防治療劑的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了ATP或其鹽在糖引起的細(xì)胞損傷的治療劑的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了以采用含有效量的ATP或其鹽的透析液為特征的腹膜透析法。
本發(fā)明還提供了以給予有效量的ATP或其鹽為特征的腹膜損傷的處置方法。
本發(fā)明還提供了以給予有效量的ATP或其鹽為特征的糖引起的細(xì)胞損傷的處置方法。
利用本發(fā)明獲得即使長期進(jìn)行透析也不會產(chǎn)生腹膜損傷的安全的腹膜透析液。
附圖的簡單說明

圖1表示ATP對葡萄糖(5.8mM、75mM、140mM)引起的HPMC的細(xì)胞生存率(吸光度)的下降的效果。
圖2表示腺苷對葡萄糖(5.8mM、75mM、140mM)引起的HPMC的細(xì)胞生存率(吸光度)的下降的效果。
圖3表示ATP受體拮抗劑(舒拉明，Suramin，10μM)影響ATP對葡萄糖(5.8mM、75mM、140mM)引起的HPMC的細(xì)胞生存率(吸光度)的下降的效果的結(jié)果。
圖4為表示ATP受體拮抗劑(活性藍(lán)，Reactive Blue，2，30μM)影響ATP對葡萄糖(5.8mM、75mM、140mM)引起的HPMC的細(xì)胞生存率(吸光度)的下降的效果的結(jié)果。
圖5表示ATP受體拮抗劑(PPADS，10μM)影響ATP對葡萄糖(5.8mM、75mM、140mM)引起的HPMC的細(xì)胞生存率(吸光度)的下降的效果的結(jié)果。
實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明所用的三磷酸腺苷(ATP)作為細(xì)胞功能的能量源而眾所周知，但完全未知其對細(xì)胞、特別是腹膜間皮細(xì)胞因高濃度的糖、特別是葡萄糖造成的損傷有防止作用。此外，如下面的實施例所示，如果在ATP受體拮抗體對腹膜間皮細(xì)胞進(jìn)行前處理后使ATP發(fā)揮作用，則未見對腹膜間皮細(xì)胞損傷的改善作用。由此可知，ATP的細(xì)胞損傷治療作用并不是將ATP引入細(xì)胞內(nèi)部作為能量源使其發(fā)揮作用，而是通過ATP受體使其發(fā)揮作用。
作為ATP的鹽，較好為鈉鹽等堿金屬鹽，鎂鹽和鈣鹽等堿土類金屬鹽等。
本發(fā)明的腹膜透析液含有有效量的ATP或其鹽。腹膜透析液中的ATP或其鹽的濃度為10～5000μM，較好為50～3000μM，更好為50～2000μM。
本發(fā)明的腹膜透析液中除了ATP或其鹽以外，最好還含有葡萄糖及電解質(zhì)。葡萄糖濃度為1000～4000mg/dl，特別好為1200～3600mg/dl。此外，電解質(zhì)可采用Na+、Ca2+、Mg2+及Cl-。Na+較好為100～200mEq/l，Ca2+較好為4～5mEq/l，Mg2+較好為1～2mEq/l，Cl-較好為80～120mEq/l。此外，最好還摻入乳酸等有機(jī)酸30～50mEq/l。腹膜透析液的滲透壓最好調(diào)整至300～700m0sm/l。余量為水。
采用本發(fā)明的含有ATP或其鹽的腹膜透析液可防止腹膜損傷，可防止因高濃度的糖引起的細(xì)胞損傷，特別是腹膜間皮細(xì)胞損傷。這里，作為腹膜損傷可例舉腹膜炎、硬化性被囊性腹膜炎、頑固性延遲性腹膜炎、彌漫性腹膜炎等。但是，本發(fā)明的腹膜損傷預(yù)防治療劑及細(xì)胞損傷治療劑不論腹膜透析液的形態(tài)如何，可以口服、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、局部給藥等方式被使用。這些給藥劑型可通過摻入制藥學(xué)所允許的載體、利用對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說公知慣用的制劑方法制得。
