專利名稱：制備1,2,3,9－四氫－9－甲基－3－[(2－甲基－1h－咪唑－1－基)甲基]－4h－咔唑－4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及止吐藥物昂丹司瓊和其藥物可接受的酸加成鹽，更尤其涉及用于合成昂丹司瓊的后期工藝步驟。
背景技術(shù)：
昂丹司瓊的系統(tǒng)化學(xué)名是1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，且其分子結(jié)構(gòu)式是 它是FDA批準的止吐藥物的活性成分，被提出用于治療與某些癌化療和放療有關(guān)的反胃和嘔吐和用于預(yù)防術(shù)后反胃和/或嘔吐。昂丹司瓊商業(yè)上以口服崩解片劑得到且昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物商業(yè)上以片劑和以口服溶液得到，分別為商標(biāo)名Zofran。
昂丹司瓊具有一個手性中心。昂丹司瓊1987年在U.S.專利No.4,695,578(″′578專利″)中首次作為消旋體公開于專利文獻?！?78專利描述幾種用于制備昂丹司瓊的方法。在′578專利的實施例7中，昂丹司瓊通過將具有結(jié)構(gòu)式(IIa)的3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的鹽酸鹽 在水中的0.34M溶液用2.9當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式(III)的2-甲基咪唑處理而制成
反應(yīng)在約100攝氏度下進行和所需20小時才能完成。昂丹司瓊在單次重結(jié)晶之后以82％產(chǎn)率得到。根據(jù)′578專利對該反應(yīng)的一般性討論，它可在合適的溶劑如水或醇，如甲醇，或其混合物中和在溫度20至150攝氏度下進行。
在′578專利的實施例4中，昂丹司瓊通過具有結(jié)構(gòu)式(IV)的1，2，3，9-四氫-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的N-甲基化而制成 將結(jié)構(gòu)式(IV)化合物在無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入氫化鈉在干二甲基甲酰胺中的溶液以使1，2，3，9四氫咔唑-4-酮環(huán)氮去質(zhì)子化并隨后將所得陰離子與二甲基硫酸鹽反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)率僅是約21％。根據(jù)′578專利對該反應(yīng)的一般性討論，反應(yīng)可在惰性有機溶劑如酰胺，如二甲基甲酰胺；醚，如四氫呋喃；或芳族烴，如甲苯中進行。
公開于′578專利的制備昂丹司瓊的其它方法包括實施例8，其中昂丹司瓊通過具有結(jié)構(gòu)式(V)的2-甲基咪唑在9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮上的Michael型加成而制成 反應(yīng)在回流水中在20小時內(nèi)和以44％產(chǎn)率進行。根據(jù)′578專利對該反應(yīng)的一般性討論，合適的溶劑包括水；酯，如乙酸乙酯；酮，如丙酮，或甲基異丁基酮；酰胺，如二甲基甲酰胺；醇，如乙醇；和醚，如二噁烷或四氫呋喃；或其混合物。
在′578專利的實施例18(ii)中，昂丹司瓊通過用2-甲基-1H-咪唑取代具有結(jié)構(gòu)式(VI)的3-(氯甲基)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮中的氯根而制成
反應(yīng)物在無水DMF中在氮氣下在90攝氏度下攪拌3.75小時。反應(yīng)以約72％產(chǎn)率進行。根據(jù)′578專利對該反應(yīng)的一般性討論，它可在酰胺溶劑，如二甲基甲酰胺；醇，如甲醇或工業(yè)變性酒精；或鹵代烷烴，如二氯甲烷中進行。
在′578專利的實施例19中，具有結(jié)構(gòu)式(VII)的2，3，4，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑馬來酸酯 在無水THF中被2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)氧化并分離抗衡離子，以55％產(chǎn)率得到昂丹司瓊。
在實施例20中，DDQ用于氧化具有結(jié)構(gòu)式(VIII)的2，3，4，9-四氫-9-甲基-3-[H-咪唑-1-基)甲基]-1H-咔唑-4-醇 產(chǎn)率為41％(′578專利實際報道的產(chǎn)率對應(yīng)于413％的理論產(chǎn)率。對該錯誤的最可能解釋是省略了質(zhì)量產(chǎn)率的小數(shù)點之后的小數(shù)位。因此，我們推斷實際產(chǎn)率是41％)。根據(jù)′578專利中的一般性討論，實施例19和20的氧化反應(yīng)可在酮，如丙酮或丁酮；醚如四氫呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺；醇，如甲醇；烴，如苯或甲苯；鹵化烴，如二氯甲烷；和水或其混合物中進行。
U.S.專利No.5,478,949公開了一種用于制備昂丹司瓊的多步法，其中最后的步驟是將結(jié)構(gòu)式(IX)化合物的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮環(huán)體系的氧代基團α位上的亞甲基基團
用2-甲基咪唑進行N-烷基化，得到具有結(jié)構(gòu)式(X)的化合物 然后通過用也存在于反應(yīng)混合物中的第二親核試劑(EtO-)分離該草酸根基團而現(xiàn)場轉(zhuǎn)化成昂丹司瓊。計算出的理論產(chǎn)率是75％至87.3％。
U.S.專利No.6,388,091公開了一種用于制備昂丹司瓊的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式(XI)的1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的甲硅烷基烯醇醚 用具有結(jié)構(gòu)式(XII)的1-(N，N-二烷基氨基甲基)-2-甲基咪唑進行烷基化 其中取代基R是N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二丙基氨基，嗎啉-4-基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。根據(jù)′091專利，反應(yīng)可在有機溶劑如二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氫呋喃，1，4-二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇和其混合物中，或在以上有機溶劑之一和水的混合物中進行以使產(chǎn)物沉淀。在實施例中，昂丹司瓊以81-86％產(chǎn)率回收。
U.S.專利No.4,957,609描述了一種起始自結(jié)構(gòu)式(XIII)化合物的用于制備昂丹司瓊和相關(guān)化合物的方法，其中最后的步驟是對1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮環(huán)體系的中心環(huán)進行閉環(huán)
其中X是氫或鹵素原子，其中根據(jù)取代基X的特性使用銅或鈀催化劑。如果使用鈀催化劑，合適的溶劑包括腈，如乙腈，醇如甲醇或乙醇，酰胺，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，和水。如果使用銅催化劑，合適的溶劑包括酰胺，如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，腈，如乙腈，和醇，如乙醇。
U.S.專利No.4,739,072描述了用于制備昂丹司瓊和相關(guān)化合物的另一環(huán)化反應(yīng)法。在該方法中，具有結(jié)構(gòu)式(XIV)的起始原料肼的環(huán)化反應(yīng)使用酸誘導(dǎo)。
Lewis酸ZnCl2用于實施例。根據(jù)′072專利，反應(yīng)可在水介質(zhì)中進行，后者可以是含水醇(如甲醇，乙醇或異丙醇)或含水醚(如二噁烷或四氫呋喃)以及這些溶劑的混合物。其中可進行環(huán)化反應(yīng)的無水反應(yīng)介質(zhì)包括一種或多種醇或醚，羧酸(如乙酸)或酯(如乙酸乙酯)。
中國專利申請No.11143234公開了的用于制備昂丹司瓊的另一單步法，相關(guān)之處在于，它們在1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮環(huán)體系上設(shè)置(2-甲基咪唑基)亞甲基基團。
可以理解，合成化學(xué)家已經(jīng)非常努力地發(fā)現(xiàn)一種相對′578專利所述方法改進的用于制備昂丹司瓊的方法。實際上，以上對昂丹司瓊制備方法的討論集中于在許多情況下從市售起始原料至昂丹司瓊的漫長合成順序中的最終步驟。我們試圖以一種非常適用于規(guī)?；凸I(yè)生產(chǎn)昂丹司瓊而無需放棄′578專利所提供的基本合成策略的方法來實現(xiàn)相對′578專利所得結(jié)果的改進，因此完成了本發(fā)明。因此，在此公開的是對化合物(IIa)和相關(guān)化合物的氨基轉(zhuǎn)移方法的改進，這樣增加由這些化合物生產(chǎn)昂丹司瓊的反應(yīng)速率，產(chǎn)率和總體經(jīng)濟效率。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種通過氨基轉(zhuǎn)移用于制備昂丹司瓊的方法，它相對用于制備昂丹司瓊的已知方法改進了反應(yīng)速率，產(chǎn)率，選擇性和從反應(yīng)混合物中分離昂丹司瓊的容易性。在本發(fā)明方法中，3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮在包含水和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑體系中經(jīng)歷與2-甲基咪唑的氨基轉(zhuǎn)移。一旦反應(yīng)完成，昂丹司瓊可適宜地通過冷卻誘導(dǎo)結(jié)晶隨后將固體從液體反應(yīng)混合物中常規(guī)物理分離而從未反應(yīng)的起始原料，溶劑和副產(chǎn)物中分離出。