調(diào)制口服用固形制劑時，可在ATP或其鹽中加入賦形劑，并根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑和脫臭劑后，通過常規(guī)方法制得片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑和膠囊劑等。上述添加劑可采用該領(lǐng)域常用的添加劑，例如，作為賦形劑可例舉乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸等，作為粘合劑可例舉水、乙醇、丙醇、單糖、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮等，作為崩解劑可例舉干燥淀粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、單甘油硬脂酸酯、乳糖等，作為潤滑劑可例舉精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等，作為矯味劑可例舉白糖、橙皮、檸檬酸和酒石酸等。
調(diào)制口服用液體制劑時，可在ATP或其鹽中加入矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和脫臭劑，通過常法制得內(nèi)服溶液劑、糖漿劑、酏劑等。這種情況下，作為矯味劑可例舉香草醛等，作為緩沖劑可例舉檸檬酸鈉等，作為穩(wěn)定劑可例舉西黃蓍膠、阿拉伯樹膠和明膠等。
調(diào)制注射劑時，可在ATP或其鹽中加入pH調(diào)整劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和居麻劑等，通過常法制得皮下、肌內(nèi)及靜脈內(nèi)注射劑。這種情況下的pH調(diào)整劑及緩沖劑可例舉檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。作為穩(wěn)定劑可例舉焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸、硫代乳酸等。作為居麻劑可例舉鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等滲劑可例舉氯化鈉和葡萄糖等。
本發(fā)明的前述醫(yī)藥品(腹膜透析液除外)的給藥量因年齡、體重、癥狀、給藥方式及給藥次數(shù)等而有所不同，通常成人最好1天1次或分?jǐn)?shù)次口服或靜脈內(nèi)給藥1～1000mg的ATP。
采用腹膜透析液進(jìn)行透析時，可按照一般的腹膜透析法實施。即，利用在腹腔內(nèi)植入了導(dǎo)管的腎病患者的腹膜中、通過該導(dǎo)管在其中注入含ATP的透析液(通常1.5～2.0L)的方法，或者是利用注入含ATP的生理葡萄糖濃度液后再注入以往的透析液(例如，上述高濃度的葡萄糖液)的方法實施透析，在存儲約5～6小時后排液。通常該操作1天進(jìn)行3～5次。這里，葡萄糖的生理濃度為0.08～0.16％(w/v)。
實施例以下例舉實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不僅限于此。
實施例1將腹膜間皮細(xì)胞(HPMC)在含ATP(0、10、100及1000μM)的培養(yǎng)液(M199)中預(yù)培養(yǎng)3小時。用HPMC培養(yǎng)液(生理鹽水緩沖劑)洗滌后，將其在含有3種濃度(5.8mM、75mM、140mM)的葡萄糖的培養(yǎng)液(M199)中培養(yǎng)8小時，用細(xì)胞計數(shù)法(WST-1)測定HPMC的細(xì)胞生存率。
其結(jié)果如圖1所示，在不含ATP的培養(yǎng)液中對HPMC進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)的情況下，隨著葡萄糖濃度的提高細(xì)胞生存率下降，與此相反，如果在含ATP的培養(yǎng)液中對HPMC進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)，則由高濃度的葡萄糖引起的細(xì)胞生存率的下降得到了實質(zhì)性的改善。
實施例2用作為ATP代謝物的腺苷替代ATP，探討其對高濃度葡萄糖中的HPMC的細(xì)胞生存率的下降的作用。
其結(jié)果如圖2所示，未確認(rèn)腺苷對HPMC的細(xì)胞生存率的下降具有ATP那樣的改善作用。
實施例3在實施例1的于含ATP的培養(yǎng)液中進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)之前，采用作為選擇性的ATP受體拮抗劑的(1)舒拉明(P2X、P2Y受體拮抗劑，10μM)、(2)活性藍(lán)2(P2Y受體拮抗劑，30μM)或(3)PPADS(P2X受體拮抗劑，10μM)，對HPMC進(jìn)行30分鐘的預(yù)培養(yǎng)，然后與實施例1同樣進(jìn)行實驗。