除了方法自身，本發(fā)明進一步提供通過本發(fā)明方法制成的昂丹司瓊和藥物可接受的昂丹司瓊酸加成鹽。
也提供了藥品如包含昂丹司瓊的口服崩解片劑，和包含藥物可接受的昂丹司瓊酸加成鹽的常規(guī)片劑和口服溶液。
優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明提供了一種用于制備昂丹司瓊(1)的方法，其中將具有結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮 或其鹽，其中取代基R1和R2獨立地選自C1-C6直鏈，支鏈和環(huán)狀烷基基團，與2-甲基咪唑在尤其有利的溶劑體系中接觸，該發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的一部分。優(yōu)選，烷基部分R1和R2都是甲基。因此，尤其優(yōu)選的起始原料是3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(IIa)。結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮優(yōu)選作為鹽，更優(yōu)選作為鹽酸鹽被加入溶劑體系。
盡管昂丹司瓊具有單手性中心，本發(fā)明方法可獨立地由光學(xué)純R或S-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮起始用于制備昂丹司瓊旋光異構(gòu)體，和可由R和S[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的光學(xué)不純和外消旋混合物起始用于制備昂丹司瓊旋光異構(gòu)體的外消旋以及非外消旋混合物。
按照本發(fā)明的溶劑體系是水和N，N-二甲基甲酰胺(″DMF″)和可有可無的其它液體的混合物。這兩種組分的混合物包含超過痕量的每種組分。相反，已被儲存在潮濕環(huán)境中的未密封容器以吸收水分的純DMF不用作按照本發(fā)明的合適溶劑體系。因此，本發(fā)明溶劑體系包含約1％至約99％DMF和約1％至約99％水。優(yōu)選的溶劑體系包含約10％至約40％DMF和約50％至約90％水。
尤其優(yōu)選的溶劑體系包含約20％至約33％DMF和約66％至約80％水。這些范圍，優(yōu)選范圍和尤其優(yōu)選的范圍以用于配制溶劑體系的純態(tài)下的每種組分的體積量表示。
在該方法中消耗的其它有機起始原料是2-甲基咪唑。2-甲基咪唑優(yōu)選相對1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(II)摩爾過量供給至反應(yīng)混合物，更優(yōu)選為約2至約6摩爾當(dāng)量。
與′578專利所教導(dǎo)的在僅水用作溶劑時在沒有加壓容器的情況下所能實現(xiàn)的情形相比，本發(fā)明溶劑體系能夠在較高溫度下將1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(II)轉(zhuǎn)化成昂丹司瓊。在所用的特定溶劑體系的環(huán)境壓力下，優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍是約95攝氏度至約110攝氏度，更優(yōu)選約100攝氏度至約105攝氏度，和最優(yōu)選回流溫度。
本發(fā)明的一個優(yōu)點是較快的反應(yīng)時間，我們將這歸因于溶劑可對基本反應(yīng)步驟的轉(zhuǎn)變態(tài)所產(chǎn)生的熟知作用以及較高溫度對反應(yīng)速率的加速作用。從實施例可以看出，反應(yīng)在約5至6小時，而不是當(dāng)1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(IIa)與2-甲基咪唑在純水中反應(yīng)時所需的20小時內(nèi)完成。反應(yīng)速率的增加沒有通過損失產(chǎn)率或伴隨產(chǎn)生新的副產(chǎn)物或明顯增加必須被分離的副產(chǎn)物的量而實現(xiàn)。相反，明顯減少了一種實際上被認為是反應(yīng)中間體的副產(chǎn)物。
在本發(fā)明的方法和U.S.專利No.4,695,578的實施例7和18(ii)的方法中出現(xiàn)一種消去反應(yīng)，產(chǎn)生具有以上結(jié)構(gòu)式(V)的化合物，9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(以下稱作″外亞甲基咔唑酮″)。外亞甲基咔唑酮如U.S.專利No.4,695,578所示對2-甲基咪唑的Michael加成是反應(yīng)性的，其中它用作用于制造昂丹司瓊的起始原料。盡管無意于將本發(fā)明局限于任何特殊理論，據(jù)信外亞甲基咔唑酮是結(jié)構(gòu)式(II)化合物和2-甲基咪唑反應(yīng)產(chǎn)生昂丹司瓊的主要機理中的中間體。我們已經(jīng)在根據(jù)U.S.專利No.4,695,578的實施例7進行的反應(yīng)中完全在3-二烷基氨基甲基起始原料已被消耗之后觀察到外亞甲基咔唑酮。
歐洲藥典要求藥物級昂丹司瓊包含不超過0.1％的外亞甲基咔唑酮。歐洲藥典4.4，p.3490。這已被證實為具有挑戰(zhàn)性的需要滿足的標(biāo)準，因此需要改進用于制備昂丹司瓊的方法以盡量減少其在最終產(chǎn)物中的存在。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在溫度條件和起始原料的優(yōu)選比率，即2-6摩爾當(dāng)量2-甲基咪唑下，外亞甲基咔唑酮，以及具有結(jié)構(gòu)式(II)的二甲基胺衍生物可在約6小時內(nèi)被完全消耗，與已有技術(shù)方法通過Michael加成所獲得的相比，帶來較純的產(chǎn)物和更高的產(chǎn)率。
關(guān)于該方法可實施的步驟的具體細節(jié)，有機起始原料可在室溫下加入溶劑體系，盡管它們還可在升高的溫度下加入。一旦所有的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(II)溶解，溶劑對1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(II)的量優(yōu)選使得所產(chǎn)生的溶液的1，2，3，9-四氫-咔唑-4-酮(II)濃度是約0.2至約0.5摩爾，但可使用較高和較低的濃度。如果1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(II)和2-甲基咪唑在室溫下和以優(yōu)選量(以上充分給出)加入溶劑體系，該混合物不必是均相的或能夠在室溫下變得均相。然而，在加熱至在優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)的溫度時，起始原料溶解和被消耗。實際上，如果在較低溫度下操作，多相混合物中的溶解的起始原料仍反應(yīng)，使得其它的起始原料溶解和繼續(xù)反應(yīng)。因此，該方法可，如果需要，使用包含未溶解起始原料和/或沉淀產(chǎn)物的物理多相混合物而進行。但用于實施本發(fā)明方法的優(yōu)選模式是加熱和形成均相混合物。
除了加速具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與2-甲基咪唑的氨基轉(zhuǎn)移的反應(yīng)速率，該溶劑體系非常適用于結(jié)晶昂丹司瓊。因此，在反應(yīng)已基本上完成之后，昂丹司瓊可通過冷卻溶劑體系以誘導(dǎo)昂丹司瓊結(jié)晶而從反應(yīng)混合物中分離。溶劑體系和可溶的未反應(yīng)的起始原料和副產(chǎn)物可通常通過過濾或傾析而被去除并隨后可將昂丹司瓊的晶體用其中昂丹司瓊不明顯可溶的揮發(fā)性液體洗滌。應(yīng)該注意，如果使用過量的2-甲基咪唑且起始原料以對應(yīng)于優(yōu)選的摩爾當(dāng)量范圍和濃度的量使用，昂丹司瓊可從反應(yīng)混合物中結(jié)晶而不被未反應(yīng)的2-甲基咪唑明顯污染。另外，昂丹司瓊可通過蒸發(fā)溶劑體系和如通過色譜或通過重結(jié)晶從反應(yīng)混合物的非揮發(fā)性物質(zhì)中分離昂丹司瓊而從反應(yīng)混合物中分離。
昂丹司瓊可視需要通過結(jié)晶根據(jù)(但不限于)實施例3和4所給出的優(yōu)選步驟進一步純化。根據(jù)優(yōu)選的結(jié)晶步驟，將通過具有結(jié)構(gòu)式(II)的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮與2-甲基咪唑在包含水和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑體系中接觸而制成的昂丹司瓊吸收在醇溶劑中，將所得溶液與吸附劑接觸，將吸附劑從溶液中分離并隨后將昂丹司瓊從溶液中結(jié)晶。結(jié)晶步驟可重復(fù)至少兩次以繼續(xù)提高產(chǎn)物純度。
甲醇是用于結(jié)晶步驟的優(yōu)選的醇和優(yōu)選以約30至約50毫升/克昂丹司瓊，更優(yōu)選約40毫升/克的量使用。在這些濃度下，最好加熱醇以加速溶解昂丹司瓊。
木炭是用于結(jié)晶方法的優(yōu)選吸附劑和它優(yōu)選以相對昂丹司瓊約0.01至約0.1，更優(yōu)選約0.05的重量比使用。
在優(yōu)選于攪拌下接觸溶液足夠時間(通常約15分鐘)以吸附顯著部分的外亞甲基咔唑酮之后，吸附劑可通常如通過過濾而被去除。