其結(jié)果如圖3、4、5所示，如果使ATP受體拮抗劑發(fā)揮作用，則未確認(rèn)ATP對HPMC的細(xì)胞生存率下降的改善作用。
從實施例1的結(jié)果可知，ATP具有實質(zhì)性地防止由高濃度葡萄糖引起的腹膜間皮細(xì)胞的損傷的作用。從實施例2及3的結(jié)果可知，ATP的這種作用并不是將ATP引入細(xì)胞內(nèi)作為能量源使其發(fā)揮作用而產(chǎn)生的效果，而是通過P2受體直接發(fā)揮作用。
實施例4腹膜透析液的配方(1)含ATP的透析液在3種含葡萄糖的透析液(1.36、2.27、3.86％)中添加氯化鈉、乳酸鈉、氯化鈣、氯化鎂等，使它們的濃度與以往相同，并添加ATP使其濃度達(dá)到50～2000μM。
(2)含ATP的生理葡萄糖濃度液在生理葡萄糖濃度液(0.1％)中添加氯化鈉、乳酸鈉、氯化鈣、氯化鎂等，使它們的濃度與以往相同，并添加ATP使其濃度達(dá)到50～2000μM。
權(quán)利要求
1.腹膜透析液，其特征在于，含有三磷酸腺苷或其鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的腹膜透析液，其特征還在于，還含有葡萄糖及電解質(zhì)。
3.腹膜損傷預(yù)防治療劑，其特征在于，以三磷酸腺苷或其鹽為有效成分。
4.糖引起的細(xì)胞損傷的治療劑，其特征在于，以三磷酸腺苷或其鹽為有效成分。
5.如權(quán)利要求4所述的治療劑，其特征還在于，糖引起的細(xì)胞損傷為葡萄糖引起的腹膜間皮細(xì)胞的損傷。
6.三磷酸腺苷或其鹽在腹膜透析液的制備中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征還在于，所述透析液還含有葡萄糖及電解質(zhì)。
8.三磷酸腺苷或其鹽在腹膜損傷預(yù)防治療劑的制備中的應(yīng)用。
9.三磷酸腺苷或其鹽在糖引起的細(xì)胞損傷的治療劑的制備中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征還在于，糖引起的細(xì)胞損傷為葡萄糖引起的腹膜間皮細(xì)胞的損傷。
11.腹膜透析法，其特征在于，采用含有效量的三磷酸腺苷或其鹽的透析液。
12.如權(quán)利要求11所述的腹膜透析法，其特征還在于，在腹腔內(nèi)植入了導(dǎo)管的腎病患者的腹膜中，利用該導(dǎo)管注入含有效量的三磷酸腺苷或其鹽的透析液。
13.如權(quán)利要求11或12所述的腹膜透析法，其特征還在于，透析液中的三磷酸腺苷或其鹽的濃度為10～5000μM。
14.如權(quán)利要求11或12所述的腹膜透析法，其特征還在于，透析液中還含有葡萄糖及電解質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的腹膜透析法，其特征還在于，葡萄糖濃度為1000～4000mg/dl。
16.如權(quán)利要求11所述的腹膜透析法，其特征還在于，在腹腔內(nèi)植入了導(dǎo)管的腎病患者的腹膜中，利用該導(dǎo)管注入含有效量的三磷酸腺苷或其鹽及生理濃度的葡萄糖的透析液，然后注入含高濃度葡萄糖的透析液。
17.如權(quán)利要求16所述的腹膜透析法，其特征還在于，葡萄糖的生理濃度為0.08～0.16％(w/v)，葡萄糖濃度為1000～4000mg/dl。
18.腹膜損傷的處置方法，其特征在于，給予有效量的三磷酸腺苷或其鹽。
19.糖引起的細(xì)胞損傷的處置方法，其特征在于，給予有效量的三磷酸腺苷或其鹽。
20.如權(quán)利要求19所述的處置方法，其特征還在于，糖引起的細(xì)胞損傷為葡萄糖引起的腹膜間皮細(xì)胞的損傷。
全文摘要
提供了含有三磷酸腺苷或其鹽的腹膜透析液及采用該腹膜透析液的腹膜透析法。它是即使長期實施透析也不會產(chǎn)生腹膜損傷的安全的腹膜透析液。
文檔編號A61K33/00GK1713926SQ20038010365
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月21日
發(fā)明者桐林慶, 頼岡徳在 申請人:興和株式會社