純化或部分純化的昂丹司瓊可直接通過冷卻或蒸發(fā)醇而從醇中結(jié)晶得到。實際上，優(yōu)選通過部分蒸發(fā)醇并隨后冷卻殘余溶液而加速昂丹司瓊結(jié)晶。通過根據(jù)該步驟結(jié)晶而得到的昂丹司瓊應(yīng)該具有明顯降低的外亞甲基咔唑酮含量，優(yōu)選降低50％或更多。
通過實施本發(fā)明，所得昂丹司瓊可基本上沒有外亞甲基咔唑酮，更優(yōu)選，具有外亞甲基咔唑酮含量約1％或更低，更優(yōu)選具有外亞甲基咔唑酮含量約0.25％或更低和最優(yōu)選具有外亞甲基咔唑酮含量約0.03％或更低。用于測量通過實施本發(fā)明而得到的昂丹司瓊的純度的技術(shù)在實施例的介紹部分中提出。
通過將具有結(jié)構(gòu)式(II)的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮與2-甲基咪唑在包含水和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑體系中接觸而制成，且視需要根據(jù)剛才描述的步驟進一步純化的昂丹司瓊可被引入藥品如口服崩解片劑中?？诜澜馄瑒┛筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法使用能夠分散或溶解在唾液中和不保持固體形式藥物的藥物賦形劑而配制。這些賦形劑包括明膠和甘露糖醇，和可進一步包括抗微生物劑如對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯以及甜味劑和調(diào)味劑如甜味素，和草莓香精。
分離的昂丹司瓊也可使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)轉(zhuǎn)化成藥物可接受的酸加成鹽?？捎糜谥圃焖峒映甥}的酸包括氫氯酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，甲基磺酸和苯磺酸，等第。為了說明這些熟知的方法，昂丹司瓊可被稀釋在二乙醚中。向溶液中加入1摩爾當(dāng)量的醚性HCl。該鹽形式基本上立即和由于其離子性質(zhì)而在醚中不充分溶解和從溶液中沉淀，這樣它可通過過濾，傾析，離心和類似處理而從溶液中分離。用于將昂丹司瓊轉(zhuǎn)化成作為二水合物得到的其鹽酸鹽的其它技術(shù)公開于U.S.專利No.6,388,091(參見實施例4，5和10)，該專利全部，尤其是其用于將昂丹司瓊轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽二水合物的技術(shù)教導(dǎo)在此作為參考并入本發(fā)明。其中所公開的技術(shù)如下。將昂丹司瓊懸浮在乙醇∶水的10∶1混合物中。在10攝氏度下將6NHCl慢慢加入懸浮液中。在該溫度下3小時之后，將混合物過濾得到昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物。
通過本發(fā)明方法而制成的藥物可接受的昂丹司瓊酸加成鹽還可被引入在需要抑制嘔吐時用于向病人給藥的藥品。這些藥品包括壓縮片劑，其中昂丹司瓊酸加成鹽分散在藥物載體中。藥物載體包含一種或多種賦形劑或助劑如稀釋劑，如微結(jié)晶纖維素，乳糖，羥基丙基甲基纖維素和類似物；崩解劑，如預(yù)膠凝淀粉，croscarmellose鈉，聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉羥乙酸鈉和類似物；潤濕劑如三醋精，甘油和類似物；著色劑，如二氧化鈦，氧化鐵黃或氧化鐵紅；調(diào)味料和類似物。這些藥品進一步包括口服溶液，其中昂丹司瓊鹽溶解在含水載體中，視需要具有粘度改性劑，如谷類糖漿；抗微生物劑，如苯甲酸鈉；緩沖劑如檸檬酸和檸檬酸鈉；和調(diào)味劑如草莓調(diào)味料。這些藥品進一步包括注射用溶液，其中昂丹司瓊或昂丹司瓊鹽溶解在含水或油性介質(zhì)中，視需要具有抗微生物劑，和被包裝在單劑量或多劑量容器中。
用于本發(fā)明方法的起始原料可得自商業(yè)來源和/或容易通過已出版的合成步驟而獲得。1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮(IIa)可購自寧波自由貿(mào)易區(qū)Sinolite工業(yè)有限公司(寧波，中國)和Aryl SA(Buenos Aires，阿根廷)。一般，具有結(jié)構(gòu)式(II)的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮可通過本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)而制成。一種這樣的方法是具有結(jié)構(gòu)式(XV)的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮 與甲醛和具有結(jié)構(gòu)式HNR1R2的仲胺的Mannich反應(yīng)。具有結(jié)構(gòu)式(XV)的1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮又可通過描述于H.Iida等人，J.Org.Chem，1980，45，2938-42的方法而制成，在此作為參考完全并入本發(fā)明。
2-甲基咪唑可購自各種來源，包括Aldrich ChemicalCompany(2003-2004 cat.No.M5，085-0)和Merck(Darmstadt，德國)(Prod.No.818964)。
在已經(jīng)參考某些優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明之后，現(xiàn)根據(jù)采用該方法的特定實施方案進一步說明。包括實施例在內(nèi)的說明書被認為僅是說明性的，而本發(fā)明的范圍由實施例之后的權(quán)利要求所確定。
實施例總論3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽購自Aryl SA。2-甲基咪唑購自Merck。這兩種起始原料都按照來自供應(yīng)商的原樣使用。水和DMF是試劑級和按來樣使用。產(chǎn)物純度通過反相高效液體色譜使用以下條件測定柱Hypersyl BDS C-18反相柱洗脫劑在乙腈-甲醇混合物中的磷酸鹽緩沖劑，至pH3.5流速1.2m1 min-1檢測UV，λ＝216nm柱溫25攝氏度注射體積10μl運行時間50min。
1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的制備實施例1將3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽(10g，34mmol)和2-甲基咪唑(16.8g，205mmol，6.0eq.)懸浮在水(75ml)和二甲基甲酰胺(37.5毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流(102-103攝氏度)和在該溫度下攪拌另外6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至5-10攝氏度和在該溫度下攪拌半小時。將沉淀的粗昂丹司瓊基料過濾和用冷水(3×90ml)洗滌并在真空下在60攝氏度下干燥，得到98.9％HPLC純度的昂丹司瓊基料(9.68g，96.4％產(chǎn)率)。
實施例23-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽(12kg，41mol)和2-甲基咪唑(20.2kg，246mol，6eq.)懸浮在水(120L)和DMF(30L)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流(100-102攝氏度)和在該溫度下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至5-10攝氏度和攪拌半小時。將沉淀的粗昂丹司瓊基料過濾和用冷水(2×110L)洗滌并在真空下在60攝氏度下干燥，得到97.3％HPLC純度的昂丹司瓊基料(10kg，83％產(chǎn)率)。主要雜質(zhì)是外亞甲基咔唑酮，達到粗昂丹司瓊混合物的2.6％。
粗1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的重結(jié)晶實施例3將如實施例2所述制成的粗昂丹司瓊混合物(11.7g)在62攝氏度下溶解在甲醇(468ml)中。將所得溶液在木炭(0.6g)之上在62攝氏度下攪拌15分鐘。并隨后過濾掉木炭。約100ml部分的甲醇在減壓下被蒸餾掉。溶液隨后冷卻至0-5攝氏度和攪拌1小時。將沉淀的晶體過濾出并用冷卻(0-5攝氏度)甲醇(7.3ml)洗滌兩次。晶體在減壓下在65攝氏度下干燥，得到具有HPLC純度99.6％和具有0.25％外亞甲基咔唑酮污染物的昂丹司瓊(約81％，產(chǎn)率)。
實施例4將如實施例3所述制成的結(jié)晶昂丹司瓊(9.5g)在62攝氏度下溶解在甲醇(380ml)中。將溶液在木炭之上在62攝氏度下攪拌15分鐘。并隨后過濾掉木炭。蒸餾掉約95ml部分的甲醇。溶液隨后冷卻至0-5攝氏度和攪拌1小時。將沉淀的晶體過濾出并用冷卻(0-5攝氏度)甲醇(5.9ml)洗滌兩次。晶體隨后在減壓下在65攝氏度下干燥，得到具有99.9％HPLC純度和具有外亞甲基咔唑酮含量0.03％的昂丹司瓊(約81％產(chǎn)率)。
如此已經(jīng)根據(jù)某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明并用這些實施例進一步說明，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解盡管沒有特意描述但受到本發(fā)明的教導(dǎo)和啟示的替代形式和等同形式。但這些替代形式和等同形式并不背離本發(fā)明的主旨，因此它們在以下權(quán)利要求所確定的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的方法，包括將具有結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮 或其鹽，其中取代基R1和R2獨立地選自C1-C6直鏈，支鏈和環(huán)狀烷基基團，和2-甲基咪唑在包含組分水和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑體系中接觸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮或其鹽是3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮。
3.權(quán)利要求2的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮或其鹽是3-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑體系的約10至約40％是N，N-二甲基甲酰胺，例如根據(jù)組合構(gòu)成該溶劑體系的溶劑組分的體積而確定。
5.權(quán)利要求4的方法，其中溶劑體系的約20至約33％是N，N-二甲基甲酰胺，例如根據(jù)組合構(gòu)成該溶劑體系的溶劑組分的體積而確定。
6.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑體系的約50至約90％是水，例如根據(jù)組合構(gòu)成該溶劑體系的溶劑組分的體積而確定。
7.權(quán)利要求6的方法，其中溶劑體系的約66至約80％是水，例如根據(jù)組合構(gòu)成該溶劑體系的溶劑組分的體積而確定。
8.權(quán)利要求1的方法，其中接觸通過將3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮和2-甲基咪唑加入溶劑體系中得到多相混合物并加熱該溶劑體系以形成均相混合物而進行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中溶劑體系被加熱至溫度約95攝氏度至約110攝氏度。
10.權(quán)利要求8的方法，其中溶劑體系被加熱至回流溫度。
11.權(quán)利要求1的方法，其中3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮與約2至約6摩爾當(dāng)量的2-甲基咪唑接觸。
12.權(quán)利要求1的方法，其中3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的濃度是約0.2至約0.5摩爾/升溶劑體系。
13.權(quán)利要求1的方法，進一步包括a)從溶劑體系中分離1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，b)形成1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在醇中的溶液，c)將溶液與吸附劑接觸，d)從溶液中分離吸附劑，和e)從溶液中結(jié)晶1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
14.權(quán)利要求13的方法，進一步包括重復(fù)步驟(a)-(e)。
15.權(quán)利要求13的方法，其中醇是甲醇。
16.權(quán)利要求13的方法，其中吸附劑是木炭。
17.通過權(quán)利要求13的方法制成的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
18.一種藥品，包含權(quán)利要求17的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
19.權(quán)利要求18的藥品，它是口服崩解片劑。
20.通過權(quán)利要求1的方法制成的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
21.一種藥品，包含權(quán)利要求20的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
22.權(quán)利要求21的藥品，它是口服崩解片劑。
23.權(quán)利要求1的方法，進一步包括將1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮轉(zhuǎn)化成藥物可接受鹽。
24.權(quán)利要求23的方法，其中藥物可接受鹽是鹽酸鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中鹽酸鹽是二水合物。
26.通過權(quán)利要求25的方法制成的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽二水合物。
27.一種藥品，包含權(quán)利要求26的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽二水合物。
28.權(quán)利要求27的藥品，它是一種在包含至少一種賦形劑或助劑的載體中包含1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的壓縮片劑。
29.藥品權(quán)利要求27，它是1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在含水載體中的口服溶液。
30.一種用于制備1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的方法，包括a)將具有結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮 或其鹽，其中取代基R1和R2獨立地選自C1-C6直鏈，支鏈和環(huán)狀烷基基團，和2-甲基咪唑在包含組分水和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑體系中接觸，b)從溶劑體系中分離1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，c)形成1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮在醇中的溶液，d)將溶液與吸附劑接觸，e)從溶液中分離木炭，和f)從溶液中結(jié)晶1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
31.一種用于制備1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的方法，包括a)通過以下物質(zhì)的任何順序的組合而形成混合物i)具有結(jié)構(gòu)式(II)的3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮 或其鹽，其中取代基R1和R2獨立地選自C1-C6直鏈，支鏈和環(huán)狀烷基基團，ii)相對3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮約2至約6摩爾當(dāng)量的2-甲基咪唑，iii)一定量的N，N-二甲基甲酰胺，和iv)在體積基礎(chǔ)上其量為N，N-二甲基甲酰胺量的約2至約4倍的水，其中水和N，N-二甲基甲酰胺的總量是約2至約5升/摩爾3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮，b)在足夠時間內(nèi)加熱該混合物至約95攝氏度至約110攝氏度以使3-[(二烷基氨基)甲基]-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮基本上轉(zhuǎn)化成1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，c)冷卻該混合物以誘導(dǎo)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-IH-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮結(jié)晶，和d)從1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮中分離N，N-二甲基甲酰胺，水和未反應(yīng)的2-甲基咪唑。
32.基本上沒有9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。
33.權(quán)利要求32的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，它包含約1％或更低的9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮，例如通過在高效液體色譜所得的色譜圖中對比在曲線之下的積分面積而確定并具有在216nm處的UV檢測值。
34.權(quán)利要求33的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，它包含約0.25％或更低9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮。
35.權(quán)利要求34的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，它包含約0.25％或更低9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過昂丹司瓊結(jié)構(gòu)類似物的氨基轉(zhuǎn)移而用于制備昂丹司瓊的方法，所述濃縮物可適宜的通過Mannich反應(yīng)而制成。該方法由于其快速速率，選擇性和產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中分離時的容易性而相對通過氨基轉(zhuǎn)移用于制造昂丹司瓊的已知方法存在改進。
文檔編號A61P1/08GK1665823SQ03815468
公開日2005年9月7日 申請日期2003年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月29日
發(fā)明者S·莫爾納, C·紹博, E·梅斯扎洛斯索斯, S·薩爾伊, T·塔馬斯 申請人:特瓦藥廠有限公司